桑媛媛,王曉玲,孫 莉,馮翠影,林紫薇
(1.亳州市人民醫(yī)院藥學部,安徽 亳州 236800;2.亳州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,安徽 亳州 236800;3.亳州市人民醫(yī)院腫瘤科,安徽 亳州 236800;4.亳州市人民醫(yī)院老年科,安徽 亳州 236800)
惡性腫瘤是全球主要死亡原因之一,2020年我國新發(fā)、死亡的惡性腫瘤例數(shù)分別為456.9萬、300.3萬,疾病負擔嚴重[1]?;熓菒盒阅[瘤常用治療手段之一,但由于化療藥缺乏特異性,會造成一系列不良反應(yīng),尤其是骨髓抑制。以粒細胞為主的白細胞數(shù)量呈進行性下降,稱為白細胞減少癥,其不僅嚴重影響化療方案實施,還會危及患者生命安全[2]。西醫(yī)對腫瘤化療后白細胞減少癥通常給予重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)等藥物治療,但單一使用療效較差,且不良反應(yīng)較多[3]。中醫(yī)認為,腫瘤化療后白細胞減少癥的關(guān)鍵病因為“藥毒”,其發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)病機變化過程,在中醫(yī)辨證論治的理論指導下,中醫(yī)能有效舒緩或阻止白細胞減少,且安全性高[4]。復方皂礬丸為中藥制劑,對骨髓抑制具有顯著減輕和保護作用[5]。本研究旨在觀察復方皂礬丸聯(lián)合rhG-CSF治療腫瘤化療后白細胞減少癥的療效,以期為腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床治療提供參考。
選取2021年我院收治的94例化療后白細胞減少癥患者。診斷標準:(1)西醫(yī)診斷標準,根據(jù)《血液病診斷與療效標準》[6]進行診斷,化療后外周血白細胞計數(shù)(WBC)<4.0×109/L;(2)中醫(yī)辨證標準,根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]確診為氣血兩虛證。納入標準:腫瘤均經(jīng)病理檢查確診;年齡≥18歲;初次確診,并首次接受化療;符合中西醫(yī)診斷標準;患者及家屬均知情研究,并簽署知情同意書。排除標準:感染、免疫系統(tǒng)損害、抗結(jié)核等非化療引起的白細胞減少癥者;再生障礙性貧血患者;對本研究使用藥物過敏者;病情惡化需接受緊急治療,不能完成研究者;合并急慢性感染性疾病者;近2周內(nèi)接受抗感染或免疫治療者。
根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組,對照組患者(n=47)中,男性19例,女性28例;年齡36~77(60.79±10.33)歲;常見不良事件評價標準(CTCAE)白細胞減少分級:Ⅰ級28例,Ⅱ級13例,Ⅲ級5例,Ⅳ級1例;中性粒細胞降低分級:Ⅰ級23例,Ⅱ級14例,Ⅲ級8例,Ⅳ級2例;腫瘤類型:子宮內(nèi)膜癌1例,肺癌9例,肝癌9例,宮頸癌7例,骨髓瘤1例,結(jié)直腸癌3例,顱內(nèi)腫瘤1例,卵巢癌5例,前列腺癌1例,乳腺癌4例,食管癌2例,胃癌3例,鼻咽癌1例。觀察組患者(n=47)中,男性21例,女性26例;年齡37~81(61.43±9.69)歲;CTCAE白細胞降低分級:Ⅰ級25例,Ⅱ級12例,Ⅲ級8例,Ⅳ級2例;中性粒細胞降低分級:Ⅰ級20例,Ⅱ級15例,Ⅲ級9例,Ⅳ級3例;腫瘤類型:胸腺癌1例,肺癌16例,肝癌5例,腎癌1例,宮頸癌2例,結(jié)直腸癌1例,卵巢癌1例,室管膜瘤1例,乳腺癌2例,食管癌7例,胃癌4例,膽管癌1例,大網(wǎng)膜繼發(fā)惡性腫瘤1例,眼腫瘤1例,胰腺癌3例。兩組患者基線資料具有可比性,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(亳醫(yī)倫審2021第5號)。
兩組患者均皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液[規(guī)格:1.2×107IU(200 μg)/1.2 mL/支],根據(jù)患者外周血WBC水平給予2~5 μg/(kg·d),1日1次,若療程未結(jié)束時外周血WBC升至10.0×109/L則停止使用。觀察組患者在接受rhG-CSF治療的基礎(chǔ)上給予復方皂礬丸(規(guī)格:每丸重0.2 g)治療,1次7~9丸,1日3次。兩組患者均連續(xù)治療28 d。
(1)中醫(yī)證候積分:參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7],統(tǒng)計中醫(yī)證候總積分,見表1。(2)血液指標:采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血,3 000 r/min(離心半徑10 cm)離心10 min,取上清液置于-20 ℃冰箱中保存至檢測。通過ProCyte Dx血細胞分析儀計算WBC、中性粒細胞計數(shù)(NEUT),通過BD FACSCelestaTM流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+和CD8+百分比,計算CD4+/CD8+。(3)不良反應(yīng):治療前后進行心電圖、肝腎功能和血尿常規(guī)檢查,記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。
表1 中醫(yī)證候積分量化表Tab 1 Quantitative table of traditional Chinese medicine syndrome score
參考《化療后白細胞減少癥中醫(yī)藥防治與評估專家共識》[2]進行療效評價,顯效:治療后白細胞(含中性粒細胞)CTCAE分級上升1個等級;有效:治療后白細胞(含中性粒細胞)CTCAE分級穩(wěn)定在同1個等級;無效:治療后白細胞(含中性粒細胞)CTCAE分級下降1個等級??傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
觀察組患者的總有效率為89.36%(42/47),明顯高于對照組的72.34%(34/47),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.398,P=0.036),見表2。
表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]
治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前降低,外周血WBC、NEUT水平升高;且觀察組患者中醫(yī)證候積分明顯低于對照組,外周血WBC、NEUT水平明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分和外周血WBC、NEUT水平比較Tab 3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score,peripheral blood WBC and NEUT between two groups before and after treatment
治療后,兩組患者外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低;治療后,觀察組患者外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。
表4 兩組患者治療前后外周血T細胞亞群水平比較Tab 4 Comparison of peripheral blood T cell subsets between two groups before and after treatment
對照組患者出現(xiàn)2例皮膚損害、2例發(fā)熱、1例肝損傷和3例肌肉酸痛,不良反應(yīng)發(fā)生率為17.02%(8/47);觀察組患者出現(xiàn)1例皮膚損害、1例發(fā)熱、1例骨痛、1例肝損傷和2例肌肉酸痛,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.77%(6/47);兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.336,P=0.562)。
幾乎所有的化療藥均具有一定的血液學毒性,白細胞減少癥為最常見的化療相關(guān)性血液學毒性之一,不僅會影響化療方案的實施,還會降低患者的免疫功能,導致額外醫(yī)療事件或提前死亡事件[8]。化療所致白細胞減少癥的關(guān)鍵在于“骨髓損傷”,化療藥不僅能直接殺傷外周血白細胞,進而殺傷骨髓增殖活躍的細胞群,還能直接損傷骨髓造血干細胞和骨髓微環(huán)境,導致白細胞減少[9]。rhG-CSF是利用DNA重組技術(shù)制備的藥物,進入人體后能促進粒細胞集落形成和造血干細胞向白細胞分化、增殖、成熟,增加白細胞和中性粒細胞數(shù)量,是《中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南(2021)》[10]推薦的防治化療后白細胞減少癥的有效藥物之一。但單獨使用rhG-CSF治療化療后白細胞減少癥的療效并不令人滿意,且該藥不良反應(yīng)多,價格昂貴,有必要研究新的治療方案,提高臨床療效。
骨髓抑制是化療后白細胞減少癥的主要原因,中醫(yī)并無“骨髓抑制”病名記載,但根據(jù)患者頭暈、面色蒼白和神疲乏力等臨床表現(xiàn)可歸為“血虛”“虛勞”和“虛病”等范疇,與人體氣血陰陽、臟腑功能狀態(tài)密切相關(guān),其病機多變,病位在骨髓,與心、肝、脾、腎等臟腑不足有關(guān)。根據(jù)其病機特點,可分為藥毒傷氣血、傷陰血、傷精血和蓄積4個階段[2]。氣血兩虛證是化療后白細胞減少癥的常見證候,化療藥屬外來毒邪,雖可殺傷或抑制腫瘤細胞,但因其缺乏特異性,也會損傷正常細胞,導致骨髓抑制,損髓傷氣耗血。正如《素問·通評虛實論》所云:“邪氣盛則實,精氣奪則虛?!薄夺t(yī)宗必讀·虛勞》所云:“夫人之虛,不屬于氣,即屬于血……而獨舉脾腎者……二藏安和,一身皆治,百疾不生?!逼楹筇熘?,氣血生化之源;腎為先天之本,藏先天之精,腎藏精,精化血,脾腎不足,則致氣血兩虛,故治療應(yīng)以溫腎健脾、益氣養(yǎng)陰、健髓生血為主。復方皂礬丸主要由皂礬、核桃仁、大棗、肉桂、海馬和西洋參組成,方中君以皂礬補血止血、解毒燥濕;臣以海馬溫補腎陽、益腎精,西洋參益氣養(yǎng)陰、清熱生津;佐以肉桂補火助陽、引火歸原;使以核桃仁補腎助陽,大棗益氣養(yǎng)血、補中健脾;全方緊扣病機,既能通過填精溫陽以補腎中陰陽,又能通過解毒燥濕、益氣健脾激發(fā)氣血生化之源,共奏溫腎健脾、益氣養(yǎng)陰、健髓生血之功效。
本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率高于對照組,說明復方皂礬丸聯(lián)合rhG-CSF治療腫瘤化療后白細胞減少癥能較單一使用rhG-CSF進一步提高臨床療效。中性粒細胞是人體含量最多的白細胞,當中性粒細胞數(shù)量減少時,白細胞數(shù)量也會減少,因此,兩者通常表現(xiàn)為同時減少,但并無一定比例關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分低于對照組,外周血WBC、NEUT水平高于對照組,說明復方皂礬丸聯(lián)合rhG-CSF治療能顯著改善白細胞減少癥患者的臨床癥狀,提高白細胞數(shù)量。骨髓不僅是造血器官,也是各種免疫細胞的發(fā)源地,當骨髓受損害時,可引起機體免疫缺陷,研究結(jié)果表明,腫瘤化療后白細胞減少癥患者的免疫功能顯著降低[11]。T細胞是介導細胞免疫的主要細胞,CD3+反映細胞免疫功能狀態(tài),CD4+是調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細胞,CD8+是免疫反應(yīng)中直接殺傷性細胞[12]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組,進一步說明復方皂礬丸聯(lián)合rhG-CSF治療能顯著修復腫瘤化療后白細胞減少癥患者的骨髓損傷,改善免疫功能,可能與復方皂礬丸中多種中藥能通過多成分、多靶點、多通路發(fā)揮作用有關(guān)?,F(xiàn)代醫(yī)學研究結(jié)果表明,皂礬含有鐵、銅和鈷等十余種造血必需微量元素,不僅能發(fā)揮生血作用,還能改善骨髓微循環(huán)[13]。核桃仁含有鋅、錳和鉻等人體必需微量元素,其中鋅、錳在造血過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。大棗中原卟啉、荷葉堿和環(huán)磷酸腺苷等有效成分能通過多個補血靶點調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、缺氧誘導因子1等造血信號通路促進骨髓修復,發(fā)揮補血作用[15]。
綜上所述,復方皂礬丸聯(lián)合rhG-CSF治療腫瘤化療后白細胞減少癥的療效顯著,能有效提高白細胞數(shù)量,改善免疫功能,且安全性高。