影響先天性甲狀腺功能減低癥不同轉(zhuǎn)歸的早期因素

劉小瑜 廖燕霞 林 芬

梅州市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心兒童保健科(梅州 514021)

先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)主要影響兒童的體格和智能發(fā)育，是兒科常見的內(nèi)分泌疾病。根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸分為持續(xù)性甲狀腺功能減低癥(permanent congenital hypothyroidism，PCH)與暫時(shí)性甲狀腺功能減低癥(transient congenital hypothyroidism，TCH)。隨著國內(nèi)新生兒篩查工作的廣泛推開，篩查檢測方法不斷改進(jìn)，靈敏度持續(xù)增加，CH檢出率明顯提高，其中多為受各種因素影響引起的促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高[1]。本研究旨在尋求早期區(qū)別PCH與TCH的因子，為探索更完善的診治、隨訪方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版)》的要求，對(duì)2013年12月—2017年3月在本市出生的新生兒進(jìn)行篩查。根據(jù)《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》的要求，TSH升高，血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)降低，確診為CH，共126例。CH患兒予左甲狀腺素鈉片 (levothyroxine sodium，LT4)口服替代治療，個(gè)性化用藥，定期隨訪至3歲，試停藥失敗者診斷為PCH。CH患兒隨訪滿2～3年后停藥，并繼續(xù)隨訪滿1年無復(fù)發(fā)者診斷為TCH。126例CH患兒因各種原因轉(zhuǎn)診或失訪，最終獲得有效病例80例，其中PCH 29例， TCH 51例。PCH與TCH患兒中各有1 例早產(chǎn)兒。

1.2 方法

1.2.1 篩查方法：按《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范2010》的篩查要求，對(duì)2013年12月—至2017年3月在本市出生后72小時(shí)～7天的新生兒采集干血片，用酶聯(lián)免疫熒光分析法測TSH值 。若TSH≥9.5 mIU/L 為篩查陽性。召回采用電化學(xué)發(fā)光法測定靜脈血TSH和游離甲狀腺素FT4的水平進(jìn)行確診。

1.2.2 診斷、隨訪方法：按《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》的要求，TSH升高，F(xiàn)T4降低，確診為CH的患兒立即予左甲狀腺素鈉片口服。同時(shí)查甲狀腺彩超，了解甲狀腺發(fā)育情況。凡彩超顯示甲狀腺缺如、發(fā)育不全視為異常。根據(jù)患兒血清TSH和 FT4水平逐步調(diào)整藥量。首次治療后2周復(fù)查甲功，每次調(diào)整劑量后1個(gè)月復(fù)查。若患兒甲功正常，1歲以內(nèi)每2～3個(gè)月復(fù)查1次，1～3歲每3～4月復(fù)查1次，3歲以上每6個(gè)月復(fù)查1次。維持患兒TSH在正常范圍，F(xiàn)T4在平均值至正常上限范圍之內(nèi)。每次復(fù)查時(shí)均進(jìn)行體格檢查，每年查1次甲狀腺彩超。定期進(jìn)行發(fā)育評(píng)估。

1.2.3 停藥方法與判定標(biāo)準(zhǔn)：按《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》的治療規(guī)則，在正規(guī)治療2～3年后試停藥1個(gè)月，若TSH 及 FT4正常，繼續(xù)停藥隨訪1年以上甲功均維持在正常范圍者為TCH，否則為PCH。如LT4劑量較大，可先減至原劑量一半，1個(gè)月后復(fù)查甲功正常者，再停藥繼續(xù)隨訪甲功，了解其轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床情況比較

本研究共入選CH患兒80例，經(jīng)2～3年隨訪后有51例患兒確診為TCH，29例為PCH。2組患兒在初篩TSH值、TSH恢復(fù)正常所需劑量、試停藥時(shí)LT4的劑量、早期甲狀腺發(fā)育方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在性別、孕周、初次FT4值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 PCH與TCH患兒臨床基本情況比較

2.2 2組患兒早期預(yù)測因素ROC曲線

初篩TSH值對(duì)區(qū)分PCH與TCH的有效性見圖一。通過ROC曲線分析可知，預(yù)測2組患兒轉(zhuǎn)歸的最佳初篩TSH臨界值為37.825 mIU/L(AUC=0.745；靈敏度0.897；特異度0.490)。為驗(yàn)證該數(shù)據(jù)是否可準(zhǔn)確判斷患兒轉(zhuǎn)歸，對(duì)所有入選的CH病例初篩TSH 值進(jìn)行評(píng)估，預(yù)測準(zhǔn)確率為63.75%[(26+25)/80]，見表2。

表2 區(qū)分PCH與TCH最佳初篩TSH值驗(yàn)證[n(%)]

根據(jù)患兒臨床情況比較結(jié)果，為進(jìn)一步尋求早期預(yù)測轉(zhuǎn)歸的臨床因素，本研究對(duì)2組患兒出生后不同月齡LT4用藥劑量進(jìn)行分析。以出生后第一個(gè)月每公斤體質(zhì)量每天用藥劑量μg/(kg·d)為第1個(gè)月劑量，出生后第二個(gè)月每公斤質(zhì)量每天用藥劑量為第2個(gè)月劑量，由此類推。從圖2、圖3可見，ROC曲線下面積與月齡成正比。提示2組間的區(qū)別隨月齡的增大而增大。由表3可見出生第4月齡開始 PCH 與 TCH的LT4用藥劑量的ROC曲線分析結(jié)果有診斷意義，根據(jù)約登指數(shù)，找出第4～24月齡的用藥臨界值并驗(yàn)證其準(zhǔn)確率，分析得第8月齡LT4劑量3.38 μg/(kg·d)，預(yù)測準(zhǔn)確率為75%[(17+43)/80]，可早期預(yù)測CH的轉(zhuǎn)歸。

表3 區(qū)分 PCH 與 TCH的LT4用藥劑量的ROC曲線分析結(jié)果及驗(yàn)證

3 討 論

隨著新生兒疾病篩查技術(shù)的不斷完善，靈敏度增加，CH檢出率提高，發(fā)病率也有所上升。根據(jù)《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》規(guī)定CH按疾病轉(zhuǎn)歸可分為PCH和TCH。PCH因甲狀腺激素持續(xù)缺乏，患兒需要終身替代治療；TCH因其甲狀腺功能可恢復(fù)正常，替代治療2～3年后可停藥[2]。為避免過度治療，探索個(gè)性化治療方案，本研究嘗試尋找可影響CH疾病轉(zhuǎn)歸的早期因素。

3.1 2組患兒基本臨床情況進(jìn)行對(duì)比、分析

本研究發(fā)現(xiàn)PCH與TCH 2組患兒在初篩TSH值、TSH恢復(fù)正常所需劑量、早期甲狀腺超聲結(jié)果方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在性別、孕周、初次FT4值方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示初篩TSH值、TSH恢復(fù)正常所需劑量、早期甲狀腺超聲結(jié)果對(duì)CH的疾病轉(zhuǎn)歸存在一定關(guān)聯(lián)。本研究對(duì)2組患兒的初篩TSH值進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)初篩TSH值在37.825 mIU/L(AUC=0.745; 靈敏度0.897；特異度0.490)時(shí)，預(yù)測準(zhǔn)確率63.75%[(26+25)/80]。該臨界值與Kang MJ等[3]發(fā)現(xiàn)的區(qū)分TCH和PCH的顯著預(yù)測因素初篩TSH臨界值31 mIU/L相近。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，早期甲狀腺超聲檢查可以預(yù)測PCH和TCH，與本研究結(jié)論一致。主要是通過超聲檢查明確甲狀腺形態(tài)是否正常。Habib A等[5]、Oron T等[6]研究發(fā)現(xiàn)確診時(shí)首次的靜脈血TSH值對(duì)預(yù)測PCH和TCH也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因本研究病例確診TSH值在≥100 μIU/mL時(shí)，無明確標(biāo)出具體數(shù)據(jù)，可比性不強(qiáng)，故未納入研究范圍。

3.2 從2組隨訪治療方案進(jìn)行分析

本研究在2組患兒隨訪治療過程中發(fā)現(xiàn)PCH與TCH 2組患兒用藥劑量也不同。首先，2組治療后TSH恢復(fù)正常所需劑量對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TSH恢復(fù)正常所需劑量PCH明顯大于TCH(P<0.05)。其次，通過2組出生后每月齡每天所需LT4劑量的ROC曲線可知第8個(gè)月齡的LT4用藥劑量臨界值3.38 μg/(kg·d)(AUC =0.759,靈敏度 0.586，特異度 0.843)可早期區(qū)分PCH與TCH。經(jīng)驗(yàn)證后顯示該臨界值預(yù)測準(zhǔn)確率為75%[(17+43)/80]。從表3可見，第4個(gè)月齡開始AUC>0.7,說明臨界值有一定準(zhǔn)確性，從第4～7個(gè)月齡臨界值預(yù)測的準(zhǔn)確率有波動(dòng)。而第8個(gè)月開始每個(gè)月齡的臨界值預(yù)測準(zhǔn)確率逐漸上升，表明取該月用藥臨界值有助于早期識(shí)別PCH與TCH。關(guān)于通過治療劑量區(qū)分PCH與TCH，國外文獻(xiàn)報(bào)道較多。Oron T等[6]通過隨訪142例CH患兒發(fā)現(xiàn)確診時(shí)的 TSH 和治療中的 L-T4 劑量可以更好的區(qū)分PCH和TCH。ITONAGA T等[7]隨訪99例CH患兒發(fā)現(xiàn)，1歲時(shí)LT4劑量在4.7 μg/(kg·d)以上和1.8 μg/(kg·d)以下可能有助于分別預(yù)測PCH和TCH。Saba C等[8]研究92例CH 患兒發(fā)現(xiàn)6 個(gè)月齡時(shí) LT4 劑量需求的截止值為 3.2 μg/(kg·d)，低于此閾值的患兒可預(yù)測是TCH。Asena M等[9]發(fā)現(xiàn)無論病因如何，對(duì)于區(qū)分永久性患者和暫時(shí)性患者，6 個(gè)月時(shí) LT4 劑量的最佳臨界值為2 μg/(kg·d)。本研究發(fā)現(xiàn)出生后第8個(gè)月用藥劑量臨界值3.38 μg/(kg·d)可早期區(qū)分PCH和TCH，與上述作者的最佳劑量臨界值不盡相同，考慮與各地CH相關(guān)基因有關(guān)，未來有必要使用和CH相關(guān)基因的二代測序進(jìn)行前瞻性研究，以確定更準(zhǔn)確的 CH 病程和結(jié)果預(yù)測特征[6]。

本研究有10個(gè)TCH患兒在隨訪過程中出現(xiàn)TSH正常，伴FT4升高，予及時(shí)減量，提前停藥，隨訪甲功1～2年均正常。TCH組試停藥時(shí)LT4劑量為(1.55±0.45)μg/(kg·d)，對(duì)比PCH組試停藥時(shí)的LT4劑量(3.29±1.06)μg/(kg·d)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(P<0.05)。與Kara C等[10]研究發(fā)現(xiàn)的早期停止治療的唯一指征是低劑量的L-甲狀腺素，停藥時(shí)劑量為(1.25±0.27)μg/(kg·d)相似。提示TCH患兒在隨訪過程中應(yīng)注意劑量的調(diào)整，避免過度治療。

綜上所述，結(jié)合初篩TSH值、出生后LT4用藥劑量及早期甲狀腺超聲檢查結(jié)果，可早期預(yù)測CH患兒的臨床轉(zhuǎn)歸。對(duì)探索更完善的診治、隨訪方案，減少過度治療有重要意義。本研究樣本數(shù)尚少，未進(jìn)行CH相關(guān)基因檢測，結(jié)論具有區(qū)域性特點(diǎn)，還有待進(jìn)行全國多中心選取大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。