腦卒中后癲癇危險(xiǎn)因素分析及藥物治療時(shí)機(jī)探究

郭 娜,陳佳偉,侯冰潔,周利娜,劉勝佳

(1.保定市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河北 保定 072350; 2.保定市第四中心醫(yī)院藥學(xué)科,河北 保定 072350;3.保定市第四中心醫(yī)院門診西藥房,河北 保定 072350)

腦卒中是一種臨床常見(jiàn)的難治性疾病,其發(fā)病率、致殘率和死亡率均居高不下,嚴(yán)重危害患者生命安全和身心健康。卒中后癲癇(PSE,post-stroke epilepsy)指無(wú)癲癇病史但罹患卒中后1周內(nèi)多次癲癇發(fā)作(≥2次)[1]。PSE可造成卒中幸存者殘疾,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)腦血管疾病與癲癇發(fā)作的相關(guān)性研究較多,但受研究地域、卒中類型、患者人數(shù)、納入標(biāo)準(zhǔn)以及隨訪時(shí)間等因素影響,研究報(bào)道的PSE發(fā)病率、臨床特征、PSE相關(guān)危險(xiǎn)因素等均存在一定差異,如何選擇抗癲癇藥物及最佳治療時(shí)機(jī)亦存在爭(zhēng)議。既有文獻(xiàn)報(bào)道PSE的發(fā)病率為3%～30%[3],但65歲以上腦卒中患者癲癇發(fā)作比例高達(dá)30%以上,且PSE的復(fù)發(fā)率處于較高水平[4]。PSE復(fù)發(fā)在很大程度上影響腦卒中患者的心理狀態(tài),加重其焦慮情緒,嚴(yán)重影響腦卒中幸存者的生活質(zhì)量及康復(fù)效果[5]。此外,研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作與卒中風(fēng)險(xiǎn)具有一定的相關(guān)性,癲癇會(huì)增加并發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)[6]。鑒于此,本次研究主要探討PSE相關(guān)危險(xiǎn)因素及治療時(shí)機(jī)選擇,以期為PSE的預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2020年1月保定市第四中心醫(yī)院收治的腦卒中患者2 792 例,最終依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入1 902 例,其中男性972 例,女性930 例,年齡48～84(65.62±6.78)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腦卒中患者均符合《中國(guó)急性腦缺血腦卒中診治指南(2010版)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí);(2)發(fā)病至入院在1周內(nèi);(3)無(wú)癲癇病史。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不完整者;(2)合并自身免疫疾病或嚴(yán)重精神疾病者;(3)合并血管性癡呆、心肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者;(4)卒中前有癲癇病史或癲癇家族史者;(5)合并糖尿病、線粒體腦病、低鈉血癥等代謝性疾病者;(6)長(zhǎng)期服用喹諾酮類藥物或其他可能致癇藥物者。

1.2 癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE,international league against epilepsy)有關(guān)癲癇的定義,符合以下情況可確診為癲癇[8]:(1)出現(xiàn)≥2次且間隔時(shí)間>24 h的癲癇發(fā)作;(2)確診癲癇綜合征。PSE判定標(biāo)準(zhǔn)[9]:卒中后癲癇首次發(fā)作,符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其他疾病或相關(guān)因素所致癲癇。

1.3 癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作類型:依據(jù)2017 ILAE分類意見(jiàn)并結(jié)合臨床及腦電圖表現(xiàn)可將癲癇發(fā)作類型分為3類:局灶性發(fā)作、全面發(fā)作和不明原因發(fā)作。發(fā)作時(shí)間:以2周為界分為早發(fā)癲癇(即卒中后≤2周伴發(fā)癲癇)和遲發(fā)癲癇(卒中后>2周癲癇發(fā)作)。

1.4 腦電圖評(píng)估方法

條件允許者開(kāi)展腦電圖檢查,安放各電極,以雙側(cè)耳電極作為參考,采集腦電活動(dòng)并描記心電信號(hào)。安排腦電圖醫(yī)生判讀腦電圖,記錄腦電圖表現(xiàn)。

1.5 危險(xiǎn)因素分析

依據(jù)卒中后癲癇是否發(fā)作分為伴發(fā)癲癇組和未發(fā)作組。收集兩組臨床資料,主要包括年齡(統(tǒng)計(jì)年齡<60歲及年齡≥60歲人數(shù))、性別、病灶部位(皮質(zhì)或皮質(zhì)下)、范圍(大或小)、急性卒中治療 Org 10172 試驗(yàn)分型、腦梗死后滲血(是或否)、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病或腦血管疾病)、合并癥(高脂血癥、HHcy、肺部感染情況等)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS,national institutes of health stroke scale)評(píng)分(評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度)等。

1.6 分組及藥物治療效果評(píng)估

按照首次卒中后癲癇發(fā)作后是否采用抗癲癇藥物治療分為早發(fā)治療、早發(fā)未治療、遲發(fā)治療和遲發(fā)未治療4組,并對(duì)比分析各組癲癇二次發(fā)作情況及抗癲癇藥物治療效果?？拱d癇藥物治療效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[10]:隨訪期內(nèi)未見(jiàn)癲癇發(fā)作,視為無(wú)發(fā)作,發(fā)作次數(shù)較基線水平減少50%以上,視為有效。治療總有效率=無(wú)發(fā)作率+有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果分析

2.1 PSE發(fā)生情況

PSE發(fā)作患者108例,占5.68%(108/1902),其中早發(fā)型48例(記為早發(fā)組),遲發(fā)型60例(設(shè)為遲發(fā)組)。兩組性別、年齡、病變部位等一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),如表1所列。早發(fā)組與遲發(fā)組癲癇發(fā)作類型中均沒(méi)有不明原因發(fā)作。早發(fā)組局灶性發(fā)作占比低于遲發(fā)組(P<0.05),全面發(fā)作占比則高于遲發(fā)組(P<0.05),如表2所列。

表1 兩組一般情況對(duì)比[n(%)]

表2 兩組癲癇發(fā)作類型比較[n(%)]

2.2 卒中后癲癇患者的影像學(xué)表現(xiàn)

108例PSE發(fā)作患者均進(jìn)行CT或MRI檢查,含缺血性腦卒中66例,出血性腦卒中42例,病灶位于皮層66例,位于皮層下31例,位于丘腦8例,其他3例。主要有腦出血、腔隙性梗死、腦萎縮等表現(xiàn),部分病例腦皮層或腦白質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)軟化灶形成。108例PSE發(fā)作患者檢查可見(jiàn)受累腦質(zhì)多位于皮層及皮層之下,如圖1所示。

圖1 卒中后癲癇患者的影像學(xué)表現(xiàn)

2.3 PSE發(fā)作單因素分析

單因素分析顯示兩組病灶部位、病灶范圍、既往腦血管疾病遺傳史、腦梗死后滲血、合并HHcy、高脂血癥、肺部感染、NIHSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體情況如表3所列。

表3 PSE發(fā)作單因素分析

2.4 PSE發(fā)作危險(xiǎn)因素

多因素Logistic回歸分析顯示,病灶部位(位于皮質(zhì))、存在中重度神經(jīng)功能缺損、存在腦梗死后滲血、合并HHcy是PSE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。具體情況如表4所列。

表4 PSE多因素Logistic回歸分析

2.5 抗癲癇藥物療效比較

對(duì)PSE患者進(jìn)行3個(gè)月及6個(gè)月隨訪，隨訪結(jié)果顯示早發(fā)治療組與早發(fā)未治療組的無(wú)發(fā)作率、總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),遲發(fā)治療組與遲發(fā)未治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。具體情況如表5所列。

表5 各組抗癲癇藥物療效比較[n(%)]

3 討論

PSE嚴(yán)重影響腦卒中患者治療效果及生活質(zhì)量,對(duì)神經(jīng)康復(fù)亦有不利影響[11]。本次研究發(fā)現(xiàn)PSE發(fā)作率為5.68%,這與許冬美[12]的結(jié)論基本一致,但低于聶荔等[3]的報(bào)道,這可能與納入患者的年齡、性別、腦卒中類型、既往病史、伴發(fā)病癥等基本情況存在差異有關(guān)。

腦卒中后癲癇發(fā)作不利于及時(shí)溶栓,并可造成血腫擴(kuò)大,進(jìn)一步加重病情,其中遲發(fā)性卒中患者癲癇發(fā)作會(huì)在一定程度上影響神經(jīng)功能康復(fù)進(jìn)程。腦出血后癲癇發(fā)作以早發(fā)型癲癇多見(jiàn),并表現(xiàn)為復(fù)雜部分發(fā)作或全身痙攣性發(fā)作;而腦梗死后癲癇發(fā)作以遲發(fā)型多見(jiàn),并表現(xiàn)為單純部分發(fā)作或復(fù)雜部分發(fā)作[13]。本次研究顯示,早發(fā)組與遲發(fā)組兩組性別、年齡、相關(guān)病變部位均無(wú)明顯差異,但早發(fā)組局灶性發(fā)作占比明顯低于遲發(fā)組,全面發(fā)作占比明顯高于遲發(fā)組,與Zou等[14]研究結(jié)論一致。本次研究還發(fā)現(xiàn),卒中后癲癇主要與皮層受累相關(guān),影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)受累腦質(zhì)以皮層神經(jīng)元為主,該結(jié)論與既往研究一致。

目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)卒中后癲癇發(fā)作相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究較多,但具體結(jié)論還存在爭(zhēng)議,作用機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。本次研究發(fā)現(xiàn),病灶部位(皮質(zhì))、合并HHcy、神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS評(píng)分>4分)、腦梗死后滲血是腦卒中后并發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦卒中患者癲癇發(fā)作與病灶部位密切相關(guān),其中位于皮質(zhì)者癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高,其原因可能是:皮質(zhì)區(qū)誘發(fā)癲癇的閾值較其他區(qū)域更低,神經(jīng)元更易接受刺激,進(jìn)而誘發(fā)異常放電,造成癲癇發(fā)作。合并HHcy會(huì)加大PSE發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),其原因在于:血液中同型半胱氨酸水平較高時(shí)會(huì)在一定程度上造成DNA及血管內(nèi)皮損傷,影響微循環(huán)乃至大腦功能[15]。NIHSS評(píng)分>4分(即中重度神經(jīng)功能缺損)者易并發(fā)癲癇,提示PSE發(fā)作與神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)。腦梗死后滲血多繼發(fā)于大面積或心源性腦梗死患者(因大血管堵塞所致),其發(fā)病急，可造成腦部血流中斷,進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的腦組織缺血缺氧,造成神經(jīng)元過(guò)度去極化,誘發(fā)癲癇。此外,腦梗死滲血后血液相關(guān)代謝產(chǎn)物會(huì)刺激局部腦組織,誘發(fā)癲癇。

目前關(guān)于PSE的治療時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議,主要在于卒中后首次癲癇發(fā)作是否使用抗癲癇藥物及應(yīng)用時(shí)機(jī),多主張個(gè)體化治療,并給予短時(shí)間抗癲癇治療[16]。本次研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)治療組和早發(fā)未治療組其抗癲癇治療效果并無(wú)明顯差異,提示對(duì)于早發(fā)型癲癇患者而言，是否給予抗癲癇藥物治療對(duì)癲癇復(fù)發(fā)并無(wú)明顯影響,但遲發(fā)未治療組的無(wú)發(fā)作率和總有效率均明顯低于遲發(fā)治療組,提示對(duì)于遲發(fā)患者可給予長(zhǎng)期的抗癲癇藥物治療。

綜上所述,病灶部位(位于皮質(zhì))、存在中重度神經(jīng)功能缺損、存在腦梗死后滲血、合并HHcy是PSE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)于存在上述風(fēng)險(xiǎn)因素患者應(yīng)警惕癲癇發(fā)作;對(duì)于卒中后遲發(fā)型癲癇發(fā)作者,給予長(zhǎng)期抗癲癇藥物治療有助于降低PSE發(fā)作率,可提高療效。