肺毛霉病58例臨床特征及預(yù)后分析

顧志駿,許愛國

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 鄭州 450052

肺毛霉病又稱肺接合菌病，是一種起病急、進(jìn)展迅速、病死率高的肺部真菌感染。常見的致病菌屬有根霉屬、毛霉屬、犁頭霉屬和小克銀漢霉屬等，為條件致病菌，在腐爛的食物、土壤和動物糞便中生長，患者通常因吸入孢子而感染[1]。近年來，隨著廣譜抗生素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，糖尿病、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征患者的增多及器官移植技術(shù)的廣泛開展，肺毛霉病的發(fā)病率明顯增加[2]。肺毛霉病診斷的困難及治療手段的局限性是臨床面臨的極大挑戰(zhàn)。近年來二代基因測序(next generation sequencing,NGS)的開展，發(fā)現(xiàn)了更多的毛霉菌感染者。目前關(guān)于肺毛霉病治療方式的報道以個案報道為主，缺乏相對全面的臨床分析和總結(jié)，本研究回顧性分析了肺毛霉病58例患者的臨床資料，為該疾病的早期診斷及治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2015年1月至2021年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院各個科室住院并診斷為肺毛霉病的患者58例，包括確診病例39例，臨床診斷病例19例。根據(jù)患者預(yù)后不同分為好轉(zhuǎn)組39例和進(jìn)展組19例?；颊呔衔墨I(xiàn)[3]的相關(guān)肺真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。確診：臨床及影像學(xué)提示肺部感染且肺組織活檢標(biāo)本病理學(xué)發(fā)現(xiàn)菌絲。臨床診斷：同時符合宿主發(fā)病危險因素≥1項(xiàng)、侵襲性肺真菌病的2項(xiàng)次要臨床特征以及1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)。排除資料不完整者，無病原學(xué)證據(jù)、擬診為肺毛霉病者，死于非肺毛霉病者。

1.2 臨床資料的收集收集肺毛霉病患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、藥物應(yīng)用史(抗真菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑)、臨床癥狀及體征、血液學(xué)檢測(血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、肝功能、空腹血糖)、微生物學(xué)檢查(組織培養(yǎng)、宏基因組NGS、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、HE染色光學(xué)顯微鏡檢查、免疫熒光染色顯微鏡檢查等)、胸部CT檢查、治療方案及預(yù)后等情況，以電話隨訪生存情況及治療情況，了解死亡病例死亡時間及原因。

1.3 療效評價好轉(zhuǎn)為癥狀、體征消失或較前好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示病灶吸收或無明顯進(jìn)展；進(jìn)展為出現(xiàn)新的癥狀或體征，影像學(xué)提示病灶進(jìn)展或死于肺毛霉病，隨訪終點(diǎn)為2021年10月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0分析。兩組患者年齡、血白蛋白的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、降鈣素原水平、C反應(yīng)蛋白水平、空腹血糖以中位數(shù)(M)和上、下四分位數(shù)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；性別、基礎(chǔ)疾病、藥物應(yīng)用史、臨床特征、胸部CT特征、治療方案采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料58例患者年齡2～89(48.0±17.5)歲，男33例，女25例。58例患者中5例無基礎(chǔ)疾病，余53例均存在已知的易感因素。1例患者有明確霉變環(huán)境暴露史(接觸霉變農(nóng)作物后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色膿痰伴胸悶癥狀)。進(jìn)展組有惡性血液病、抗真菌藥物應(yīng)用7 d以上、30 d內(nèi)使用免疫抑制劑的比例高于好轉(zhuǎn)組，見表1。

表1 肺毛霉病好轉(zhuǎn)組與進(jìn)展組患者一般資料比較

2.2 患者臨床特征58例患者中，53例(91.3%)有不同程度咳嗽或咳痰，其次為發(fā)熱44例(75.9%)，32例(55.2%)胸部不適，26例(44.8%)出現(xiàn)咯血，其中大咯血3例；2例(3.4%)無任何癥狀，35例(60.3%)肺部無明顯陽性體征。進(jìn)展組發(fā)熱、胸部不適的比例高于好轉(zhuǎn)組，見表2。

表2 好轉(zhuǎn)組與進(jìn)展組患者臨床特征比較 例(%)

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)展組白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值低于好轉(zhuǎn)組,C反應(yīng)蛋白高于好轉(zhuǎn)組，見表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.4 兩組患者胸部CT特征所有患者肺毛霉病診斷前均行胸部CT檢查。進(jìn)展組胸腔積液發(fā)生率高于好轉(zhuǎn)組，見表4。

表4 兩組患者胸部CT表現(xiàn)比較 例(%)

2.5 病原學(xué)診斷及病理58例中經(jīng)皮肺穿刺活檢確診24例，經(jīng)纖維支氣管鏡肺組織活檢確診12例，手術(shù)切除后病理確診3例，另外19例經(jīng)微生物學(xué)證據(jù)臨床診斷。血液NGS見毛霉科真菌序列13例，肺泡灌洗液宏基因組NGS見毛霉科真菌序列2例；痰培養(yǎng)見毛霉科真菌生長4例，肺泡灌洗液真菌免疫熒光染色鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲5例。行NGS檢查的15例患者中，小孢根霉1例，微小根毛霉10例，米黑根毛霉3例，分枝黃梗霉1例，總狀黃梗霉1例。肺組織活檢染色結(jié)果見圖1A、B。

A:肺組織中見大量菌絲聚集(HE染色，×400);B:無隔菌絲，呈90°角分枝，考慮毛霉樣真菌絲(免疫熒光染色，×400)

2.6 兩組患者治療及預(yù)后58例患者中死亡14例，病死率24.1%。9例(15.5%)接受手術(shù)治療，包括肺葉切除或肺楔形切除術(shù)，均存活。1例未接受抗毛霉治療的患者隨訪41個月出現(xiàn)大咯血病情進(jìn)展，余57例(98.3%)均接受抗毛霉菌藥物治療。藥物聯(lián)合手術(shù)治療的患者全部好轉(zhuǎn)；進(jìn)展組兩性霉素B聯(lián)合泊沙康唑治療比例高于好轉(zhuǎn)組,見表5。

3 討論

肺毛霉病好發(fā)于有基礎(chǔ)疾病及處于免疫抑制狀態(tài)的人群中，且進(jìn)展迅速，病死率極高，可達(dá)60%～87%[4]。毛霉病的危險因素包括惡性血液病、糖尿病、鐵超負(fù)荷、器官移植、中性粒細(xì)胞減少、長期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用史等[5-6]。此前已證實(shí)對毛霉病缺乏活性的抗真菌藥物的預(yù)防性廣泛使用與毛霉病的增加相關(guān)[7-8]。本研究的58例患者中21例接受了抗真菌藥物的預(yù)防性治療，此外，本研究還發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物的預(yù)防性使用可能影響患者的預(yù)后，有抗真菌藥物應(yīng)用7 d以上的患者預(yù)后較差。有研究[9]顯示，基礎(chǔ)疾病中惡性血液病占首位，其次是糖尿病。有研究[10]表明糖尿病是肺毛霉病的獨(dú)立危險因素。本研究最常見的基礎(chǔ)病是惡性血液病及糖尿病。肺毛霉病患者的預(yù)后與基礎(chǔ)病關(guān)系密切，惡性血液病、粒細(xì)胞缺乏患者肺毛霉病預(yù)后較差，病死率高達(dá)75%，而基礎(chǔ)病為糖尿病的肺毛霉病患者預(yù)后較好，病死率<12%[10]。少有肺毛霉病發(fā)生在無基礎(chǔ)疾病的患者中，本研究的58例患者中僅5例不存在已知的危險因素，也可能與患者存在潛在的易感因素有關(guān)。因此，對于未發(fā)現(xiàn)危險因素的肺部感染患者也應(yīng)考慮到肺毛霉病的可能。

肺毛霉病的臨床表現(xiàn)無特異性，其非特異性癥狀包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸部不適、咯血、呼吸困難等。本研究中咳嗽或咳痰最常見。處于免疫抑制狀態(tài)的肺部感染患者，在應(yīng)用抗生素治療后發(fā)熱癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮肺部真菌感染的可能[11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展組發(fā)熱比例高于好轉(zhuǎn)組。毛霉菌可侵犯血管及神經(jīng)，導(dǎo)致肺梗死及咯血的發(fā)生。有研究[12]顯示，已確診為肺毛霉病的惡性血液病患者會出現(xiàn)致命性大咯血，且由于咯血量大及其突發(fā)性，止血藥物或手術(shù)介入等治療手段應(yīng)用受限。本研究中3例肺毛霉病患者死于大咯血，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了肺毛霉病的早期診斷和治療重要性。

目前肺毛霉病的確診仍依賴于病理學(xué)診斷，然而傳統(tǒng)的微生物學(xué)檢測及組織病理學(xué)檢查等待時間長，由于組織少、退變等限制性原因?qū)е络R下不能明確分類，準(zhǔn)確性有限。此外，有些患者存在基礎(chǔ)疾病多、不易從深部組織采集樣本的情況，易導(dǎo)致診斷延遲、誤診及漏診。NGS可檢測出真菌感染，且有望對此類感染進(jìn)行快速、早期診斷[13]。NGS還可對毛霉菌進(jìn)行種屬水平的鑒定，由于不同種屬的毛霉菌對兩性霉素的敏感性不同，該檢測手段還可用于了解毛霉病的流行病學(xué)資料及藥敏試驗(yàn)的研究[14]。在臨床工作中，應(yīng)重視NGS在肺毛霉病診斷中的作用。

治療肺毛霉病的藥物較少，多數(shù)抗真菌藥物對毛霉菌無活性，兩性霉素B、泊沙康唑和艾沙康唑是最有效的抗菌藥物[15]。兩性霉素B或其脂質(zhì)體為一線用藥，泊沙康唑?yàn)橐痪€藥物治療失敗或?qū)σ痪€藥物不耐受患者的補(bǔ)救治療和維持治療[14]。近年來，艾沙康唑被批準(zhǔn)用于毛霉病的治療，具有良好的藥物安全性及抗霉菌活性，可作為一線治療及補(bǔ)救治療，其作用與兩性霉素B相當(dāng)[16]，本組患者均未使用此藥，使用泊沙康唑的肺毛霉病患者均進(jìn)行了藥物濃度監(jiān)測。文獻(xiàn)[17]報道,兩性霉素B或其脂質(zhì)體單藥應(yīng)用及其與泊沙康唑聯(lián)用相比，患者病死率無差異。本研究中進(jìn)展組兩性霉素B聯(lián)合泊沙康唑治療比例高于好轉(zhuǎn)組,考慮與本研究中兩藥聯(lián)合患者病情較重及樣本量少有關(guān)，需要更多的多中心臨床病例及前瞻性研究來提高我們的證據(jù)。肺毛霉病患者應(yīng)進(jìn)行積極的手術(shù)清創(chuàng)，手術(shù)聯(lián)合全身抗真菌藥物治療可提高患者的生存率[18]。本研究接受手術(shù)聯(lián)合全身抗真菌藥物治療的9例患者均存活，但能接受手術(shù)治療的患者病灶相對局限且一般情況較好，本研究58例患者肺部病灶為多肺葉分布或一般情況較差不能耐受手術(shù)治療，多為藥物治療。

綜上所述，肺毛霉病患者臨床表現(xiàn)無特異性，必須綜合考慮宿主因素、臨床特征、胸部CT特點(diǎn)、病理學(xué)診斷、微生物學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行診斷。肺毛霉病的預(yù)后與基礎(chǔ)疾病及治療方式密切相關(guān)。惡性血液病及粒細(xì)胞缺乏患者病情進(jìn)展快，預(yù)后較差，而糖尿病合并肺毛霉病患者預(yù)后較好；兩性霉素B聯(lián)合泊沙康唑治療患者預(yù)后較差，而手術(shù)聯(lián)合藥物治療患者預(yù)后更佳。早期診斷、早期精準(zhǔn)治療、控制或消除易感因素可改善患者預(yù)后，降低病死率。