全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人中樞敏化的研究現(xiàn)狀及問題分析

孫維 孔祥朋 程徽 程凌燕 柴偉

近年來，隨著加速康復(fù)外科理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）在關(guān)節(jié)外科的普及，人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）病人的圍術(shù)期管理越來越受到重視。其中，疼痛管理是重中之重。TKA術(shù)后疼痛嚴(yán)重影響病人術(shù)后早期康復(fù)鍛煉，阻礙功能恢復(fù)進(jìn)程，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延長術(shù)后住院時(shí)間，明顯降低病人術(shù)后滿意度和手術(shù)效果，甚至增加再入院率及病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。

研究表明，中樞敏化（central sensitization，CS）病人在TKA術(shù)后更易出現(xiàn)原因不明的慢性疼痛，手術(shù)獲益有限［2-5］。而降低CS 可以有效緩解TKA 術(shù)后疼痛、減少阿片類藥物使用、提高病人的生活質(zhì)量［6］。

目前，國內(nèi)尚無關(guān)于CS對TKA影響的相關(guān)綜述，亦無成熟的漢化版CS 評價(jià)量表（central sensitization inventory，CSI）用于CS 病人的評估。本文擬對CS 的定義、發(fā)生機(jī)制，以及膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）病人行TKA手術(shù)后CS的臨床表現(xiàn)、不良影響和干預(yù)方法等方面進(jìn)行綜述，使臨床醫(yī)生重視CS 在TKA 圍術(shù)期疼痛管理中所扮演的角色，為完善系統(tǒng)的臨床治療策略提供新的研究思路；并對CS 評估工具在臨床應(yīng)用過程中存在的問題進(jìn)行分析。

一、文獻(xiàn)檢索策略

本文通過英文檢索詞（“central sensitization”“central sensitization inventory”“total knee arthroplasty”“knee replacement”“knee osteoarthritis”）和中文檢索詞（“中樞敏化”“中樞敏化量表”“全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”“膝置換”“膝骨關(guān)節(jié)炎”）在PubMed、中國知網(wǎng)等平臺檢索相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到文獻(xiàn)376篇，去重后保留217篇。通過瀏覽篇名及摘要、根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入55篇文獻(xiàn)（圖1），其中英文文獻(xiàn)52篇，中文文獻(xiàn)3 篇。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)內(nèi)容與CS 的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療密切相關(guān)；②已正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)；③英文或中文文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)質(zhì)量、證據(jù)等級較高的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)質(zhì)量較低；②學(xué)位論文、會議文獻(xiàn)、回復(fù)信件等形式的文獻(xiàn)；③無法獲得全文的文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

二、中樞敏化

1983年，Woolf［7］最初定義CS為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)引起疼痛超敏反應(yīng)的神經(jīng)信號放大，但僅限于脊髓神經(jīng)元。1988年，Woolf 等［8］正式提出CS 是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種狀態(tài)，并在2011 年總結(jié)了CS 對疼痛診斷和治療的意義，指出其主要特征是異常性疼痛和痛覺過敏［9］。2012年，國際疼痛研究協(xié)會將CS 定義為一種生理過程：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺神經(jīng)元對其正常或閾下刺激的反應(yīng)性增加。

三、中樞敏化的形成機(jī)制

痛覺感受器通過初級傳入神經(jīng)纖維中的Aδ纖維和C纖維的游離神經(jīng)末梢感知各種理化刺激，其中有髓鞘的Aδ纖維傳導(dǎo)速度快，負(fù)責(zé)感知尖銳的機(jī)械刺激和熱刺激等劇烈疼痛，而無髓鞘的C 纖維屬于慢傳導(dǎo)神經(jīng)，在非敏化的狀態(tài)下比Aδ纖維有更高的激活閾值，對鈍性、彌漫性疼痛以及更強(qiáng)烈的傷害性刺激作出反應(yīng)［10-11］。

CS 的形成機(jī)制主要包括［12-13］：①神經(jīng)元的膜興奮性增高、突觸傳導(dǎo)效力增強(qiáng)。C纖維等傳入神經(jīng)末梢釋放的肽類遞質(zhì)（如P物質(zhì)）和興奮性氨基酸（如谷氨酸）等釋放過多，使脊髓背角神經(jīng)元去極化，激活一系列細(xì)胞內(nèi)的酶（如COX-2）和各種蛋白激酶（如PKC），使膜受體和通道發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的過度興奮狀態(tài)，使激活的閾值降低，引起突觸傳導(dǎo)增強(qiáng)，從而維持CS。②下行傳導(dǎo)通路抑制作用減弱。5-羥色胺、去甲腎上腺素、腦啡肽、γ-氨基丁酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元的突觸傳導(dǎo)，這些神經(jīng)遞質(zhì)水平降低可導(dǎo)致下行易化通路脫抑制，使疼痛進(jìn)一步加重。③大腦發(fā)生可塑性改變。近年來，一些應(yīng)用fMRI、PET 和腦磁圖技術(shù)的研究顯示，慢性疼痛可造成腦形態(tài)學(xué)和腦功能改變。研究發(fā)現(xiàn)膝OA病人的雙側(cè)眶額葉皮層、外側(cè)前額葉皮層、中央前和中央后皮層等腦區(qū)的灰質(zhì)含量顯著減少。

基于以上病理機(jī)制，CS 狀態(tài)使外周末梢敏感性和脊髓興奮性增加，中樞的疼痛信號通路反應(yīng)性增高，對刺激過度敏感，閾下刺激也能夠引起興奮，即使在刺激消除之后，疼痛依然會持續(xù)存在［11］。中樞系統(tǒng)會改變或者放大疼痛的程度、持續(xù)時(shí)間和空間范圍，表現(xiàn)為異常性疼痛、痛覺過敏、異位疼痛和持續(xù)疼痛，其中異常性疼痛和痛覺過敏是中樞敏化的兩個(gè)主要特點(diǎn)［14］。故CS是非傷害性刺激引發(fā)的疼痛相關(guān)癥狀——中樞敏化綜合征（central sensitivity syndromes，CSS）的根本原因［15-16］。CSS包括纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂、偏頭痛或緊張性頭痛、腸易激綜合征等缺乏明確結(jié)構(gòu)性病變的痛性疾病，以及近年來越來越多提到的肌筋膜疼痛綜合征等［17-19］。以上痛性疾病的共同特點(diǎn)是疼痛感受不一定代表明確傷害性刺激，而是一系列臨床癥狀的疊加。

四、TKA病人中樞敏化的臨床表現(xiàn)及識別

OA 病人有時(shí)表現(xiàn)為與病變程度和位置不符的疼痛，輕微按壓即會引起強(qiáng)烈疼痛，或經(jīng)常表現(xiàn)出不限于關(guān)節(jié)的、廣泛的疼痛，提示可能形成了CS。CS 還可導(dǎo)致身體其他部位的不適及高敏狀態(tài)，例如對強(qiáng)光、氣味等敏感而感到不適，記憶力減退、注意力難以集中等認(rèn)知障礙，以及頭痛、易疲勞、睡眠差等CSS癥狀。長期的慢性、持續(xù)性疼痛還可能產(chǎn)生焦慮和抑郁情緒，進(jìn)一步加重CS。據(jù)報(bào)道，約20%～40%的重度膝關(guān)節(jié)OA 病人慢性疼痛與CS 有關(guān)［20-23］。韓國學(xué)者報(bào)道，17.24%～30.43%的TKA病人術(shù)前存在CS狀態(tài)［6，24-26］。

評估CS 的方法中，常用的是定量感官測試（quantitative sensory testing，QST）和中樞敏化量表（central sensitization inventory，CSI）。QST可以在受累關(guān)節(jié)局部進(jìn)行，也可以在遠(yuǎn)隔部位進(jìn)行，用外部刺激來研究CS 的存在。雖然QST 是一種半定量評估疼痛感覺的有效方法，但它相對昂貴、耗時(shí)且具有侵入性，并且受到設(shè)備和地點(diǎn)的限制，無法普遍應(yīng)用于臨床實(shí)踐［27-28］，因此，目前臨床上常用系統(tǒng)問卷的方式進(jìn)行評估。Mayer 等［29］根據(jù)CSS 共有的臨床表現(xiàn)提出了CSI 用以評估病人CS 的程度。該問卷共25 個(gè)題目（CSI-25），包括軀體癥狀、疼痛敏感程度和情緒等相關(guān)問題，每一題賦予0～4分，0 分表示無此癥狀/感覺，4 分表示總是有此癥狀/感覺，總分0～100 分，得分越高表示CS 程度越重，40 分為CS 的臨界值。經(jīng)驗(yàn)證，CSI-25具有較高的可靠性和一致性，測評無需設(shè)備，能夠無創(chuàng)無痛、快速地完成［30］。由于CSI-25包含題目較多、臨床使用環(huán)境相對受限，僅包含9個(gè)題目的簡版CSI（CSI-9）也已經(jīng)開發(fā)出來，且被證實(shí)對肌肉骨骼疼痛的病人有效［31-32］。我們也對CSI進(jìn)行了漢化版的優(yōu)化（表1）。

表1 中樞敏化量表（漢化版）

五、中樞敏化對TKA病人術(shù)后功能恢復(fù)的影響

TKA病人術(shù)后功能的恢復(fù)受多種因素影響，其中疼痛控制是重要的影響因素之一，良好的疼痛控制可以明顯提高病人康復(fù)訓(xùn)練的積極性、依從性和信心［33］。術(shù)前和術(shù)后CS 狀態(tài)所帶來的負(fù)面影響也成為TKA臨床研究熱點(diǎn)之一。

韓國學(xué)者［26］回顧性分析了324例膝關(guān)節(jié)OA行單側(cè)TKA治療的病人，并根據(jù)CSI-25量表進(jìn)行篩查并分類（CSI＞40分作為分組依據(jù)），病人期望值使用美國特種外科醫(yī)院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝關(guān)節(jié)置換術(shù)期望值調(diào)查量表（HSS-KRES），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人期望最高的三個(gè)方面分別是疼痛緩解、心理健康和行走能力。而CS 組對疼痛緩解的心理預(yù)期顯著高于非CS組。

該學(xué)者［34］又前瞻性納入222例TKA病人，術(shù)前根據(jù)CSI-25 量表進(jìn)行分組并進(jìn)行了2 年以上隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在通過TKA消除外周傷害性疼痛源后，CS仍然存在，且術(shù)前和術(shù)后2 年CSI 評分的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CS 組疼痛視覺模擬量表（VAS）評分、美國膝關(guān)節(jié)協(xié)會評分（KSS）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均劣于非CS組。且CS 組對各項(xiàng)活動(dòng)均不滿意，多因素回歸分析顯示術(shù)后2 年的不滿意率與術(shù)前CSI 評分高度相關(guān)。這項(xiàng)研究表明，即使在成功的TKA 后，晚期膝OA 病人的CS 狀態(tài)仍是持續(xù)的。僅通過TKA消除外周傷害性刺激可能不足以恢復(fù)術(shù)前的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮。與非CS病人相比，術(shù)前CS病人在TKA后的獲益有限。外科醫(yī)生應(yīng)考慮在TKA前常規(guī)評估CS，并應(yīng)在術(shù)前告知中央敏感病人不滿意的可能性很高，以確保對TKA后結(jié)果的現(xiàn)實(shí)預(yù)期。

該學(xué)者［24］同樣分析了CS與初次TKA后切口并發(fā)癥之間的關(guān)系，前瞻性納入161 例單側(cè)TKA 病人，并根據(jù)CSI-25 量表進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CS組的切口并發(fā)癥明顯高于非CS組（28.6%vs.2.7%）；多元回歸分析顯示，CSI評分≥40分的病人術(shù)后切口并發(fā)癥發(fā)生率較非CS病人增加了15.7倍。最終證實(shí)結(jié)論CS是TKA術(shù)后發(fā)生切口并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。

另有學(xué)者［35］對422名初次單側(cè)TKA病人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前有CS的病人，在術(shù)后2年隨訪時(shí)WOMAC評分改善的最小臨床重要性差值明顯高于沒有CS 的病人（23.4 分vs.14.7分），不論是疼痛子量表還是功能子量表或是總分均得到相似結(jié)果，說明CS給TKA病人術(shù)后恢復(fù)帶來了不利影響。

分期雙側(cè)TKA可能因反復(fù)手術(shù)損傷而誘發(fā)痛覺過敏，所以是CS 研究的理想臨床模型。因此，另一團(tuán)隊(duì)［36］開展了分期雙側(cè)TKA病人的自身對照研究，共納入了30名病人，雙側(cè)手術(shù)間隔1 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二側(cè)術(shù)后24 h/48 h 病人靜止及膝關(guān)節(jié)最大屈曲時(shí)疼痛更劇烈，自控鎮(zhèn)痛藥及緊急應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥的累積量更高，且痛覺過敏超出了最初的損傷部位，可能的機(jī)制是第一側(cè)手術(shù)損傷通過CS 誘導(dǎo)了痛覺過敏。因此，我們要尤其關(guān)注短時(shí)間內(nèi)接受分期雙側(cè)TKA病人的術(shù)前宣教和疼痛管理。

翻修手術(shù)中CS的不良影響也有研究證實(shí)。同一團(tuán)隊(duì)［37］納入68 例TKA 翻修手術(shù)，并在術(shù)前根據(jù)CSI-25 量表進(jìn)行分組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于對照組，CS組病人術(shù)后3、6、12、24個(gè)月疼痛VAS 評分較高，術(shù)后2 年KSS 評分和WOMAC 評分較差。多因素Logistic 回歸分析顯示，CS 組病人翻修術(shù)后不滿意風(fēng)險(xiǎn)相對增加39 倍。因此，CS 也是膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)后持續(xù)疼痛和不滿意的危險(xiǎn)因素。

綜上，術(shù)前合并CS 可能是TKA 及翻修病人術(shù)后臨床結(jié)果不佳的潛在原因，包括更嚴(yán)重的持續(xù)疼痛、更多的鎮(zhèn)痛藥物攝入、更差的關(guān)節(jié)功能、更高的切口并發(fā)癥發(fā)生率及更低的滿意率。

六、TKA圍術(shù)期中樞敏化的相關(guān)治療

越來越多的臨床研究表明，膝關(guān)節(jié)OA 等疾病的長期慢性疼痛可能造成CS，而CS又會加重病人的疼痛、不適甚至引發(fā)情緒和心理問題。因此，術(shù)前篩查出CS的病人，并對這類人群提前實(shí)施干預(yù)措施、降低圍術(shù)期病人的CS 程度有助于減少術(shù)后阿片類藥物的使用、改善術(shù)后功能恢復(fù)、提高病人滿意度。

既往研究與CS有關(guān)的藥物包括氯胺酮、普瑞巴林、加巴噴丁、度洛西汀。Remérand 等［38］研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮有減少THA術(shù)后嗎啡用量的作用，并且能夠促進(jìn)術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的康復(fù)，同時(shí)減少術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的慢性疼痛。但Koh等［39］認(rèn)為，對于慢性O(shè)A病人行分期雙側(cè)TKA，術(shù)后的痛覺過敏涉及CS和許多其他變量，如外周敏化、遺傳和人格因素等，因此無法證實(shí)氯胺酮能夠阻斷CS 而控制疼痛。Buvanendran 等［40］研究證實(shí)，TKA 術(shù)前1 h 單劑量口服30 mg 普瑞巴林后可達(dá)到足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度，可以降低術(shù)后疼痛超敏反應(yīng)，降低這種急性大腦或脊髓的興奮性可以防止手術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛。Burke 等［41］發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林與腰椎間盤切除術(shù)后3 個(gè)月的疼痛減輕和功能改善相關(guān)。圍術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁雖然不能明顯減輕疼痛程度，但很多研究都證實(shí)了加巴噴丁可減少術(shù)后阿片類藥物使用量［42-43］。近年來研究最多的是度洛西汀［6，25，44-45］。度洛西汀是一種強(qiáng)選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可抑制疼痛通路。有學(xué)者對此開展了度洛西汀的前瞻性隨機(jī)對照研究。將術(shù)前存在CS 的80 例TKA 病人分為度洛西汀組（術(shù)前1天至術(shù)后6周，每日30 mg）和空白對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)度洛西汀組病人在術(shù)后2至12周的疼痛更輕、情緒及關(guān)節(jié)功能更佳，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無異常［6］。在以上研究的基礎(chǔ)上，該學(xué)者繼續(xù)研究了度洛西汀對CS 病人行TKA 的術(shù)后急性疼痛和切口并發(fā)癥的影響。39名CS病人被隨機(jī)分配到度洛西汀組（19例）或安慰劑組（20例）。結(jié)果證實(shí)度洛西汀組在術(shù)后6 周內(nèi)VAS 評分顯著降低。雖然兩組病人切口并發(fā)癥沒有顯著性差異，但度洛西汀組皮溫明顯低于對照組［25］。

作用于中樞系統(tǒng)的SNRI類藥物有一些不可避免的不良反應(yīng)，最常見的是食欲下降、惡心嘔吐、疲勞乏力、便秘和口干，尤其是用藥劑量在120 mg/d 時(shí)，惡心嘔吐的發(fā)生概率可高達(dá)13%～25%，但大多可以通過靜滴昂丹司瓊等藥物緩解癥狀［46-47］。

綜上，度洛西汀可以有效緩解CS病人術(shù)后疼痛、減少阿片類藥物的使用、改善關(guān)節(jié)功能及情緒、降低局部皮溫。但目前對于降低CS 的藥物的相關(guān)研究仍然很有限，而且需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究來評估這些藥物對治療術(shù)后急性疼痛和降低慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)的效用，以及多模式鎮(zhèn)痛中不同藥物間的相互作用和不良反應(yīng)的評估。此外，有些病人對于度洛西汀的主要適應(yīng)證“抑郁癥”存在疑慮和抵觸情緒，難以接受。

降低CS的非藥物處理還包括：使用支具保護(hù)［48］、認(rèn)知行為療法［49］、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激療法［50］、運(yùn)動(dòng)療法［51］、理療壓力療法、神經(jīng)反饋訓(xùn)練［52］等。但這些非藥物治療對TKA 術(shù)后CS病人疼痛控制的有效性和具體實(shí)施方法的研究仍比較淺顯，有待進(jìn)一步深入研究。

七、國內(nèi)有關(guān)中樞敏化在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的研究進(jìn)展以及CSI的臨床應(yīng)用情況及問題分析

目前，國內(nèi)關(guān)于CS 在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的臨床研究少之又少，僅有少量綜述總結(jié)了骨關(guān)節(jié)炎疼痛的神經(jīng)機(jī)制。李少廣等［53］對膝關(guān)節(jié)OA 痛覺敏化的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，認(rèn)為對膝關(guān)節(jié)OA病人進(jìn)行早期篩查有助于發(fā)現(xiàn)痛覺敏化并及時(shí)干預(yù)，如應(yīng)用NSAIDs藥物、減重、功能鍛煉等綜合的疼痛管理，可獲得更好療效。鄭潔等［54］總結(jié)了膝關(guān)節(jié)OA病人疼痛的外周神經(jīng)機(jī)制和中樞神經(jīng)機(jī)制，涉及外周痛覺敏化、脊髓敏化、中樞下行抑制減弱以及腦形態(tài)學(xué)和腦功能的可塑性變化，為提出精準(zhǔn)、有效的干預(yù)措施建立研究基礎(chǔ)。

關(guān)于將CSI 量表用于CS 的臨床評估，國外有文獻(xiàn)報(bào)道，膝OA 病人中CS 使用CSI 自評的陽性檢出率約為36%［55］，但國內(nèi)仍未有明確的相關(guān)報(bào)道和數(shù)據(jù)支持。我們在對門診及住院擬行TKA 手術(shù)的膝OA 病人使用CSI 進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，CS 陽性率明顯低于國外以往的報(bào)道。此外，我們對30 名病人進(jìn)行更為詳細(xì)的觀察性研究，讓他們使用直譯CSI量表進(jìn)行自評，并記錄每個(gè)人對每一個(gè)項(xiàng)目的理解，發(fā)現(xiàn)病人對其中一些項(xiàng)目的理解和原表想要表達(dá)的內(nèi)容缺乏一致性，很多老年病人對量表中的描述難以理解。我們考慮有如下幾方面原因：①CSI量表是由美國的Mayer等［29］在2012年提出的，原版用英文撰寫，目前已經(jīng)被翻譯成十幾國語言應(yīng)用于臨床和科研。就我們所知，目前國內(nèi)暫無成熟的漢化版CSI 量表，評估時(shí)使用的是直譯的量表。各個(gè)國家、各個(gè)民族之間存在文化差異，直譯會忽視這些差異，導(dǎo)致文字描述和表達(dá)不符合本國的文化習(xí)慣，容易誤解或產(chǎn)生歧義。②從語言學(xué)和翻譯學(xué)的角度來講，譯版要達(dá)到語義、語言習(xí)慣、生活體驗(yàn)以及觀念上的對等，而不僅僅是將英文詞句準(zhǔn)確翻譯成中文。③中國的TKA病人中多為老年女性，受限于知識文化水平，很多病人對量表內(nèi)容的理解能力不足。

綜上，在ERAS 背景下，CS 狀態(tài)對TKA 圍術(shù)期的不良影響逐漸引起了臨床醫(yī)生的重視，有必要在術(shù)前進(jìn)行相關(guān)量表篩選識別CS病人；在治療方面，度洛西汀在此類病人中取得了不錯(cuò)的臨床效果，但藥物不良反應(yīng)也是不容忽視的，因此CS 的形成機(jī)制和干預(yù)手段還有待更深一步研究；在評估方面，應(yīng)用CSI 量表篩查我國膝關(guān)節(jié)炎病人群體中的CS 情況，需結(jié)合國人的生活習(xí)慣、文化特點(diǎn)等方面，漢化CSI量表，并進(jìn)行跨文化適應(yīng)性評價(jià)，以增加其科學(xué)性、通俗性和民族適用性。