左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平治療癲癇患者的效果及對(duì)腦電圖、認(rèn)知功能的影響

潘治斌 肖婷

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病，在我國的發(fā)生率為0.5%～0.7%，發(fā)病機(jī)制為大腦神經(jīng)元出現(xiàn)同步化活動(dòng)或者呈現(xiàn)異常過度放電的狀態(tài)，導(dǎo)致腦功能產(chǎn)生短暫性、發(fā)作性的障礙[1]。癲癇對(duì)患者健康危害性極大，且治療周期較長，病情常反復(fù)發(fā)作，該疾病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜且多樣，會(huì)令患者的認(rèn)知能力下降，甚至還會(huì)引發(fā)精神異常或心理障礙，不利于患者的日常生活[2]。選擇合適的治療方案是患者開展治療時(shí)促進(jìn)其早日康復(fù)的關(guān)鍵，目前用于治療癲癇的藥物較多，如左乙拉西坦、卡馬西平、托吡酯等，有研究指出很多單一用藥無法達(dá)到良好效果，需要將抗癲癇藥物聯(lián)合運(yùn)用方可達(dá)到良好效果[3]?？R西平是一線抗癲癇藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用該藥物會(huì)影響患者的骨代謝，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，而左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，其不僅能對(duì)大腦神經(jīng)元的異常放電產(chǎn)生抑制作用，還能改善患者的認(rèn)知功能，因此，將其與卡馬西平聯(lián)合使用可促進(jìn)患者盡早恢復(fù)健康[4]。本研究為探究上述兩種藥物聯(lián)合使用的效果，特選擇96 例癲癇患者進(jìn)行分組參照組研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇96 例2018 年2 月-2021 年2 月于九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的癲癇患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《癲癇診療指南解讀》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；入組前未使用抗癲癇藥物治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)左乙拉西坦、卡馬西平有藥物過敏史；處于妊娠期或哺乳期的女性；存在嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙；伴惡性腫瘤；有明顯腦部損傷或腦部手術(shù)史；存在精神、意識(shí)障礙。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組和試驗(yàn)組，各48 例。此次研究的所有觀察對(duì)象均對(duì)本次研究的相關(guān)事宜有了基礎(chǔ)的了解與認(rèn)知，并簽署知情同意書；醫(yī)院倫理委員會(huì)予以本研究審批通過。

1.2 方法 參照組口服卡馬西平（生產(chǎn)廠家：上海信誼黃河制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020306，規(guī)格：0.1 g），初始劑量為0.1～0.2 g/次，1～2 次/d，可根據(jù)患者的病情對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，但注意不超過0.4 g/次，3 次/d。連續(xù)用藥6 個(gè)月。試驗(yàn)組同時(shí)口服馬卡西平與左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20153119，規(guī)格：0.25 g）。馬卡西平的用法用量與參照組相同，左乙拉西坦的起始劑量為0.25 g/次，2 次/d，可根據(jù)患者的病情對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，但注意不超過0.5 g/次，2 次/d。連續(xù)用藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床總有效率：治療6 個(gè)月后判定兩組臨床療效，患者的癲癇癥狀基本緩解，與治療前相比，其每月發(fā)作頻率的降低幅度＞75%，對(duì)日常生活不會(huì)造成嚴(yán)重影響為顯效；患者的癲癇癥狀有所改善，與治療前相比，其每月發(fā)作頻率的降低幅度50%～75%為有效；患者的癲癇癥狀與治療前相比無明顯改善，發(fā)作頻率的降低幅度＜50%，甚至還有病情加重的趨勢為無效[6]?？傆行?顯效+有效。（2）腦電圖檢查：于治療前后對(duì)兩組行腦電圖檢查詳細(xì)記錄其每分鐘出現(xiàn)的棘波數(shù)量，即棘波指數(shù)，從而判斷其癲癇樣波的出現(xiàn)頻率[7]。（3）癲癇發(fā)作頻率：對(duì)兩組治療前后每個(gè)月發(fā)生癲癇的頻率進(jìn)行記錄。（4）認(rèn)知功能：采用韋氏成人智力量表（WAIS-RC）分別于治療前后對(duì)兩組的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，該量表包括語言智商、操作智商和總智商三方面，若各項(xiàng)分值為90～109 分，則表示認(rèn)知正常，若分值為70～89 分則表示認(rèn)知功能低于平常水平，若分值≤69 分則說明存在認(rèn)知缺陷，分值越高則說明患者的認(rèn)知功能越好[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 參照組，男26 例，女22 例；年齡25～72 歲，平均（44.21±5.29）歲；病程3～23 個(gè)月，平均（12.98±3.04）個(gè)月。試驗(yàn)組，男27 例，女21 例；年齡23～72 歲，平均（43.86±5.37）歲；病程4～22 個(gè)月，平均（12.17±3.63）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床總有效率比較 治療6 個(gè)月后，試驗(yàn)組臨床總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.790，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率比較 治療前，兩組棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率均小于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組干預(yù)前后的棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率力比較（）

表2 兩組干預(yù)前后的棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率力比較（）

2.4 兩組WAIS-RC 評(píng)分比較 治療前，兩組WAISRC 各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組WAIS-RC 中的語言智商、操作智商和總智商評(píng)分均高于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組WAIS-RC評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組WAIS-RC評(píng)分比較[分，（）]

3 討論

癲癇的發(fā)病率較高，目前對(duì)其致病因素尚未形成統(tǒng)一結(jié)論，臨床研究認(rèn)為其主要與腦外傷、遺傳、腦血管疾病等相關(guān)，發(fā)病時(shí)患者的表現(xiàn)為突然口吐白沫、喪失意識(shí)、肌肉強(qiáng)制性收縮等，嚴(yán)重者還會(huì)伴發(fā)急性腎衰竭、腦水腫等并發(fā)癥，對(duì)患者的身心健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[9]。該疾病還具有復(fù)發(fā)性，若長期反復(fù)發(fā)作，則極易降低患者的認(rèn)知功能，如記憶力、注意力、推理能力、學(xué)習(xí)能力下降等，不利于患者的日常生活。因此，早期積極地對(duì)患者進(jìn)行治療，以控制其病情發(fā)展，對(duì)其認(rèn)知功能、生活質(zhì)量的改善均具有非常重要的作用。目前，臨床主要對(duì)癲癇患者采用藥物治療，治療目標(biāo)是改善患者的認(rèn)知功能、減少其癲癇發(fā)作次數(shù)[10-11]。

本次研究中，治療后6 個(gè)月后，試驗(yàn)組的總有效率高于參照組（P＜0.05），在張森林等[12]研究中，研究組治療總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的76.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），本研究結(jié)果與之相似，說明左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平可以提高癲癇患者的治療效果。分析原因：卡馬西平是常用的抗癲癇藥物，其對(duì)兒茶酚胺聚積、谷氨酸釋放等均具有抑制作用，對(duì)通道中鈉離子的進(jìn)入產(chǎn)生阻滯，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，令神經(jīng)突觸的傳遞遭到阻斷，控制腦部的高頻放電，最終達(dá)到抗癲癇的目的，雖然該藥物可以在一定程度上控制患者的病情，但是長期單一地運(yùn)用卡馬西平治療會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)，從而對(duì)患者的肝腎功能造成損傷，還有可能引發(fā)再生障礙性貧血，甚至?xí)又匕d癇癥狀，無法保證治療的有效性與安全性[12-13]。左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物，其抗癲癇機(jī)制具有多重性，在進(jìn)入人體后可以快速發(fā)揮作用，與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相比，其作用機(jī)制可能為與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白SV2A 產(chǎn)生結(jié)合，從而調(diào)節(jié)突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，令神經(jīng)元的異常放電及異常興奮性得到抑制，減少放電的傳播與興奮性的擴(kuò)散程度，達(dá)到抗癲癇的目的[14]。左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平可以加強(qiáng)藥物的抗癲癇作用，加上左乙拉西坦有60%經(jīng)腎臟排出，不經(jīng)肝臟代謝，且與其他藥物沒有相互作用，可以縮短患者的治療時(shí)間，促進(jìn)其早日康復(fù)，同時(shí)還可以減少患者因長期服用卡馬西平而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，安全性良好。本研究中，治療6 個(gè)月后試驗(yàn)組的棘波指數(shù)、癲癇發(fā)作頻率均小于參照組（P＜0.05），說明左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平可減少癲癇患者的癲癇發(fā)作次數(shù)，改善腦電圖檢查結(jié)果。因?yàn)樽笠依魈共粫?huì)對(duì)神經(jīng)受體或遞質(zhì)功能產(chǎn)生影響，便可令癲癇的放電情況減少，促進(jìn)腦電圖恢復(fù)正常，聯(lián)合卡馬西平對(duì)癲癇患者進(jìn)行治療，兩種藥物的作用機(jī)制不同，可有效避免聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，還能產(chǎn)生優(yōu)勢互補(bǔ)的作用，加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)元異常放電的抑制作用，減少癲癇發(fā)作次數(shù)和棘波指數(shù)[15-16]。本次研究中，治療6 個(gè)月后，試驗(yàn)組WAIS-RC 中的語言智商、操作智商和總智商評(píng)分均高于參照組（P＜0.05），該結(jié)果與徐連營等[17]的研究結(jié)果相似，說明左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平對(duì)改善患者的認(rèn)知功能具有良好影響。單獨(dú)使用卡馬西平對(duì)癲癇患者進(jìn)行治療會(huì)損傷其神經(jīng)系統(tǒng)，不利于患者認(rèn)知功能的改善，而與左乙拉西坦聯(lián)合使用后，左乙拉西坦不會(huì)對(duì)海馬細(xì)胞造成損傷，便可促進(jìn)患者認(rèn)知功能的改善[18-19]。人體腦部的星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多種病理、生理過程都發(fā)揮了重要作用，其活化對(duì)多種因子分泌均具有促進(jìn)作用，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)，令細(xì)胞外的鉀離子濃度能夠維持穩(wěn)定，從而令神經(jīng)元電活動(dòng)保持正常，減少癲癇的發(fā)生，也能減少對(duì)認(rèn)知功能的影響。一旦星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生過度增生或受損時(shí)，其對(duì)鉀離子穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用就會(huì)喪失，從而導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)異常興奮性，這也是癲癇反復(fù)發(fā)作的原因。左乙拉西坦對(duì)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元具有解除作用，避免大腦神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體下降，令其對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用有所增強(qiáng)，最終改善患者的認(rèn)知功能[20-21]。此外，左乙拉西坦口服后能在1.3 h 內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，發(fā)揮作用的速度較快，可以被機(jī)體迅速吸收，生物利用度高，不僅能快速緩解患者的病情，且不會(huì)產(chǎn)生肝臟代謝酶誘導(dǎo)反應(yīng)，即使長期用藥也不會(huì)存在安全隱患。

綜上所述，對(duì)于癲癇患者采用左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平治療對(duì)臨床效果、腦電圖檢查及認(rèn)知功能的改善均具有積極影響，值得推廣。