華南地區(qū)自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征的臨床特點分析

蘇杞敏 趙祝香 翁偉鎮(zhèn)

1 廣州市第一人民醫(yī)院感染科 (廣州510180)

2 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科 (廣州 510630)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，統(tǒng)稱為自身免疫性肝病。近年來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)這三種病其中兩種或以上常常同時發(fā)生，目前被定義為重疊綜合征(overlap syndrome，OS)，包含AIH-PBC、AIH-PSC、PBC-PSC等，以AIH-PBC OS較常見[1- 2]。但目前對其仍未有規(guī)范化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究收集了37例居住在華南地區(qū)的AIH-PBC OS患者的病史資料，對這些患者的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)、病理學(xué)、影像學(xué)、及伴發(fā)肝外自身免疫性疾病等情況進(jìn)行分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 對象

選取 2010年 1 月—2020年1月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院全院的AIH-PBC OS患者，從中篩選出源于華南地區(qū)的患者37例。AIH 符合 2008 年國際自身免疫性肝炎小組簡化的 AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，PBC符合2009年美國肝病學(xué)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎標(biāo)記物呈陽性；②既往有酗酒史或服用已知有肝損藥物史；③合并原發(fā)性硬化性膽管炎；④未行肝組織穿刺活檢。

1.2 一般資料和臨床表現(xiàn)

包括性別、年齡、發(fā)病時間、確診時間、病程、臨床癥狀、體征。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)

分析患者的肝功能、免疫球蛋白、自身抗體、血常規(guī)。(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine amino-transferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltranspepatidas,GGT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotien cholesterol，LDL-C)；(2)免疫球蛋白包括免疫球蛋白G(immune globulin G, IgG)、免疫球蛋白M(immune globulin M,IgM)、免疫球蛋白A(immune globulin A,IgA)和C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)；(3)自身抗體包括抗核抗體(anti-nuclear antibodies, ANA)、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody AMA)、抗線粒體抗體M2 型抗體(anti-mitochondrial antibody M2,AMA-M2)，抗核包膜蛋白抗體(anti-nuclear envelope proteins 210,sp210)、抗核點蛋白抗體(anti-nuclear dot protein 100,sp100)、抗著絲點A 抗體(anti-sjogren syndrome A antibody,SSA)、抗著絲點B 抗體抗(anti-sjogren syndrome B antibody,SSB)；(4)血常規(guī)包括白細(xì)胞總數(shù) (white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin， HGB)、血小板 (platelet,PLT)。

1.4 肝組織活檢和影像學(xué)特點

根據(jù)肝組織穿刺結(jié)果分析患者病理學(xué)特征。根據(jù)腹部B超檢查分析患者肝脾性質(zhì)形態(tài)、肝硬化、腹腔積液等情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料和臨床表現(xiàn)

37例患者中，女35例(94.6%)，男2例(5.4%)，發(fā)病年齡23～66歲，平均(48.3±10.3)歲，確診年齡28～66歲，平均(50.4±9.2)歲，病程0.03～11年，平均(2.7±2.5)年。

6例(16.2%)患者無任何臨床表現(xiàn)僅體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，乏力13例(35.1%)，納差13例(35.1%)，身目黃染19例(51.4%)，尿黃21例(56.8%)，瘙癢15例(40.5%)，腹脹6例(16.2%)，腳腫5例(13.5%)，口干4例(10.8%)，關(guān)節(jié)痛2例(5.4%)。

2.2 患者病程與合并癥

病程情況：患者疾病診斷時診斷慢性肝炎17例(45.9%)；診斷肝硬化20例(54%)，其中代償性肝硬化7例(18.9%)，失代償性肝硬化13例(35.1%)。

合并癥情況：肝外自身免疫性疾病 13例(35.1%)合并肝外自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺疾病5例(13.5%)，干燥綜合征5例(13.5%)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、IgA腎病各1例(2.7%)。

2.3 血清學(xué)指標(biāo)

生化指標(biāo)：7例AIH-PBC OS患者發(fā)病時均有不同程度肝損害，ALT、AST、ALP GGT、TBIL升高，失代償肝硬化期患者ALB下降明顯高于慢性肝炎患者(P<0.05)。此外脂質(zhì)代謝障礙明顯，TC和LDL-C明顯升高。血常規(guī)：WBC和PLT無明顯異常，肝硬化期HGB下降，以失代償期肝硬化最明顯(P<0.05)，見表1。

表1 37例AIH-PBC OS患者生化、血常規(guī)和體液免疫結(jié)果

2.4 免疫學(xué)指標(biāo)

自身抗體：34 例 (92%) ANA 陽性，25例 (67.6%) AMA 和(或) AMA-M2 陽性，4 例 (10.8%) SMA 陽性，4例(11.1%) sp100陽性，5例(13.8%) gp210陽性。5例 (13.8%)抗SSA和(或)SSB陽性。體液免疫：16例(43.2%) 血清 IgG 升高，15 例(40.5%)血清IgM升高，16例(43.2%)血清 IgA升高。其中失代償期肝硬化患者IgG明顯高于慢性肝炎和代償期肝硬化患者(P<0.05)。

2.5 肝組織學(xué)表現(xiàn)

37例患者均行肝穿刺活檢。病理結(jié)果顯示37例(100%)界面性肝炎，36例(97.3%)門管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤，27例(73.0%)橋接樣壞死，7例(18.9%)玫瑰花結(jié)樣改變，30例(81%)膽小管破壞或增生，35例(94.6%)纖維組織增生，24例(64.9%)纖維縱膈形成，26例(70.2%)同時有AIH-PBC特征。見圖1。

2.6 影像學(xué)特點

37例患者中，B超檢查顯示無明顯異常3例(8.1%)，肝硬化11例(29.7%)，肝實質(zhì)回聲增粗30例(81%)，門靜脈高壓7例(18.9%)，脾大23例(62.2%)，脾切除1例(2.7%)，脾靜脈擴(kuò)張7例(18.9%)，腹腔積液7例(18.9%)，中到大量腹腔積液1例(2.7%)，少量腹腔積液6例(16.2%)。

3 討 論

AIH-PBC重疊綜合征是一種較常見的自身免疫性肝病重疊發(fā)病形式，但國內(nèi)外目前仍缺乏公認(rèn)的診療標(biāo)準(zhǔn)，增加了臨床上早期識別及診治的難度[6- 7]。在臨床工作中，如對診斷標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)，造成診斷不足，耽誤疾病的診治時機(jī)，如對診斷標(biāo)準(zhǔn)過寬，又會導(dǎo)致診治過度，加重藥物對肝臟的損傷，因此正確地認(rèn)識和診斷AIH-PBC OS尤為重要[8]。

本研究以中年女性最多見，符合自身免疫性肝病的特點，與多個文獻(xiàn)報道結(jié)果基本一致[9- 11]。臨床癥狀不一，初診時主要表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸和瘙癢，雙下肢水腫及腹腔積液也較多見，部分病人甚至出現(xiàn)了消化道出血及肝性腦病等并發(fā)癥[12- 13]。23%的患者同時伴有肝外自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病，干燥綜合征，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，與多篇報道結(jié)果一致[14- 15]。16.3%僅僅因為肝功能異常發(fā)現(xiàn)，卻無任何臨床表現(xiàn)。說明AIH-PBC OS發(fā)病較隱蔽，病情較復(fù)雜，因此在臨床發(fā)現(xiàn)有不明原因的肝功能異常、肝硬化時，特別是女性，需注意AIH-PBC OS的篩查，同時注意一些肝外并發(fā)癥的及時診斷，以免漏診誤診，錯失治療時機(jī)。

AIH的生化改變以肝實質(zhì)細(xì)胞損害為特點，表現(xiàn)為血清ALT和AST水平升高，免疫性表現(xiàn)ANA 或 SMA 高效價，血清 IgG 水平 升高；若同時伴有血清ALP和GGT水平升高，AMA 和(或) AMA-M2 高效價，血清 IgM 水平升高;且肝活檢示膽管細(xì)胞有破壞或增生，則提示合并PBC。本研究中自身抗體 ANA、SMA、 AMA 和(或) AMA-M2、gp210 、sp100 陽性率 分別為 92% 、1.2% 、67.6% 、10.8% 、13.8%、11/1%。本研究發(fā)現(xiàn)AIH-PBC OS患者ALT、AST、GGT、ALP，TBil均有不同程度的升高，其中以GGT和ALP升高較明顯，臨床表現(xiàn)也以黃疸和皮膚瘙癢更常見，提示這類患者在臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)方面更類似于PBC。而免疫性指標(biāo)ANA/SMA陽性率比AMA-M2高，更偏重于AIH。肝臟是人體脂質(zhì)代謝的主要途徑，在正常情況下，脂質(zhì)在血液中維持一個恰當(dāng)?shù)乃健１狙芯堪l(fā)現(xiàn)OS患者有脂質(zhì)代謝障礙，表現(xiàn)為膽固醇和LDL-C升高明顯，提示脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄受到影響[16]。

本研究中，70.2%的患者兼有AIH和PBC的病理特征。值得注意的是，64.9%的患者初診肝組織學(xué)提示肝纖維化或肝硬化改變，血清ALB和HGB較慢性肝炎及代償肝硬化時期明顯下降，結(jié)合影像學(xué)檢查部分患者已出現(xiàn)腹腔積液、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥，提示這些患者初診時已進(jìn)入肝硬化失代償期，已經(jīng)錯失了早期的最佳的治療時機(jī)[17- 18]。

總的來說AIH-PBC重疊綜合征臨床表現(xiàn)與其他肝病相似，生化指標(biāo)異常以ALP、GGT、IgG等為主，臨床上在合并其他肝病時容易漏診，應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)知，完善自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢查，必要時行肝穿刺活檢以明確診斷。增加對AIH-PBC的認(rèn)知、提高診斷水平、及時診治，對提高患者生存質(zhì)量、改善預(yù)后、減低病死率意義深遠(yuǎn)。