AMPK 在神經(jīng)病理性疼痛中的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展*

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的一系列疼痛的總稱(chēng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的疼痛（腦卒中、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥等）和外周神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的疼痛（三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周?chē)窠?jīng)痛等）

。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，NP 發(fā)病率為7%～18%

，其發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物對(duì)其療效不佳，病人常伴有精神疾病，給病人正常的工作和生活帶來(lái)了極大的負(fù)面影響，是臨床和公共衛(wèi)生上亟待解決的難題。目前的研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸激活蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)參與線粒體功能、翻譯機(jī)制、離子通道、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等的調(diào)控，在NP 的發(fā)生和維持過(guò)程起到關(guān)鍵作用。隨著對(duì)AMPK 的研究日益深入和其在NP 中作用機(jī)制的不斷闡明，AMPK 有望成為新的疼痛治療的靶點(diǎn)。本文就AMPK 的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，及其可能的鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為以AMPK 為靶點(diǎn)開(kāi)展疼痛治療提供參考。

如何在初中思想品德課程教學(xué)中融入情感教育呢？這是一個(gè)理論與實(shí)踐相結(jié)合的問(wèn)題，它與初中思想品德課程的教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法有著密不可分的關(guān)系，作為教師，應(yīng)該根據(jù)教學(xué)內(nèi)容和教材的優(yōu)越性，對(duì)初中學(xué)生采用有效、直接的策略滲透情感教育。

一、AMPK 的結(jié)構(gòu)與功能

AMPK 是存在于所有真核生物細(xì)胞中的高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是由具有催化功能的α 亞基和調(diào)節(jié)功能的β 和γ 亞基組成的異源三聚體。AMPK 位于整個(gè)線粒體質(zhì)量動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的中心，是維持細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，在許多生理功能和病理過(guò)程中起關(guān)鍵作用

，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱門(mén)藥物靶點(diǎn)。作為高度活躍的細(xì)胞器，線粒體通過(guò)生物生成、分裂/融合及自噬過(guò)程來(lái)進(jìn)行自身的質(zhì)量控制?；罨腁MPK 通過(guò)調(diào)控磷酸化線粒體裂變因子(mitochondrial fission factor, MFF)和控制線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1 (dynamin-related protein-1, Drp1) 的表達(dá)，介導(dǎo)了線粒體的裂變；AMPK 可激活UNC-51 樣自噬激活激酶1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1, ULK1)進(jìn)而啟動(dòng)受損線粒體的自噬；同時(shí)還可以通過(guò)調(diào)控PPARγ 協(xié)同激活因子-1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC-1α) 的轉(zhuǎn)錄參與新的線粒體生成過(guò)程，實(shí)現(xiàn)線粒體的“凈化更新”。

二、激活A(yù)MPK 治療NP 的實(shí)驗(yàn)研究

大量的臨床前及臨床研究表明，激活A(yù)MPK可以緩解不同疼痛模型中動(dòng)物的疼痛行為，敲除AMPK 可使小鼠出現(xiàn)痛敏行為，這提示AMPK 參與了NP 的形成發(fā)展過(guò)程。Maixner 等

在AMPKα 基因敲除大鼠和選擇性AMPKα1 敲除小鼠中均觀察到了疼痛反應(yīng)的增加，并發(fā)現(xiàn)脊髓背角中的炎癥相關(guān)標(biāo)記物白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表達(dá)增加，另外還觀察到谷氨酸能的異常，表現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 (glutamate transporters,GluTs) 的下調(diào)。另外一項(xiàng)研究也證明，敲除AMPKα1能引起小鼠脊髓背角炎性物質(zhì)和活性氧的釋放增多和疼痛反應(yīng)的增加

。以上研究表明，AMPK 參與了NP 的形成，靶向AMPK 可能是防治NP 的有效方法。

常見(jiàn)的NP 動(dòng)物模型有：神經(jīng)創(chuàng)傷引起的NP模型，如脊髓/坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型；化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病理性疼痛模型 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)；糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型 (diabetic neuropathic pain, DNP)。研究顯示激活A(yù)MPK 可減弱不同疼痛模型中動(dòng)物的疼痛行為。

疼痛的發(fā)展和維持主要是由周?chē)图顾鑲Ω惺芑芈返膫π陨窠?jīng)元的可塑性介導(dǎo)的，并依賴(lài)于新的蛋白質(zhì)的表達(dá)。mTOR-4EBP1-eIF4E 和ERKMNK-eIF4E 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的局部翻譯中起著關(guān)鍵作用

。Melemedjian等

在外周神經(jīng)損傷動(dòng)物模型的背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglia, DRG)和坐骨神經(jīng)中觀察到蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)的信號(hào)通路 (ERK、mTOR、eIF4E、eIF4A、eIF4F、eIF2α、4EBP 和AKT) 的上調(diào)及新生蛋白質(zhì)合成的增加。AMPK 激活劑二甲雙胍能恢復(fù)這些新生蛋白質(zhì)的合成水平，并逆轉(zhuǎn)SNI 小鼠的疼痛反應(yīng)，顯著抑制了脊神經(jīng)結(jié)扎模型 (spinal nerve ligation, SNL)大鼠的疼痛行為。另外一種AMPK 激活劑A769662也顯示類(lèi)似的作用，并逆轉(zhuǎn)SNI 小鼠的疼痛反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK 激活劑白藜蘆醇、二甲雙胍、A769662 和AICAR 均可不同程度地降低神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (nerve growth factor, NGF) 存在下培養(yǎng)的三叉神經(jīng)節(jié) (trigeminal ganglion, TG) 中翻譯調(diào)控相關(guān)蛋白ERK、mTOR、eIF4E、eIF4F、AKT、TSC2、4EBP和rS6p 的磷酸化

。以上研究說(shuō)明，NP 模型中神經(jīng)系統(tǒng)的翻譯機(jī)制存在失調(diào)，而激活A(yù)MPK 可負(fù)向調(diào)節(jié)翻譯的關(guān)鍵激酶mTOR 和ERK，抑制該途徑介導(dǎo)的翻譯調(diào)控，從而減輕或消除NP 行為。

本工程根據(jù)BIM模型建立動(dòng)態(tài)的施工平面布置模型，將本工程劃分為地下結(jié)構(gòu)工程、主體結(jié)構(gòu)工程及裝飾裝修工程三個(gè)施工階段，根據(jù)不同階段的進(jìn)度及資源需求，分別規(guī)劃施工平面布置圖，在動(dòng)態(tài)模型里可進(jìn)行各種生產(chǎn)要素管理。

11月28日到30日，娃哈哈官方微信連續(xù)發(fā)布3篇文章，題目分別為“別拿標(biāo)簽定義我”“無(wú)名之輩，你足夠出色”“我把女朋友的眼影裝進(jìn)了營(yíng)養(yǎng)快線里”。12月1日到2日，娃哈哈還在杭州舉辦了“線下補(bǔ)色間”活動(dòng)，消費(fèi)者可以到現(xiàn)場(chǎng)試用兩款營(yíng)養(yǎng)快線彩妝盤(pán)。這些都是娃哈哈的“大小姐”宗馥莉擔(dān)任娃哈哈品牌公關(guān)部總監(jiān)后推進(jìn)的項(xiàng)目。對(duì)此，娃哈哈董事長(zhǎng)宗慶后也為女兒造勢(shì)，時(shí)隔兩年更新微博，幽默發(fā)問(wèn)：“誰(shuí)動(dòng)了我的營(yíng)養(yǎng)快線？”

三、激活A(yù)MPK 治療NP 的可能機(jī)制

氧化應(yīng)激反應(yīng)被證實(shí)在NP 的發(fā)生中起著重要的作用。神經(jīng)損傷后，機(jī)體內(nèi)抗氧化劑如超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD) 減少會(huì)導(dǎo)致活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 的過(guò)度積累引起氧化應(yīng)激，進(jìn)而產(chǎn)生大量的氧化性物質(zhì)（如丙二醛、氧自由基、超氧亞硝基和一氧化氮等），這些氧化產(chǎn)物的過(guò)表達(dá)可對(duì)細(xì)胞造成氧化性損傷

。有研究在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DNP 大鼠中發(fā)現(xiàn)ROS 脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物丙二醛和糖基化終產(chǎn)物水平升高，而抗氧化劑SOD 的活性降低，表明在DNP 大鼠中氧化應(yīng)激增加。二甲雙胍的治療能夠抑制丙二醛和糖基化終產(chǎn)物的升高，增加血清中的SOD 活性，降低疼痛反應(yīng)

。說(shuō)明AMPK 可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)起到治療疼痛的作用。

1. 逆轉(zhuǎn)線粒體的功能損傷，維持線粒體質(zhì)量的穩(wěn)態(tài)

線粒體功能障礙參與多種NP 的發(fā)生和維持，并在其中起關(guān)鍵作用

。神經(jīng)元內(nèi)的線粒體大部分聚集于遠(yuǎn)端的樹(shù)突和軸突，損傷線粒體可能引起神經(jīng)末梢能量代謝和鈣緩沖功能損傷，神經(jīng)纖維萎縮、丟失、再生失敗，最終導(dǎo)致NP。保護(hù)線粒體的功能，維持線粒體的穩(wěn)態(tài)有望成為治療NP 的新切入點(diǎn)。高壓氧治療可減少CCI 大鼠的疼痛反應(yīng)，該作用被證明與激活A(yù)MPK 有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)脊髓神經(jīng)元內(nèi)線粒體數(shù)量明顯增多，線粒體自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，及大量溶酶體和自噬體出現(xiàn)

。鞘內(nèi)注射白藜蘆醇激活A(yù)MPK，抑制癌痛大鼠脊髓中p-AMPK、p-Drp1 和抗凋亡因子B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2 (B-cell lymphoma-2, Bcl-2) 的下調(diào)，促進(jìn)Drp1 介導(dǎo)的線粒體裂變，并顯著降低骨癌大鼠的疼痛反應(yīng)

。提示激活A(yù)MPK 可能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬和裂變、維持線粒體質(zhì)量和功能的穩(wěn)態(tài)減輕NP。

臨床研究表明，AMPK 激活劑對(duì)不同類(lèi)型的NP 顯示積極作用。一項(xiàng)對(duì)腰椎神經(jīng)根疼痛病人回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未服用二甲雙胍的病人比較，接受二甲雙胍治療的病人疼痛評(píng)分顯著降低

。二甲雙胍對(duì)結(jié)直腸癌病人中奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN 有效：經(jīng)二甲雙胍治療后，疼痛評(píng)分明顯降低，并伴有血清中丙二醛和神經(jīng)降壓素的顯著減少

。這些臨床研究進(jìn)一步表明靶向AMPK 治療NP 的可行性。

2. 抑制翻譯機(jī)制失調(diào)，恢復(fù)蛋白質(zhì)正常水平

對(duì)于神經(jīng)創(chuàng)傷引起的NP 模型，有研究表明AMPK 激活劑二甲雙胍和A769662 可有效逆轉(zhuǎn)坐骨神經(jīng)分支選擇性神經(jīng)損傷模型 (spared nerve injury,SNI) 小鼠的疼痛反應(yīng)

。Kun 等

研究證實(shí)高壓氧通過(guò)激活CaMKKβ/AMPK 途徑調(diào)節(jié)線粒體吞噬，減少坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型 (chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI) 引起的疼痛行為。另外一項(xiàng)研究證實(shí)二甲雙胍對(duì)CCI 誘導(dǎo)的疼痛反應(yīng)也有抑制作用

。

3. 調(diào)節(jié)離子通道，降低神經(jīng)元興奮性

神經(jīng)元的興奮性與疼痛密切相關(guān)，抑制神經(jīng)元興奮性是治療NP 的關(guān)鍵途徑之一。電壓門(mén)控型鈉離子通道 (voltage-gated sodium channel, VGSC) 在神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏钠鹗己蛡鲗?dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其中Na

1.3、Na

1.7、Na

1.8 和Na

1.9 廣泛分布于DRG，參與疼痛的形成

。研究發(fā)現(xiàn)，A769662和二甲雙胍可降低由NGF 誘導(dǎo)的TG 神經(jīng)元興奮性的增加。同時(shí)還觀察到了ERK 水平的降低，AMPK 激活劑阻斷感覺(jué)神經(jīng)元過(guò)度興奮的作用可能是AMPK 通過(guò)抑制ERK 的活性，從而抑制Na

1.7通道，減少神經(jīng)元放電起到緩解疼痛的作用

。此外，延長(zhǎng)AMPK 小分子激活劑PT1 和白藜蘆醇的作用時(shí)間，也能減少NGF 刺激的TG 神經(jīng)元中的斜坡電流誘發(fā)的尖峰信號(hào)，這些抑制神經(jīng)元興奮性的作用被證明與激活A(yù)MPK 進(jìn)一步阻滯VGSC 有關(guān)

。瞬時(shí)受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential A 1,TRPA1) 通道主要在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)，是一種廣泛認(rèn)可的疼痛傳感器。在NP 模型中，TRPA1 可能通過(guò)感知巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧化應(yīng)激或介導(dǎo)神經(jīng)炎癥在疼痛傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用

。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性db/db 小鼠DRG 中AMPK 活性降低，膜相關(guān)的TRPA1 表達(dá)增加并伴有疼痛的增加，足底內(nèi)注射二甲雙胍或腹腔注射二甲雙胍/AICAR 治療都能使TRPA1 表達(dá)正?；⒔档托∈蟮奶弁捶磻?yīng)。大量研究表明，在NP 模型中存在K

通道功能障礙。K

通道的表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致DRG 神經(jīng)元興奮性的增加并可能激發(fā)動(dòng)作電位的自發(fā)放電促進(jìn)和維持疼痛的發(fā)展

。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK 在S440 和S537 位點(diǎn)上可直接磷酸化并激活Kv2.1，還可通過(guò)增加開(kāi)放頻率和膜表達(dá)的雙重作用激活Kir6.2 通道活性，從而降低神經(jīng)元的興奮性

。

γ-氨基丁酸 (γ-aminobutanoic acid, GABA) 是哺乳動(dòng)物脊髓背角抑制性傳導(dǎo)通路最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 能穩(wěn)態(tài)的破壞是NP 產(chǎn)生和維持的重要基礎(chǔ)。在NP 中GABA 能紊亂主要表現(xiàn)為GABA 合成減少，攝取增加，受體活性減弱，轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)和GABA能傳遞相關(guān)的Na

-K

-Cl

共轉(zhuǎn)運(yùn)體1/K

-Cl

共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 水平的改變

。臨床前和臨床研究表明，GABA受體激動(dòng)劑、GABA 衍生物和促進(jìn)GABA 釋放的藥物都具有良好的治療疼痛作用

。研究發(fā)現(xiàn)，CCI 誘導(dǎo)的疼痛反應(yīng)與GABA 能神經(jīng)元的凋亡增加有關(guān)，在CCI 大鼠的脊髓背角還觀察到細(xì)胞色素C(cytochrome C, Cytc) 陽(yáng)性神經(jīng)元和活化型半胱天冬酶-3 (cleaved caspase-3) 陽(yáng)性神經(jīng)元顯著性增多，Cytc和caspase-3 是線粒體凋亡通路的相關(guān)蛋白。連續(xù)的高壓氧治療明顯抑制GABA 能神經(jīng)元的凋亡，抑制這些陽(yáng)性神經(jīng)元的增加，減少疼痛行為

。該治療的作用可能與激活A(yù)MPK 維持線粒體的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而減少GABA 能神經(jīng)元凋亡有關(guān)，因?yàn)橛醒芯勘砻鞲邏貉蹩赏ㄟ^(guò)AMPK 途徑調(diào)節(jié)線粒體功能減少CCI 大鼠的疼痛反應(yīng)

。但是，激活A(yù)MPK 是否直接減少GABA能神經(jīng)元的凋亡還有待進(jìn)一步的研究和探索。這些研究說(shuō)明維持抑制性GABA 能穩(wěn)態(tài)可能是激活A(yù)MPK 抑制疼痛反應(yīng)的重要機(jī)制。

激活A(yù)MPK 顯示對(duì)CIPN 有預(yù)防的作用。奧沙利鉑能導(dǎo)致大鼠脊髓背角AMPK 活性降低，還會(huì)引起表皮神經(jīng)纖維的丟失及脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，這些反應(yīng)可以通過(guò)給予二甲雙胍激活A(yù)MPK 來(lái)預(yù)防

。此外，AMPK 激動(dòng)劑對(duì)順鉑及紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN 顯示了良好的預(yù)防作用

。值得注意的是，在動(dòng)物模型中，二甲雙胍沒(méi)有顯示出對(duì)已經(jīng)形成的CIPN 有治療疼痛的作用，目前尚不清楚引起這種差異的機(jī)制。對(duì)于DNP，最近一項(xiàng)研究表明，白藜蘆醇升高鏈脲佐菌素糖尿病大鼠AMPK 的表達(dá)水平，恢復(fù)線粒體內(nèi)膜極化及其功能，逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的疼痛反應(yīng)，并減輕足部皮膚神經(jīng)纖維丟失

。二甲雙胍還可以通過(guò)激活坐骨神經(jīng)中AMPK，提高抗氧化劑超氧化物歧化酶的活性，發(fā)揮抗氧化作用，降低丙二醛和糖基化終產(chǎn)物的水平，拮抗DNP

。激活A(yù)MPK 對(duì)其他類(lèi)型的NP 也有緩解作用。例如，5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖苷 (5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside, AICAR)和白藜蘆醇可顯著降低大鼠骨癌疼痛模型中促炎細(xì)胞因子水平，減弱絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 信號(hào)傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙，緩解癌癥引起的疼痛

。

4. 抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少炎性介質(zhì)釋放，減輕神經(jīng)炎癥

大量的研究表明神經(jīng)炎癥在NP 的發(fā)展和維持中起關(guān)鍵作用。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性介質(zhì)釋放的增多是神經(jīng)炎癥的兩個(gè)主要特征。激活A(yù)MPK 可以通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，減少疼痛。在CCI 大鼠脊髓背角中AMPK 磷酸化的表達(dá)水平較低，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物離子鈣結(jié)合銜接分子1 (ionized calcium binding adaptor molecule 1, Iba-1)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP 的表達(dá)增多，腹膜內(nèi)注射二甲雙胍激活A(yù)MPK 可抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化，阻斷CCI 疼痛行為

。AMPKα 和選擇性AMPKα1的基因敲除促進(jìn)了大鼠的疼痛行為，且伴有膠質(zhì)細(xì)胞活化和IL-1β 的釋放增多，在部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(partial sciatic nerve ligation, PSNL) 大鼠中也觀察到了膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎性因子的增多，鞘內(nèi)注射AICAR 可阻斷上述的疼痛反應(yīng)，抑制脊髓背角中膠質(zhì)細(xì)胞的激活和IL-1β 表達(dá)的增加

。這些研究提示，激活A(yù)MPK 減輕NP 與抑制神經(jīng)炎癥有關(guān)。

5.增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，平衡谷氨酸的釋放與攝取，保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸毒性

神經(jīng)損傷后，周?chē)窠?jīng)元會(huì)利用谷氨酸作為化學(xué)遞質(zhì)向脊髓背角傳導(dǎo)疼痛信號(hào)，谷氨酸能突觸的功能障礙已被認(rèn)為是NP 發(fā)展的重要機(jī)制。神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)是導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸的積累及隨后脊髓背角內(nèi)過(guò)度興奮的關(guān)鍵因素。在NP 模型中GluTs 的活性及表達(dá)明顯下調(diào)，增加GluTs 的水平，平衡谷氨酸的釋放與攝取具有顯著的疼痛治療效果

。Maixner 等

在PSNL 大鼠和AMPKα基因敲除大鼠中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (glial glutamate transporter, GLT-1) 的表達(dá)水平降低，而AMPK 激活劑AICAR 能增強(qiáng)GLT-1 的活性，表現(xiàn)為谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白電流的振幅和電荷轉(zhuǎn)移的增加，鞘內(nèi)給予AICAR 治療還能減少大鼠的疼痛行為。由此可見(jiàn)，AMPK 可以增強(qiáng)GluTs 的活性和表達(dá)水平從而抑制疼痛。

從實(shí)際施工情況來(lái)看，墩臺(tái)翻模施工技術(shù)在具體應(yīng)用過(guò)程中，不僅吸收了墩臺(tái)爬模和墩臺(tái)滑模兩種施工技術(shù)在具體應(yīng)用過(guò)程中優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也對(duì)兩種施工技術(shù)進(jìn)行了改良，這使施工變得更加簡(jiǎn)單化，提高混凝土表面質(zhì)量[2]。通過(guò)對(duì)墩塔塔吊翻模施工技術(shù)的合理應(yīng)用，可以確保墩臺(tái)自身的流暢性，并且在此基礎(chǔ)上，可以改良混凝土的外觀，提升墩臺(tái)安全性。

6. 抑制氧化應(yīng)激

如上所述，激活A(yù)MPK 對(duì)多種NP 的緩解顯示了積極作用，可能涉及如下作用機(jī)制：

7. 調(diào)節(jié)GABA 能穩(wěn)態(tài)，維持內(nèi)源性抑制功能

兩種病房分離到的大腸埃希菌對(duì)部分抗菌藥物均具有較高的耐藥率，包括氨芐西林、氨曲南、1-3代頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)和復(fù)方磺胺甲口惡唑，耐藥率均大于40%。超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的陽(yáng)性率分別為55.2%（ICU）和60.0%（普通病房），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.362，P＞0.05）。 兩種病房中的大腸埃希菌對(duì)呋喃妥因、復(fù)方磺胺甲口惡唑和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率在差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.929、7.315和 6.744，P＜0.05）。

四、常見(jiàn)的AMPK 激活劑及其在疼痛中的研究進(jìn)展

AMPK 激活劑可分為直接AMPK 激活劑和間接AMPK 激活劑。直接AMPK 激活劑能與AMPK 特定亞基直接相互作用。間接AMPK 激活劑則是指任何能引起AMP 或鈣積累間接激活A(yù)MPK 的調(diào)節(jié)劑。常見(jiàn)的直接AMPK 激活劑有AICAR、A769662，間接AMPK 激活劑有二甲雙胍、白藜蘆醇。

AICAR 是一種腺苷類(lèi)似物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化成AICAR 單磷酸酯，從而模擬AMP 激活A(yù)MPK。AICAR 可通過(guò)降低翻譯調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)

、調(diào)節(jié)離子通道

、抑制神經(jīng)炎癥、增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)

等多種途徑抑制疼痛。A769662 可激活包含β1 亞基的AMPK 異構(gòu)體。A769662 調(diào)節(jié)疼痛的途徑主要是通過(guò)抑制翻譯機(jī)制失調(diào)恢復(fù)蛋白表達(dá)水平以及通過(guò)抑制VGSC 降低神經(jīng)元興奮性

。研究發(fā)現(xiàn)，A769662 降低感覺(jué)神經(jīng)元興奮性的作用效果顯著高于其他AMPK 激活劑，實(shí)驗(yàn)證明，A769662 除了通過(guò)激活A(yù)MPK 抑制VGSC外，還可直接阻滯VGSC，該雙重的作用機(jī)制提示A769662 在治療疼痛方面具有很大的潛力

。

二甲雙胍通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I 激活A(yù)MPK。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)多種途徑減少NP 反應(yīng)，包括降低神經(jīng)元的興奮性

，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化

，抑制翻譯調(diào)控途徑，發(fā)揮抗氧化作用

，調(diào)節(jié)離子通道

等。另外在臨床上也取得了良好的進(jìn)展，在治療腰椎神經(jīng)根痛、奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN 方面有良好的治療疼痛效果

，還可與其他的藥物聯(lián)合應(yīng)用于DNP 的治療

。白藜蘆醇是間接的AMPK 激活劑。研究表明白藜蘆醇可通過(guò)激活A(yù)MPK恢復(fù)線粒體功能

，減少神經(jīng)纖維丟失

，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少促炎細(xì)胞因子的釋放

，負(fù)向調(diào)節(jié)翻譯途徑等發(fā)揮治療疼痛的作用

。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，AMPK 通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)NP，包括逆轉(zhuǎn)線粒體的損傷、抑制翻譯機(jī)制失調(diào)、調(diào)節(jié)離子通道、抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激、維持興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡等。激活A(yù)MPK 在防治化療、糖尿病、神經(jīng)損傷等引起的NP 中起著積極的作用，AMPK 可能是疼痛治療的潛在藥物靶點(diǎn)。目前針對(duì)AMPK 在NP 領(lǐng)域的研究仍然不充分，一些重要的問(wèn)題仍需要更多的研究進(jìn)行闡明和驗(yàn)證。不同的AMPK 亞型廣泛存在于不同細(xì)胞的不同區(qū)域，隨著對(duì)AMPK 通路與NP 之間的關(guān)系深入研究和不斷完善，探索AMPK 亞型在NP 中的作用，開(kāi)發(fā)高選擇性的AMPK 激活劑，將值得我們更多的研究和關(guān)注。

馬鈴薯瘡痂病是危害馬鈴薯較重的病害之一，對(duì)其品質(zhì)有很大的影響；癥狀是在馬鈴薯塊莖表面、先產(chǎn)生褐色小點(diǎn)，擴(kuò)大后形成褐色圓形或不規(guī)則形大斑塊。后期中央稍凹陷或凸起呈瘡痂狀硬斑塊，病斑僅限于皮部，不深入薯內(nèi)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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