膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制研究進(jìn)展*

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是最常見的慢性關(guān)節(jié)病，據(jù)估計(jì)目前全球有2.5 億人患有此病。臨床上，膝關(guān)節(jié)是骨關(guān)節(jié)炎最常見的發(fā)病部位，膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)占全球骨關(guān)節(jié)炎負(fù)擔(dān)的85%

。疼痛是KOA 的主要癥狀，它出現(xiàn)最早、持續(xù)時間最長、影響范圍最廣。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每天有超過75%的骨關(guān)節(jié)炎病人被疼痛所困擾

。KOA 管理主要為緩解和控制疼痛。目前，治療KOA 疼痛的方法主要包括藥物療法、非藥物療法和手術(shù)療法。其中藥物療法主要為口服非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，關(guān)節(jié)局部注射糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素等；非藥物療法包括針灸、熱敷、運(yùn)動療法等；手術(shù)療法主要為關(guān)節(jié)置換術(shù)?，F(xiàn)有的治療方法均是針對進(jìn)展期KOA癥狀，很難從根源上治療疼痛。因此，需要對KOA疼痛的病理機(jī)制進(jìn)行總結(jié)梳理，以便尋找新的治療方法來抑制KOA 的病理過程。

目前不少軍工科研單位固定資產(chǎn)投資項(xiàng)目計(jì)劃制定不科學(xué)、不合理，建設(shè)周期呈現(xiàn)前松后緊的狀況，導(dǎo)致批復(fù)周期內(nèi)無法完成項(xiàng)目建設(shè)，項(xiàng)目周期一拖再拖，影響科研任務(wù)的開展。另一方面，項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)預(yù)算計(jì)劃隨意申報，導(dǎo)致項(xiàng)目執(zhí)行力差。許多單位為了保證項(xiàng)目的執(zhí)行率，出現(xiàn)年底突擊花錢的現(xiàn)象，大大地增加了項(xiàng)目的投資風(fēng)險，存在著重大隱患。

KOA 的病理機(jī)制復(fù)雜，涉及軟骨、軟骨下骨和滑膜在內(nèi)的多個關(guān)節(jié)組織的改變，是一種累及全關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的疾病。近年來，人們逐漸認(rèn)識到免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用是KOA 疼痛發(fā)生和維持的關(guān)鍵

。本文以炎癥為主線，從免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的角度出發(fā)，探討了KOA 疼痛的機(jī)制，并簡述了相關(guān)的藥物治療策略，以期為KOA的早期預(yù)防和臨床治療提供參照。

一、KOA 疼痛

疼痛是組織損傷、炎癥性疾病、病原體侵襲和神經(jīng)病變的標(biāo)志，由傷害性感覺神經(jīng)元介導(dǎo)。當(dāng)傷害感受器被傷害性刺激激活后，疼痛信息通過脊髓和脊髓上核團(tuán)進(jìn)行中繼，導(dǎo)致相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域矩陣的激活，從而引起疼痛感。

KOA 是影響整個膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的病變，其中滑膜炎癥是其重要特征。臨床上，許多KOA 病人都有關(guān)節(jié)炎癥的癥狀，如晨僵、關(guān)節(jié)腫脹積液、關(guān)節(jié)發(fā)熱和疼痛。滑膜炎可通過影像學(xué)、關(guān)節(jié)鏡和組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已被認(rèn)為是KOA 的最常見癥狀。與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，KOA 滑膜組織中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)較少，屬于低度炎癥。炎癥介質(zhì)刺激傷害感受器，使傷害感受器激活和敏化是KOA 疼痛的主要原因

。此外，機(jī)械因素刺激傷害感受器也可觸發(fā)KOA 疼痛，主要體現(xiàn)在疼痛加重的情況下，如爬樓梯會引起疼痛，休息后疼痛緩解。在KOA 晚期，可出現(xiàn)神經(jīng)病變的特征，如“燒灼感”和“針刺樣痛”。

（一）膝關(guān)節(jié)傳入系統(tǒng)的激活和敏化

（3）在無侵蝕性環(huán)境下，應(yīng)采用P.0 42.5普通硅酸鹽水泥作為注漿材料；在化學(xué)侵蝕環(huán)境及氯鹽環(huán)境下時，注漿材料在選用時，應(yīng)根據(jù)環(huán)境類別選用M35水泥砂漿或水泥漿，并摻入一定比例的粉煤灰。

液態(tài)密封技術(shù)：漢高提供各種不同密封技術(shù)。最新的創(chuàng)新產(chǎn)品有專門用于提供多基板可靠密封或各種電力驅(qū)動外殼法蘭設(shè)計(jì)的樂泰 AA 5820。聚丙烯酸酯粘合劑具有出色的耐油性，包括自動變速器用油 (ATF)，可承受溫度介于-40～+150 °C之間。

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過結(jié)合并激活位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，減少由初級傳入神經(jīng)向高級神經(jīng)中樞的信息傳遞，同時減輕疼痛刺激信號加工的過程，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)

。

（1）巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是維持組織動態(tài)平衡的關(guān)鍵介質(zhì)。當(dāng)感染和損傷發(fā)生時，巨噬細(xì)胞會釋放促炎介質(zhì)，直接激活傷害感受器誘發(fā)疼痛；同時，傷害感受器釋放神經(jīng)肽和趨化因子，作用于巨噬細(xì)胞。既往研究將巨噬細(xì)胞分為未刺激的M0 型巨噬細(xì)胞，促炎/分解代謝的M1 型巨噬細(xì)胞和抗炎/合成代謝的M2 型巨噬細(xì)胞。在炎癥階段，M1 型巨噬細(xì)胞被募集，并產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)等。同時，模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)，如Toll 樣受體(toll-like receptor, TLR)，識別損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)，通過轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)，激活炎癥轉(zhuǎn)錄程序，釋放趨化因子C-C 基元配體2 (C-C motif ligand 2, CCL2)等，進(jìn)而向巨噬細(xì)胞發(fā)出信號，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子大量釋放。這些促炎介質(zhì)與關(guān)節(jié)傷害感受器上的受體結(jié)合后，使其激活，引起外周敏化。在KOA 中，持續(xù)的組織損傷和關(guān)節(jié)炎癥會導(dǎo)致DAMP-PRR 長期激活或失調(diào)，釋放過多的促炎介質(zhì)，引起慢性炎癥和疼痛。與KOA 相關(guān)的DAMP 主要有4 類：細(xì)胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物，發(fā)生在炎癥部位（纖維連接蛋白、低分子量透明質(zhì)酸等）；從血管中滲出的血漿蛋白，發(fā)生在炎癥或損傷誘導(dǎo)的血管滲漏部位（α1微球蛋白、α2 微球蛋白、纖維蛋白原和維生素D結(jié)合蛋白等）；從受壓、損傷或壞死細(xì)胞中釋放的細(xì)胞內(nèi)警報蛋白（S100 蛋白家族等）；從軟骨釋放到滑膜的微觀晶體，發(fā)生在軟骨損傷或磨損部位（堿性磷酸鈣、焦磷酸鈣二水合物和尿酸等）

。

最近發(fā)表于《Nature》的研究更新了人們對巨噬細(xì)胞的認(rèn)識

。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)固有巨噬細(xì)胞可細(xì)分為趨化因子C-X3-C 基元受體1 (C-X3-C motif receptor 1, CX3CR1)陽性細(xì)胞和CX3CR1 陰性細(xì)胞。CX3CR1

細(xì)胞位于滑膜襯里層，細(xì)胞間形成緊密連接并表達(dá)免疫調(diào)節(jié)標(biāo)記，在物理上隔離關(guān)節(jié)內(nèi)間隙和滑膜，形成內(nèi)部免疫屏障，限制炎癥反應(yīng)，顯示出抗炎的M2 表型。這些巨噬細(xì)胞具有上皮細(xì)胞的特征，并通過嵌入滑膜間質(zhì)的CX3CR1

巨噬細(xì)胞的增殖維持?jǐn)?shù)量。當(dāng)采用膠原酶誘導(dǎo)KOA 后，炎癥的發(fā)生導(dǎo)致CX3CR1

巨噬細(xì)胞的形態(tài)和空間方向發(fā)生快速變化，突然消除了細(xì)胞間的連接，同時成纖維細(xì)胞開始占據(jù)滑膜表面。在炎癥發(fā)生后CX3CR1

巨噬細(xì)胞的位置并未發(fā)生改變，也沒有數(shù)量變化，但CX3CR1

巨噬細(xì)胞迅速增殖。

NGF 是KOA 外周疼痛敏化的主要生長因子。炎癥可增加局部NGF 水平，通過與其高親和力受體TrkA 結(jié)合，可使傷害感受器合成神經(jīng)肽，如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，作用于巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和IL- 1β、TNF、IL- 6 的產(chǎn)生，敏化感覺神經(jīng)末梢，引發(fā)疼痛。有研究對KOA 病人的滑膜進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)病變滑膜NGF 與TrkA含量明顯高于正?；?，且疼痛癥狀越嚴(yán)重，NGF和TrkA 含量越高

。NGF 還可誘導(dǎo)感覺神經(jīng)，主要是細(xì)小的無髓鞘神經(jīng)（C 纖維和交感神經(jīng)）在骨組織發(fā)芽，同時伴隨血管生長。抑制NGF 可明顯緩解KOA 疼痛，但可能造成軟骨進(jìn)行性損傷，其機(jī)制尚不明確。此外，發(fā)炎的滑膜可分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促進(jìn)血管生成及免疫細(xì)胞浸潤，誘發(fā)疼痛

。另外，NGF 的同家族成員腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderived neurotrophic factor, BDNF)也與KOA 有關(guān)，KOA 病人或模型動物的血清和滑膜中BDNF 水平明顯升高

。

（2）肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵前哨細(xì)胞，分布在所有身體屏障表面，它們的細(xì)胞質(zhì)中充滿了顆粒，含有大量預(yù)存的生物活性分子（組胺、5-羥色胺或蛋白酶等），這些生物活性分子可靶向多種細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞?；褐械姆蚀蠹?xì)胞類胰蛋白酶可刺激成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)其產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。此外，肥大細(xì)胞還可合成多種細(xì)胞因子和趨化因子，如TNF-α、PG 和白三烯等，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在KOA 滑膜表層組織中存在脫顆粒的肥大細(xì)胞，在關(guān)節(jié)液中存在組胺等肥大細(xì)胞衍生因子，說明肥大細(xì)胞處于活化狀態(tài)，且數(shù)量與滑膜炎程度和滑膜關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)

。在碘乙酸單鈉(monosodium iodoacetate, MIA)誘導(dǎo)的KOA 小鼠模型中，與野生型小鼠相比，酪氨酸激酶受體A (tyrosine kinase receptor A, TrkA)功能獲得性突變的小鼠有更強(qiáng)的機(jī)械性超敏反應(yīng)；在滑膜傷害感受器周圍有更多的肥大細(xì)胞浸潤。這是由于TrkA 的配體NGF 誘導(dǎo)肥大細(xì)胞產(chǎn)生了高水平的前列腺素D2 (prostaglandin D2,PGD2)，可直接激活傷害感受器中的PGD2 受體1，從而誘導(dǎo)機(jī)械痛敏

。

（3）促炎介質(zhì)：與KOA 有關(guān)的促炎介質(zhì)主要包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和PG 等。這些促炎介質(zhì)可由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生，如固有或浸潤的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞

。在KOA 中，IL-1β、TNF-α 和IL-6 是主要的促炎細(xì)胞因子。IL-1β 可直接作用于神經(jīng)元上的IL-1β 受體1，引發(fā)OA 疼痛。TNF-α 除了直接作用于傷害感受器上的TNF 受體外，還可通過NF- κB 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B 等途徑，促進(jìn)IL- 1β和其他炎癥介質(zhì)，如IL- 6和前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)在OA 關(guān)節(jié)的表達(dá)

。TNF-α 和IL-1β可以在OA 中以平行、冗余的方式作用。

事后問責(zé)是可以起到一定的警示作用，但所造成的資金低效、無效已成為既成事實(shí)。事中糾偏，還資金運(yùn)用的應(yīng)有本源，才是財政監(jiān)督應(yīng)有之義。長期的實(shí)踐表明，事中監(jiān)控是專員辦部門預(yù)算監(jiān)管工作必須堅(jiān)守的一條“生命線”。

趨化因子是一類特殊的細(xì)胞因子。它們根據(jù)結(jié)構(gòu)，可分為4 個子家族：C-C 基元(C-C motif,CC)，C-X-C 基元(C-X-C motif, CXC)，C-X3-C 基元(C-X3-C motif, CX3C)和X-C 基元(X-C motif, XC)。據(jù)此，趨化因子受體被分為CCR、CXCR、CX3CR和XCR 4 類。趨化因子的經(jīng)典功能是通過形成可溶性或固定化的濃度梯度來調(diào)節(jié)炎癥和免疫疾病中的白細(xì)胞浸潤。在OA 中已觀察到的趨化因子家族主要為CC 和CX3C，可由巨噬細(xì)胞和受損神經(jīng)元分泌

。一方面，趨化因子通過激活表達(dá)瞬時感受器電位受體家族-香草酸亞型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)的傷害感受器上的趨化因子受體，誘導(dǎo)外周敏化；另一方面，趨化因子可驅(qū)動巨噬細(xì)胞從實(shí)際損傷或炎癥部位遷移到背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)/脊髓中，釋放促炎介質(zhì)，引起疼痛敏化。

大量研究表明，以巨噬細(xì)胞及其相關(guān)分子為靶點(diǎn)的治療手段可明顯緩解KOA 疼痛。Kraus 等

運(yùn)用新型顯微成像技術(shù)99mTc-EC20 (Etarfolatide)對25 例KOA 病人的癥狀性膝關(guān)節(jié)進(jìn)行平面顯像后發(fā)現(xiàn)，在76%的膝關(guān)節(jié)中存在激活的巨噬細(xì)胞，且巨噬細(xì)胞數(shù)量與膝關(guān)節(jié)疼痛程度顯著正相關(guān)。另外，通過靜脈注射氯膦酸鈉脂質(zhì)體耗竭巨噬細(xì)胞，可降低膝關(guān)節(jié)IL-1β 和NGF 水平，從而抑制晚期KOA疼痛

。

PG 可通過促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡和血管生成加速OA 發(fā)展

。PG 由環(huán)氧化酶途徑產(chǎn)生，其中環(huán)氧化酶2 (cyclooxygenase, COX2)是介導(dǎo)PG 產(chǎn)生的限速酶。COX2 在炎癥關(guān)節(jié)組織中過度表達(dá)，在人類軟骨細(xì)胞中可由促炎細(xì)胞因子（IL-1β、TNF和IL-6 等）以及TLR4 誘導(dǎo)。同樣，PGE 合成酶（PGE2 產(chǎn)生的關(guān)鍵末端酶）在OA 軟骨中過度表達(dá)，可由IL-1β 和TNF 誘導(dǎo)。PGE2 通過多種PG 受體（EP1、EP2、EP3、EP4）發(fā)揮作用，這些受體存在于外周感覺神經(jīng)元和脊髓中，它們激活會引起多種效應(yīng)，如鈣內(nèi)流、環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)激活或抑制。PGE2 可通過cAMP 介導(dǎo)的鈉電流增強(qiáng)，敏化外周傷害感受器，引起疼痛

。PGE2 還可通過刺激疼痛相關(guān)因子IL-6 介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的疼痛通路。選擇性COX2 抑制劑（即NSAIDs）是治療KOA 的臨床常用藥物，其作用靶點(diǎn)即為PG。

2.機(jī)械刺激和局部pH 改變導(dǎo)致外周敏化

膝關(guān)節(jié)是一個被神經(jīng)密集支配的結(jié)構(gòu)，其感覺神經(jīng)主要識別傷害性感覺和本體感覺。據(jù)報道，在大鼠膝關(guān)節(jié)中80%的傳入神經(jīng)是傷害性感覺神經(jīng)，在人類膝關(guān)節(jié)中，支配后囊的脛神經(jīng)支含有70%～80%的C 纖維和交感神經(jīng)（與疼痛相關(guān)）

。關(guān)節(jié)囊、韌帶、骨膜、半月板、軟骨下骨和滑膜中均含有豐富的傷害感受器，因此，KOA 疼痛可起源于多種關(guān)節(jié)組織。大多數(shù)的傷害感受器是多模態(tài)的，對傷害性的機(jī)械刺激（壓力、擠壓或切割）、傷害性的冷熱刺激和化學(xué)刺激（主要為炎癥介質(zhì)）作出反應(yīng)。關(guān)節(jié)的傷害感受器一部分可對關(guān)節(jié)的傷害性刺激做出反應(yīng)，一部分是靜默的傷害感受器，即對正常關(guān)節(jié)的傷害性機(jī)械刺激無反應(yīng)。

關(guān)節(jié)傷害感受器上還存在多種離子通道，包括機(jī)械敏感離子通道和酸敏感離子通道(acid sensing ion channels, ASICs)。正常情況下，關(guān)節(jié)中的機(jī)械敏感離子通道是靜默的，當(dāng)感受到機(jī)械變形刺激或組織發(fā)炎后，這些機(jī)械敏感離子通道可以在幾秒鐘內(nèi)做出反應(yīng)，將信號從關(guān)節(jié)傳遞到脊髓和大腦。這類離子通道主要有電壓門控鈉通道、鉀通道和鈣通道。在支配炎癥大鼠膝蓋的傳入神經(jīng)元中，電壓門控鈉通道Na

1.8 表達(dá)水平升高，抑制Na

1.8 陽性神經(jīng)元可減輕早期KOA 機(jī)械性異常疼痛。傷害感受器上的ASICs 如TRPV1、ASIC1 和ASIC3 也介導(dǎo)OA 疼痛，它們在pH 值為3～4 的酸性環(huán)境下很容易被激活，這是破骨細(xì)胞在吸收骨時產(chǎn)生的細(xì)胞外pH 值

。已有研究證實(shí)，全身或關(guān)節(jié)局部應(yīng)用TRPV1 阻斷劑可改善KOA 大鼠的疼痛行為

。值得注意的是，最近的研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射TRPV1 激動劑，可通過Ca

內(nèi)流促進(jìn)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II 的磷酸化，促進(jìn)了核因子-紅系2 相關(guān)因子2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)的核定位，最終抑制了M1 型巨噬細(xì)胞的極化，從而延緩KOA 進(jìn)程

。此外，離子型三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)門控受體P2X3、P2X7 等也介導(dǎo)KOA 疼痛敏化。

總之，從三種醫(yī)療模式的嬗變到新型醫(yī)療模式的構(gòu)建，我們應(yīng)該從歷時性的角度看到科學(xué)醫(yī)學(xué)的成果，同時從共時性的角度更加深刻的總結(jié)三種醫(yī)療模式的價值，把科學(xué)醫(yī)學(xué)的發(fā)展緊緊同解決生命健康的實(shí)際效能相結(jié)合，在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中，根據(jù)中國的國情及文化特征，有機(jī)的而非機(jī)械的理解并掌握生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式，從而使其成為具有靈活性和適應(yīng)性的醫(yī)學(xué)思想，使之成為更加全面的有中國特色的并能反映生命本質(zhì)的醫(yī)療模式。

1.局部免疫系統(tǒng)改變導(dǎo)致外周敏化

（二）中樞敏化

傷害感受器的軸突（即中樞神經(jīng)末梢部分）在脊髓背角連接上行傳導(dǎo)束并投射到脊髓上疼痛處理中心，包括腦干和丘腦核，然后將信號中繼到較高的皮質(zhì)區(qū)域（包括初級和次級體感皮質(zhì)、扣帶回和腦島），產(chǎn)生有意識的痛感。持續(xù)的組織損傷和關(guān)節(jié)炎癥可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺環(huán)路長時間的超興奮性，在脊髓中觸發(fā)持續(xù)炎癥，這些觸發(fā)信號沿脊髓-丘腦束向上到達(dá)皮質(zhì)中心進(jìn)行處理，最終演變?yōu)槌志玫模踔劣谰玫闹袠忻艋?/p>

。中樞敏化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的結(jié)果，其病理表現(xiàn)為脊髓和脊髓上神經(jīng)元對正常或閾下傳入的反應(yīng)性增強(qiáng)，或出現(xiàn)受損神經(jīng)元的異位放電

。

在KOA 慢性疼痛狀態(tài)下，可觀察到中樞敏化現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)OA 病人在疼痛相關(guān)區(qū)域有點(diǎn)狀痛覺過敏，與功能磁共振檢測到的腦干中更多的激活區(qū)域有關(guān)

。在KOA 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，造模后誘導(dǎo)了股二頭肌的脊髓傷害性撤退反射回路過度興奮，這種興奮維持在脊髓水平

。

阿片受體與G 蛋白偶聯(lián)，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性降低，激活G 蛋白門控的內(nèi)向整流鉀(G-protein-gated inwardly rectifying K

channel, GIRK)通道，隨后抑制傷害感受器上的離子通道（如TRPV 和電壓依賴性鈣和鈉通道），降低感覺神經(jīng)的興奮性產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞，通常被稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，其表面表達(dá)廣泛的模式識別受體（如TLR）。慢性疼痛狀態(tài)下，TLR 被炎性因子激活，啟動類似免疫的過程，如促炎細(xì)胞因子的釋放。研究表明，膝關(guān)節(jié)注射MIA 后7 天，同側(cè)脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活（與對側(cè)和生理鹽水注射相比，

＜0.05），注射MIA 后的第14 天和第21 天，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞水平顯著升高。在第28 天，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞與遠(yuǎn)端異常性疼痛顯著相關(guān)

。同時，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞上的ATP 和CX3CL1 受體的表達(dá)選擇性增加。這些受體的激活會導(dǎo)致TNF-α、IL-1β、白細(xì)胞介素-18 (interleukin-18, IL-18)和BDNF 的產(chǎn)生和釋放增加。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑可以微調(diào)興奮性和抑制性突觸傳遞，最終增強(qiáng)疼痛信號向大腦的傳遞，導(dǎo)致中樞致敏。

星形膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)各種功能性神經(jīng)遞質(zhì)受體（如谷氨酸能、嘌呤能、P 物質(zhì)受體）。因此，緊密的星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元接觸可以通過神經(jīng)傳遞激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使促炎細(xì)胞因子（如IL-1β）和趨化因子（如CCL2）合成增加，進(jìn)一步增加神經(jīng)元的興奮性。

二、KOA 藥物治療

（一）NSAIDs

NSAIDs 是目前指南推薦和臨床上最常用于治療KOA 的藥物。其作用機(jī)制是抑制COX 的活性，從而抑制PG 的合成，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。COX 至少有兩種異構(gòu)體：一種是結(jié)構(gòu)酶COX1，COX1 在全身多處組織中均有表達(dá)，其作用是維持消化道、血小板、腎臟的正常功能；另一種是誘導(dǎo)酶COX2，COX2 在大多數(shù)細(xì)胞中低水平表達(dá)，在炎性部位因?yàn)榧?xì)胞因子和細(xì)菌產(chǎn)物（脂多糖）的影響，COX2表達(dá)上調(diào)。局部損傷或炎性反應(yīng)增加COX2 的活性，致使體內(nèi)PG 水平增加，PGE2 可以增加外周傷害感受器對各種促炎介質(zhì)（如生長抑素、緩激肽和組胺）的敏感性而引起痛覺過敏，同時在傷害性刺激后，PGE2 在脊髓背角釋放，促進(jìn)疼痛信號在脊髓的傳導(dǎo)。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激能增加COX2 的表達(dá)。研究顯示COX2 抑制劑作用于外周和中樞均可減輕炎癥介導(dǎo)的疼痛

。

甘南草原，神奇而自由的土地，在那里，我遇見了許多有故事的人，他們的音容笑貌，深邃迷茫的眼神，干裂而微張的嘴唇……讓人猜不透的外表，誠實(shí)坦蕩的心靈。這片土地因此而美麗動人。在心里，它溫暖，祥和；在畫里，它寂靜，歡喜……每畫，總沉迷。

（二）阿片類藥物

傷害感受器表達(dá)廣泛的受體。這些受體可改變傷害感受器的特性，使它們在較低的閾值下即可激發(fā)動作電位，甚至在受體激活時自發(fā)激發(fā)。激活這些受體的配體包括細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)肽和前列腺素(prostaglandin, PG)等促炎介質(zhì)，它們構(gòu)成了KOA 關(guān)節(jié)生化環(huán)境的一部分。受體激活導(dǎo)致外周敏化，表現(xiàn)為正常范圍內(nèi)的關(guān)節(jié)活動會引起疼痛（機(jī)械性疼痛）。在KOA 中，與外周敏化相關(guān)的配體主要由免疫細(xì)胞分泌和調(diào)節(jié)，其中最常見的是巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞。下文簡述巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及相關(guān)促炎介質(zhì)與KOA 外周痛覺敏化的關(guān)系。

KOA 中樞敏化的機(jī)制與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)。外周炎癥和組織損傷引起巨噬細(xì)胞向DRG 和脊髓背角浸潤，釋放炎性因子，激活脊髓的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。與此同時，感覺神經(jīng)元也會釋放炎癥介質(zhì)，以夸大膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)炎癥

。脊髓膠質(zhì)細(xì)胞可通過各種機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸功能和神經(jīng)元興奮性。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)-延髓頭端腹內(nèi)側(cè)(rostral ventromedial medulla, RVM)-脊髓背角是阿片類藥物在調(diào)節(jié)疼痛中的主要途徑。阿片受體和趨化因子受體在同一神經(jīng)元中共表達(dá)，并且可直接相互作用，彼此影響對方功能

。在PAG 中進(jìn)行了阿片樣物質(zhì)與趨化因子受體之間的體內(nèi)互作研究。嚙齒類動物PAG 中90%的神經(jīng)元對μ-阿片受體-CXCR4和μ-阿片受體-CX3CR1 呈陽性染色。阿片類藥物可防止CXCR4 介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)水平升高。ERK 途徑的激活是引發(fā)和維持與慢性疼痛相關(guān)的外周和中樞敏化的關(guān)鍵細(xì)胞事件。

長期使用阿片類藥物治療KOA 的益處非常有限，但毒性和依賴性風(fēng)險很高。因此，臨床上當(dāng)沒有其他替代藥品時才使用阿片類藥物治療，且要在盡可能短的時間內(nèi)使用盡可能低的劑量。

（三） 糖皮質(zhì)激素

在KOA 中，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的目的是通過各種信號通路維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減輕炎癥和疼痛。除了抗炎作用外，糖皮質(zhì)激素還參與多種其他生物反應(yīng)，因此只有在益處大于潛在不良反應(yīng)的情況下才能在臨床上使用。臨床上糖皮質(zhì)激素常用于關(guān)節(jié)腔注射，但多次注射會加劇關(guān)節(jié)退變，抑制軟骨基質(zhì)合成，因此只用于局部紅腫、疼痛明顯的病人緩解局部炎癥和疼痛，且一般與NSAIDs 聯(lián)合應(yīng)用。

憲法學(xué)研究要隨著黨領(lǐng)導(dǎo)人民進(jìn)行改革開放和建設(shè)中國特色社會主義實(shí)踐的發(fā)展而與時俱進(jìn)。認(rèn)真梳理憲法學(xué)成長的歷史脈絡(luò)、發(fā)展主題、演變規(guī)律，始終保持強(qiáng)烈的問題意識、熱誠的現(xiàn)實(shí)關(guān)懷、鮮明的時代特色，自覺以憲法思維和憲法方式來研究、解釋中國的憲法問題，不斷彰顯憲法學(xué)的中國特色、中國風(fēng)格、中國氣派，并為世界憲法文明增添寶貴的中國經(jīng)驗(yàn)和中國智慧。

糖皮質(zhì)激素通過誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡來抑制炎癥。此外，它們還抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)活性，抑制巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。糖皮質(zhì)激素受體可與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，對其靶基因的表達(dá)有正面（反式激活）或負(fù)面（反式抑制）的影響。糖皮質(zhì)激素對KOA 的抗炎作用主要通過反式抑制通路，而對骨代謝的不良反應(yīng)主要通過反式激活通路

。巨噬細(xì)胞通過TLR 識別病原體，這一過程觸發(fā)了NF-κB 和活化蛋白-1 (activator protein 1,AP-1) 的激活。與其他轉(zhuǎn)錄因子一起，NF-κB 和AP-1 促進(jìn)促炎基因的轉(zhuǎn)錄，已發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體與NF-κB 和AP-1 相互作用，通過反式轉(zhuǎn)錄抑制這些基因的轉(zhuǎn)錄

。

（四）抗NGF 療法

NGF 在疼痛通路中的作用已明確證明，因此降低NGF 是緩解KOA 疼痛的合理方法。II 期和III期臨床試驗(yàn)顯示，靶向NGF 療法可明顯緩解KOA疼痛，但可能伴發(fā)一定的不良反應(yīng)，如感覺異常或加速KOA 進(jìn)程。這些不良反應(yīng)在服用高劑量的抗NGF 藥物和NSAIDs 的病人中更為常見。研究也發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分人在接受抗NGF 治療后疼痛完全或幾乎完全緩解，而另一部分人幾乎沒有緩解，表明不同的人具有不同的疼痛機(jī)制

。因此，對疼痛表型的進(jìn)一步研究可能會使這種有針對性的干預(yù)措施更合理地使用。臨床試驗(yàn)也恢復(fù)使用較低劑量的抗NGF 藥物，目前抗NGF 抗體tanezumab 的新藥申請已提交美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 審查和批準(zhǔn)，但在用藥期間要對病人進(jìn)行仔細(xì)評估和監(jiān)測。

面對這種情況，他倆毫不猶豫地蹲下身子，兩只手齊下，用手指摳土。重新填溝的泥土并不太堅(jiān)硬，但由于翻填時把地表面的碎石子、碎玻璃等雜物摻入土中，不大一會兒，手指就劃破了，滲出了血。劃破的指頭又?jǐn)囋跐癯?、冰冷的泥土里，十指連心，直痛得額頭滴下汗珠。他倆卻咬緊牙關(guān)，不肯停手，直到找出沒有纏繞膠帶的管線，把它纏繞好，并經(jīng)檢查合格，方才罷手。

三、總結(jié)

近年來，對KOA 疼痛的發(fā)病機(jī)制和疼痛信號傳導(dǎo)途徑的研究取得了較大進(jìn)展。KOA 疼痛由復(fù)雜的外周系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制所維持。其中，組織損傷和炎癥反應(yīng)是疼痛的驅(qū)動因素，外周傷害感受器和脊髓神經(jīng)元的敏化是疼痛傳導(dǎo)和維持的重要條件。此外，還發(fā)現(xiàn)了一些鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及其相關(guān)促炎介質(zhì)，機(jī)械或酸敏感離子通道等。目前的鎮(zhèn)痛療法雖然取得一定的效果，但常伴發(fā)一定的不良反應(yīng)，這提示我們應(yīng)對KOA 疼痛機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，明確鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，以避免不良反應(yīng)發(fā)生。此外，目前的研究多著眼于KOA 疼痛的外周和脊髓機(jī)制，對腦機(jī)制的研究較少，但疼痛感的產(chǎn)生需要大腦高級中樞的參與，需要加強(qiáng)KOA 疼痛的腦機(jī)制研究。

在菊花的栽培管理中，菊花的育苗是非常重要的一個環(huán)節(jié)。首先需要采條，在母株上取下插條，一般來說插條長在8 cm，下部莖粗0.3 cm，如果插條長度太長就會影響整齊度。二是扦插，把采下的插條去除2/3的下部葉片，然后插入做好的基質(zhì)內(nèi)。在扦插完成后，需要做好管理工作。主要是對溫度管理和濕度進(jìn)行管理。在溫度管理上一般白天在22～28℃，夜間 18～20℃。在濕度管理上可以用間歇式噴霧方式對空氣濕度進(jìn)行維持，從而更利于生根。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

[1] Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis [J].Lancet, 2019, 393(10182):1745-1759.

[2] Conaghan PG, Cook AD, Hamilton JA,

. Therapeutic options for targeting inflammatory osteoarthritis pain [J].Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(6): 355-363.

[3] de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, van Osch GJ,

. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2012, 20(12):1484-1499.

[4] Wise BL, Seidel MF, Lane NE. The evolution of nerve growth factor inhibition in clinical medicine [J]. Nat Rev Rheumatol, 2021, 17(1):34-46.

[5] Robinson WH, Lepus CM, Wang Q,

. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis [J]. Nat Rev Rheumatol, 2016, 12(10):580-592.

[6] Culemann S, Grüneboom A, Nicolás-ávila Já,

.Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint [J]. Nature, 2019,572(7771):670-675.

[7] Kraus VB, McDaniel G, Huebner JL,

. Direct in vivo evidence of activated macrophages in human osteoarthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2016, 24(9):1613-1621.

[8] Sakurai Y, Fujita M, Kawasaki S,

. Contribution of synovial macrophages to rat advanced osteoarthritis pain resistant to cyclooxygenase inhibitors [J]. Pain,2019, 160(4):895-907.

[9] Sousa-Valente J, Calvo L, Vacca V,

. Role of TrkA signalling and mast cells in the initiation of osteoarthritis pain in the monoiodoacetate model [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2018, 26(1):84-94.

[10] Li H, Xie S, Qi Y,

. TNF-α increases the expression of inflammatory factors in synovial fibroblasts by inhibiting the PI3K/AKT pathway in a rat model of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis [J]. Exp Ther Med, 2018, 16(6):4737-4744.

[11] Jiang BC, Liu T, Gao YJ. Chemokines in chronic pain:cellular and molecular mechanisms and therapeutic potential [J]. Pharmacol Ther, 2020, 212:107581.

[12] Kc R, Li X, Kroin JS,

. PKCδ null mutations in a mouse model of osteoarthritis alter osteoarthritic pain independently of joint pathology by augmenting NGF/TrkA-induced axonal outgrowth [J]. Ann Rheum Dis,2016, 75(12):2133-2141.

[13] Gowler PRW, Li L, Woodhams SG,

. Peripheral brain-derived neurotrophic factor contributes to chronic osteoarthritis joint pain [J]. Pain, 2020, 161(1):61-73.

[14] Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Fahmi H. Cyclooxygenase-2 and prostaglandins in articular tissues [J]. Semin Arthritis Rheum, 2003, 33(3):155-167.

[15] England S, Bevan S, Docherty RJ. PGE2 modulates the tetrodotoxin-resistant sodium current in neonatal rat dorsal root ganglion neurones via the cyclic AMP-protein kinase A cascade [J]. J Physiol, 1996, 495(Pt 2):429-440.

[16] Mantyh PW. Mechanisms that drive bone pain across the lifespan [J]. Br J Clin Pharmacol, 2019, 85(6): 1103-1113.

[17] Kelly S, Chapman RJ, Woodhams S,

. Increased function of pronociceptive TRPV1 at the level of the joint in a rat model of osteoarthritis pain [J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(1):252-259.

[18] Lv Z, Xu X, Sun Z,

. TRPV1 alleviates osteoarthritis by inhibiting M1 macrophage polarization via Ca(2+)/CaMKII/Nrf2 signaling pathway [J]. Cell Death Dis, 2021, 12(6):504.

[19] Gwilym SE, Keltner JR, Warnaby CE,

. Psychophysical and functional imaging evidence supporting the presence of central sensitization in a cohort of osteoarthritis patients [J]. Arthritis Rheum, 2009, 61(9):1226-1234.

[20] Kelly S, Dobson KL, Harris J. Spinal nociceptive reflexes are sensitized in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritis pain in the rat [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2013, 21(9):1327-1335.

[21] Sagar DR, Burston JJ, Hathway GJ,

. The contribution of spinal glial cells to chronic pain behaviour in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritic pain[J]. Mol Pain, 2011, 7:88.

[22] 宋莉, 宋學(xué)軍. 慢性疼痛的研究模型、外周和脊髓機(jī)制及臨床治療進(jìn)展 [J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015,21(1): 2-7.

[23] Mélik Parsadaniantz S, Rivat C, Rostène W,

.Opioid and chemokine receptor crosstalk: a promising target for pain therapy?[J]. Nat Rev Neurosci, 2015,16(2):69-78.

[24] Savvidou O, Milonaki M, Goumenos S,

. Glucocorticoid signaling and osteoarthritis [J]. Mol Cell Endocrinol, 2019, 480:153-166.

[25] Xavier AM, Anunciato AK, Rosenstock TR,

. Gene expression control by glucocorticoid receptors during innate immune responses[J]. Front Endocrinol, 2016,7:31.