肩袖損傷相關(guān)基因概述

王晨文 王江 莫昊坤 周偉

肩袖損傷是運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里常見的一種疾病，同時也是病人肩部疼痛的主要原因。隨著人口老齡化以及在體育運動和工作中肩部過度勞損，肩袖損傷發(fā)病率逐漸增高，在50 歲以上人群中發(fā)病率為30%～50%，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，給家人以及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。肩袖損傷發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與衰老退變、慢性勞損、外傷、血管不足和基因有關(guān)［1-4］。國內(nèi)外研究表明，基因在肩袖損傷的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用［5-7］。本文通過對已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，對肩袖損傷相關(guān)基因進(jìn)行系統(tǒng)回顧，將其分類為細(xì)胞外基質(zhì)基因、凋亡信號通路基因、炎癥及免疫反應(yīng)基因和生長因子基因，詳細(xì)總結(jié)了相關(guān)機(jī)制通路，從而獲得肩袖損傷相關(guān)基因的基本認(rèn)識。

一、文獻(xiàn)檢索策略

本 文 通 過 英文 檢 索 詞“rotator cuff tear”“gene”，在PubMed、Embase 及Web of Science 等平臺進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索到文章214篇，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)30篇（圖1）。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①已正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)內(nèi)容與肩袖撕裂、基因、作用機(jī)制密切相關(guān)；③研究證據(jù)等級、文章質(zhì)量較高的文獻(xiàn)；④英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)證據(jù)等級、文獻(xiàn)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)；②無法獲得全文；③非英文文獻(xiàn)；④學(xué)術(shù)論文或會議摘要等。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

二、肩袖損傷相關(guān)基因分類

（一）細(xì)胞外基質(zhì)基因

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是能夠降解膠原纖維和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的酶，這些酶可以分為膠原酶（例如，MMP-1和MMP-13）、溶基質(zhì)素（例如，MMP-3和MMP-7）、明膠酶（例如，MMP-2和MMP-9）。MMP-1可以分解Ⅰ型膠原蛋白，MMP-3參與MMP的激活和調(diào)節(jié)，同時MMP-3還能夠降解Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ和Ⅹ型膠原蛋白等，肩袖撕裂中膠原蛋白退化和膠原纖維的無序排列與MMP-1 和MMP-3 活性增加有關(guān)。MMP-13 在肩袖肌肉脂肪浸潤中起重要作用［8］，而MMP-2和MMP-9表達(dá)增加與肌肉萎縮成正相關(guān)。MMP的產(chǎn)生和激活是由細(xì)胞因子、生長因子以及細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)相互作用引起。有研究表明這些蛋白質(zhì)受到金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的抑制，MMPs和TIMPs之間的平衡對于組織發(fā)育和重塑非常重要。

生腱蛋白C（TNC）是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，存在于具有拉伸強度的結(jié)締組織中，針對組織損傷（可能是機(jī)械應(yīng)變、細(xì)胞外基質(zhì)完整性喪失或氧化應(yīng)激造成）而特別表達(dá)，通過許多細(xì)胞因子和生長因子的作用，在整個炎癥和修復(fù)過程中保持表達(dá)。TNC 基因產(chǎn)物能夠結(jié)合各種細(xì)胞表面受體，如細(xì)胞外基質(zhì)和其他成分，以劑量-效應(yīng)方式調(diào)節(jié)肌腱的機(jī)械負(fù)荷。因此，TNC基因在肩袖損傷發(fā)病過程中扮演著重要角色［9］。

（二）凋亡信號通路基因

雌激素相關(guān)受體β（ESRRB）是一種核受體，ESRRB可以在缺氧環(huán)境中維持細(xì)胞存活［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)，在退化的肩袖肌腱中檢測顯示含氧量降低，肌腱中的血管較少，而其中的的低氧誘導(dǎo)因子（HIF）含量卻很高［6，12］，ESRRB是HIF適應(yīng)這種低氧環(huán)境的重要因素［10］，其能誘導(dǎo)HIF 轉(zhuǎn)錄，而HIF 可以通過誘導(dǎo)高濃度的促凋亡蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而在缺氧環(huán)境中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡［13-14］。所以ESRRB/HIF 通路的失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞加速凋亡進(jìn)而導(dǎo)致肩袖肌腱病變和撕裂［6，15］。

Sin3A 相關(guān)蛋白30 結(jié)合蛋白（SAP30BP）是17 號染色體上的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其與細(xì)胞凋亡相關(guān)。SAP30BP 通過與SAP30相關(guān)受體結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄并誘發(fā)凋亡，其在肩袖損傷的發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［16］。

（三）炎癥及免疫反應(yīng)基因

防御素β1（DEFB1）與小鼠漸進(jìn)性肌肉退化有關(guān)，其在各種組織中表達(dá)，在肌肉萎縮癥和囊性纖維化疾病中表達(dá)明顯［12］，之前文獻(xiàn)中沒有研究過DEFB1 與肩袖撕裂有關(guān)的退行性過程中的功能，此基因在未來可以深入探索。

腫瘤壞死因子α（TNF-α）是最重要的促炎細(xì)胞因子之一，也是急性和慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。它誘導(dǎo)自身分泌，也刺激其他炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。TNF-α與腫瘤壞死因子α受體1（TNFR1）親和力高，TNFR1 在幾乎所有類型的細(xì)胞中都有表達(dá)，TNFR1通路中通過形成兩種分子復(fù)合物激活促炎和凋亡途徑。復(fù)合物1參與激活轉(zhuǎn)錄因子，如核因子κB（NF-κB），進(jìn)而激活編碼促炎細(xì)胞因子的基因，包括白細(xì)胞介素8（IL-8）。復(fù)合物2激活FAD（Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白），促進(jìn)細(xì)胞凋亡［17］。研究發(fā)現(xiàn)，在肩袖損傷病人中，TNF-α的血清濃度升高［18］，而TNF-α可通過NF-κB家族成員RelA（p65）和NF-κB1（p50）來調(diào)節(jié)NF-κB 通路［19］，因此TNF-α在肩袖損傷發(fā)病中起著一定的作用。

Fc樣受體3（FCRL3）是免疫球蛋白受體超級家族的糖蛋白。FCRL3可以激活蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）和p38-絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）通路，然后促進(jìn)IL-10在B細(xì)胞中的分泌，從而抑制炎癥［21］。

（四）生長因子基因

纖維細(xì)胞生長因子（FGF）家族由23 種結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽組成，這些多肽調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，組織修復(fù)和骨骼發(fā)育。FGF與膠原蛋白合成有關(guān)，在損傷部位加入FGF可改善腱骨愈合。在FGF中，F(xiàn)GF-2和FGF-18在肩袖損傷修復(fù)中起著重要作用。FGF-2可促進(jìn)合成scleraxis（SCX）和tenomodulin（Tnmd），其在愈合早期還可增加間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量。FGF-18可通過信號傳導(dǎo)至FGF受體3，刺激細(xì)胞增殖和促進(jìn)基質(zhì)蛋白聚糖和Ⅱ型膠原生成。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前最有效的促血管生成因子，其可以促進(jìn)血管形成和延長［21］。在目前已發(fā)表的文獻(xiàn)中表明，VEGF-VEGFR 通過激活蛋白激酶B（Akt）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK），抑制了河馬（Hippo）信號通路中的Yes相關(guān)蛋白（YAP）磷酸化，從而誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)大鼠肩袖重建后腱骨愈合［22］。VEGF 家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子（PGF），VEGF-A是目前研究最多的一種。研究表明，在間充質(zhì)干細(xì)胞加入VEGF-A后，Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)水平顯著上升，由于Ⅰ型膠原蛋白是肩袖肌腱的主要組成蛋白，因此VEGF-A在腱骨愈合中具有重要作用。同時發(fā)現(xiàn)VEGF-A是microRNA-205-5p的靶基因，敲除間充質(zhì)細(xì)胞中的microRNA-205-5p基因能顯著促進(jìn)大鼠RCT的肌腱-骨愈合［23］。

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）家族包括TGF-β1、β2、β3 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），TGF-β1 是一種來自巨噬細(xì)胞的分泌物，它可以聚集在受損組織的部位以促進(jìn)組織修復(fù)。在肩袖損傷腱骨愈合過程中，TGF-β1可以刺激軟骨生成，也可以通過激活SMAD/2/3介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和絲裂原激活蛋白激酶介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑促進(jìn)肌腱細(xì)胞增殖、遷移和纖維化［24］，使得膠原蛋白組織和生物力學(xué)得到改善［25-28］。在愈合早期，TGFβ1有助于損傷愈合及瘢痕組織形成。在后期，TGF-β1的致密瘢痕組織減弱了腱骨結(jié)構(gòu)的功能，而TGF-β3 可抑制瘢痕組織的形成。因此，抑制TGF-β1信號傳導(dǎo)和激活TGF-β3可能對減少肩袖損傷愈合過程中的瘢痕組織形成很重要［24］。

BMP 是一組具有類似結(jié)構(gòu)的高度保守的功能蛋白。BMP 能刺激DNA 的合成和細(xì)胞的復(fù)制，從而促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞。當(dāng)肌腱受損后，BMP從細(xì)胞外基質(zhì)中釋放后作用于細(xì)胞，通過SMAD 和p38-MAPK 途徑促進(jìn)組織纖維化，包括細(xì)胞外基質(zhì)合成、細(xì)胞分化和增殖［29-30］。BMP不僅能單獨介導(dǎo)促成骨作用，而且還能與其他骨生長因子混合，從而增強腱骨愈合的療效。

三、結(jié)論

肩袖損傷的治療面臨眾多挑戰(zhàn)，為了讓病人達(dá)到最佳的治療效果，本文綜述了肩袖損傷相關(guān)的基因，通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了相關(guān)基因在肩袖損傷發(fā)病及修復(fù)過程中的作用機(jī)制，有助于對肩袖損傷相關(guān)基因進(jìn)行全面的認(rèn)識。本綜述中，不同學(xué)者對肩袖損傷進(jìn)行了深入研究，相信他們的研究成果對臨床科研工作者有所幫助，有助于提升肩袖損傷及運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的治療水平。