奧希替尼在真實(shí)世界中治療EGFR基因突變陽性NSCLC患者的臨床療效及安全性研究Δ

屠文蓮，董蘭嵐，閔秋霞，曹 瑋#

(1.云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部/昆明理工大學(xué)附屬昆華醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650032；2.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，也是我國最常見、最高發(fā)的惡性腫瘤種類[1-2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為肺癌中最常見的病理類型。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是治療NSCLC的分子靶向藥物，但該類藥物最終會產(chǎn)生耐藥性，并在50%～60%的患者體內(nèi)可檢測到T790 M突變[3-9]。奧希替尼作為第3代EGFR-TKI，不僅可用于EGFR-T790 M突變，還可一線用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)突變的NSCLC患者，且安全性高[10-13]。目前奧希替尼已進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，其可及性更高，成為了EGFR突變陽性NSCLC患者的最佳選擇。但各項(xiàng)臨床研究納入我國患者入組樣本量較少，其研究結(jié)果并不能完全代表我國人群的情況。故本研究旨在分析在真實(shí)世界中，奧希替尼在我國人群中對EGFR基因突變陽性的NSCLC患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年1月至2021年3月云南省第一人民醫(yī)院收治的有EGFR基因突變、第8版肺腺癌-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(TNM)分期為Ⅱ—Ⅳ期的NSCLC患者共52例進(jìn)行回顧性分析。本研究中，患者年齡27～86歲，中位年齡67歲，其臨床特征見表1。

表1 EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of NSCLC patients with EGFR gene mutation-positive

1.2 方法

所有患者均接受≥4周甲磺酸奧希替尼片(規(guī)格:80 mg)治療，1次80 mg，口服，1日1次，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，且在奧希替尼治療期間未接受其他抗腫瘤治療。

1.3 觀察指標(biāo)

患者初次口服奧希替尼4周后復(fù)查胸部CT評價(jià)療效，服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，定期進(jìn)行影像學(xué)檢查。隨訪方式采用電話和門診方式，完成對首次服藥時(shí)間、疾病進(jìn)展情況、生存情況和不良反應(yīng)等相關(guān)信息的收集及確認(rèn)，隨訪日期截至2021年4月5日。根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE，4.0)的分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)其不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

通過計(jì)算疾病控制率(DCR)進(jìn)行近期療效分析，通過無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)進(jìn)行遠(yuǎn)期療效分析。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1[14]進(jìn)行療效評價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。主要觀察指標(biāo)為DCR、PFS和OS。DCR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。PFS為患者服用奧希替尼開始至認(rèn)定為PD的時(shí)間；OS為患者接受奧希替尼治療開始，直到任何原因死亡或最后1次隨訪的時(shí)間，單位為月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算，不同分組之間的比較用log-rank檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 近期療效：52例NSCLC患者中，CR 0例，SD和PR共47例(占90.4%)，PD 5例(占9.6%)，DCR為90.4%(47/52)。亞組分析中，有、無腦轉(zhuǎn)移患者的DCR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，其DCR分別為66.7%和97.5%；一線使用奧希替尼靶向治療患者的DCR較二線及以上使用者有提高趨勢，其DCR分別為92.9%和89.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.591)。不同性別、年齡、吸煙史、PS評分、病理類型、TNM分期、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量和使用的第1代EGFR-TKI類型等對DCR均無影響?；颊吲R床病理特征與近期療效的關(guān)系見表2。

表2 奧希替尼治療的52例患者臨床病理特征與近期療效的關(guān)系Tab 2 Correlation between clinicopathological characteristics and short-term efficacy in 52 patients treated with osimertinib

2.1.2 遠(yuǎn)期療效：52例EGFR突變陽性的NSCLC患者服用奧希替尼后中位PFS(mPFS)為12.0個(gè)月(95%CI：8.2～15.8個(gè)月)；中位OS(mOS)為21.0個(gè)月(95%CI：13.0～28.9個(gè)月)。不同PS評分、腦轉(zhuǎn)移史患者的mPFS、mOS組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。52例患者臨床病理特征與PFS、OS單因素分析見表3。

表3 奧希替尼治療的52例患者臨床病理特征與PFS、OS的單因素分析Tab 3 Single factor analysis of clinicopathological characteristics,PFS and OS in 52 patients treated with osimertinib

2.2 安全性評價(jià)

在納入研究的病例中，經(jīng)奧希替尼治療后患者整體安全性良好，絕大多數(shù)患者不良反應(yīng)較輕，對癥處理后可明顯緩解。患者的主要不良反應(yīng)有腹瀉(發(fā)生率為44.2%)、皮膚干燥(發(fā)生率為25.0%)、皮疹(發(fā)生率為23.1%)、甲溝炎(發(fā)生率為21.2%)、惡心嘔吐(發(fā)生率為21.2%)、食欲減退(發(fā)生率為15.4%)及口腔潰瘍(發(fā)生率為11.5%)等。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%(8/52)，包括皮疹2例(發(fā)生率為3.8%)、甲溝炎2例(發(fā)生率為3.8%)、腹瀉1例(發(fā)生率為1.9%)、惡心嘔吐1例(發(fā)生率為1.9%)、食欲減退1例(發(fā)生率為1.9%)和口腔潰瘍1例(發(fā)生率為1.9%)。其中1例患者因口腔潰瘍現(xiàn)象嚴(yán)重，停藥60 d后繼續(xù)正常服用；1例患者因間質(zhì)性肺炎停藥1個(gè)月，后繼續(xù)正常劑量用藥；1例患者用藥后導(dǎo)致食欲減退、下肢浮腫，對奧希替尼進(jìn)行減量后，不良反應(yīng)癥狀改善。1例患者服用奧希替尼期間出現(xiàn)3級以上惡心嘔吐、食欲減退，最終導(dǎo)致死亡。奧希替尼治療的52例NSCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。

表4 奧希替尼治療的52例NSCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reactions in 52 NSCLC patients treated with osimertinib

3 討論

本研究中，52例使用奧希替尼治療的EGFR基因突變陽性NSCLC患者的DCR為90.4%，mPFS為12.0個(gè)月，mOS為21.0個(gè)月。接受奧希替尼治療的一線患者的mPFS尚未達(dá)到，二線及以上用藥患者mPFS為12.0個(gè)月；一線治療患者的mOS尚未達(dá)到，二線及以上用藥患者的mOS為18.0個(gè)月。一線治療患者的DCR為92.9%，二線及以上用藥患者的DCR為89.5%。與國際上各臨床研究相比，總體、一線、二線及以上中位PFS和OS均偏低，DCR相仿。

經(jīng)分析考慮認(rèn)為：(1)本研究納入的患者大多數(shù)為二線及以上治療者(38/52，占73.1%)，存在腫瘤負(fù)荷大、一般狀況欠佳等情況；(2)本研究納入的樣本量較少，僅52例，與國際上各臨床研究樣本量差異較大；(3)本研究納入的患者多伴有其他心、肝、肺及腎等重要臟器疾病，可能對臨床療效有一定的影響，上述原因可能導(dǎo)致研究結(jié)果的某些偏差。

本研究中，奧希替尼一線使用的各項(xiàng)療效指標(biāo)有優(yōu)于二線及以上用藥的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腦轉(zhuǎn)移在EGFR敏感的NSCLC患者中發(fā)生率高達(dá)44%，且該類患者預(yù)后較差，平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月[15-17]。有研究結(jié)果表明，奧希替尼具有良好的中樞活性，該藥用于腦轉(zhuǎn)移患者，不僅患者的影像學(xué)結(jié)果顯著改善，而且臨床療效顯著[11-12,18]。本研究中，存在腦轉(zhuǎn)移的患者12例，其DCR為66.7%，mPFS為7.00個(gè)月，mOS為11.00個(gè)月，與國際臨床研究相比，DCR、PFS和OS均偏低，可能因本研究納入患者在使用奧希替尼期間身體一般狀況不佳、存在其他重要臟器疾病，并且樣本量較少等影響所致。

本研究中，奧希替尼的主要不良反應(yīng)有腹瀉(發(fā)生率為44.2%)、皮膚干燥(發(fā)生率為25.0%)、皮疹(發(fā)生率為23.1%)、甲溝炎(發(fā)生率為21.2%)、惡心嘔吐(發(fā)生率為21.2%)、食欲減退(發(fā)生率為15.4%)及口腔潰瘍(發(fā)生率為11.5%)等，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%(8/52)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[19]的不良反應(yīng)類型基本一致，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率相仿。本研究中出現(xiàn)1例3級以上惡心嘔吐、食欲減退，停藥后最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展而死亡的患者。建議臨床醫(yī)師和臨床藥師在患者使用奧希替尼之前，做好宣傳工作，告知患者及家屬該藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使用中應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)、心臟功能和肺部影像學(xué)等，并密切跟蹤、及時(shí)處理患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行評估，慎重給出繼續(xù)、減量、停藥、重啟的用藥指導(dǎo)，保證患者用藥安全、有效。

綜上所述，對于EGFR基因突變陽性的NSCLC患者，奧希替尼的臨床療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，絕大多數(shù)患者可耐受。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，PS評分低的患者接受奧希替尼治療后的PFS、OS均更長。對于具有腦轉(zhuǎn)移史的患者，奧希替尼有一定的臨床療效，可延長生存期。