槐杞黃顆粒輔助治療狼瘡性腎炎的療效及對患者血清鐵蛋白的影響Δ

王 潔，李 源，姚 碩，段 超

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)屬于自身免疫性疾病的一種，育齡女性為該病的高發(fā)人群，Th1/Th2失衡、自身抗體產(chǎn)生過多是SLE的主要病理變化，可累及腎臟、關(guān)節(jié)和血液系統(tǒng)等多種組織器官，最終導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)功能紊亂，危害患者身體健康[1-2]。狼瘡性腎炎是SLE最常見的并發(fā)癥，由于該病易復(fù)發(fā)，故治療較為棘手[3]。免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素是狼瘡性腎炎的常規(guī)治療措施，但由于部分患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性欠佳，故治療效果不理想[4]。

槐杞黃顆粒主要由槐耳菌質(zhì)、枸杞子和黃精3味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰的功效，現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果指出，其具有抗炎和增強免疫功能等作用[5]。張智軍等[6]的研究結(jié)果顯示，對于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的過敏性紫癜患兒，輔以槐杞黃顆粒后，其紅斑等臨床癥狀慢性緩解，腎功能也得到改善。狼瘡性腎炎和過敏性紫癜同屬免疫性疾病，過敏性紫癜是全身性小血管炎癥病變，可累及全身臟器，累及腎臟時如果不及時治療，可發(fā)展為慢性腎小球腎炎、腎衰竭等，危及生命；狼瘡性腎炎免疫復(fù)合物沉積在腎小球，致炎癥性腎臟損傷，故推測在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療或許也可改善狼瘡性腎炎患者的臨床癥狀，增強糖皮質(zhì)激素治療效果，降低復(fù)發(fā)率。B淋巴細胞刺激因子(BAFF)屬于腫瘤壞死因子家族成員，B細胞被刺激大量增殖產(chǎn)生多種細胞因子，如白細胞介素(IL)4、IL-10和大量自身抗體等，促使Th1/Th2失衡，而當機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，可誘發(fā)鐵的代謝障礙[7]。故本研究主要探討槐杞黃顆粒輔助治療狼瘡性腎炎的療效，并分析其對患者血清鐵蛋白(SF)和BAFF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年11月至2020年4月在我院治療的84例狼瘡性腎炎患者作為研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核同意。西醫(yī)診斷標準：有明顯的急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)；尿蛋白肌酐比>0.5或24 h尿蛋白>0.5 g或出現(xiàn)紅細胞管型；抗核抗體陽性；抗雙鏈DNA抗體陽性等[8]。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]標準中的肝腎陰虛型，即面色不華，但時有潮紅，長期低熱，手足心熱，面色潮紅而有暗紫斑片，神疲乏力，畏寒肢冷，時而午后烘熱，口干，小便短少，兩腿浮腫如泥，進而腰股俱腫，腹大如鼓，舌胖，舌偏淡紅，苔薄白或薄膩，脈弦細或細弱。納入標準：年齡14～40歲；符合上述診斷標準，且為初次發(fā)病者；中重度SLE者；簽署知情同意書者。排除標準：合并其他自身免疫性疾病，如過敏性紫癜、紫癜性腎炎者；伴有血液系統(tǒng)疾病者；糖尿病患者；惡性腫瘤者；精神異常者；妊娠及哺乳期女性；對本研究藥物過敏者等。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(42例)和觀察組(42例)，樣本量根據(jù)樣本量統(tǒng)計學計算公式n=Z2×[P×(1-P)]/E2以及患者的收治數(shù)量選擇。兩組患者的基線資料可比，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

對照組患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療：醋酸潑尼松龍注射液(規(guī)格：5 mL ∶ 0.125 g)，中度患者劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，重度患者劑量為≥1.0 mg/(kg·d)，靜脈滴注，1日1次；注射用環(huán)磷酰胺(規(guī)格：0.5 g)10 mg/(kg·d)，靜脈沖擊治療，1周1次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒(規(guī)格：每袋裝10 g)治療，1次1袋，1日3次。兩組患者均連續(xù)用藥3個月后觀察結(jié)果。

1.3 觀察指標

治療前及治療3個月分別抽取患者靜脈血約5 mL，凝固后，離心，取血清；同時搜集患者24 h尿液，待檢。(1)主要觀察指標：①比較兩組患者治療前及治療3個月后血清抗核抗體(ANA)滴度陽性率(蛋白質(zhì)印跡法檢測ANA，試劑盒購于德國Euroimmun公司)及24 h尿蛋白定量(雙縮脲法檢測)，其中ANA滴度≥1 ∶ 100為陽性。②采用電化學發(fā)光分析儀(瑞士Roche公司)及相關(guān)配套試劑檢測SF水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測BAFF水平，所有操作均嚴格按照試劑盒要求進行。③臨床療效。(2)次要觀察指標：①炎癥因子，采用ELISA法檢測血清γ干擾素(IFN-γ)、IL-4和IL-10水平，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。②記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況，如胃腸道癥狀、白細胞減少、脫發(fā)和肝功能異常等。

1.4 療效評定標準

評估治療后的臨床療效，完全緩解：無活動性尿沉渣，24 h尿蛋白定量<0.4 g，血肌酐水平完全恢復(fù)正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量<2 g，或較治療前降低50%以上，血肌酐水平基本恢復(fù)正常；無效：病情進一步惡化或未達上述標準[8]?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 ANA滴度陽性率及24 h尿蛋白定量

與治療前比較，兩組患者治療3個月后ANA滴度陽性率、24 h尿蛋白定量水平均降低；治療3個月后，與對照組比較，觀察組患者上述指標水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后ANA滴度陽性率和24 h尿蛋白定量比較Tab 2 Comparison of positive rate of ANA titer and 24 h urine protein quantification between two groups before and after treatment

2.2 血清SF、BAFF水平比較

治療3個月后，兩組患者血清SF、BAFF水平均低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清SF、BAFF水平比較Tab 3 Comparison of serum SF and BAFF levels between two groups before and after treatment

2.3 臨床療效

治療3個月后，觀察組患者的總有效率為95.24%(40/42)，明顯高于對照組的80.95%(34/42)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.4 炎癥因子

與治療前比較，兩組患者治療3個月后血清IFN-γ水平均升高，觀察組患者治療3個月后血清IFN-γ水平較對照組更高；兩組患者治療3個月后IL-4、IL-10水平均較治療前降低，觀察組患者與對照組相比明顯更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab 5 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組、對照組患者的總不良反應(yīng)(胃腸道癥狀、白細胞減少、脫發(fā)和肝功能異常)發(fā)生率分別為11.90%(5/42)、14.29%(6/42)，兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

SLE可累及機體多組織器官，其中腎臟是最容易受累的臟器之一，狼瘡性腎炎也是SLE的常見并發(fā)癥，患者可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿和血尿等多種表現(xiàn)，其中蛋白尿是臨床最常見的表現(xiàn)形式[1]。糖皮質(zhì)激素雖有一定的治療效果，但不良反應(yīng)明顯。有研究結(jié)果指出，在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上輔以中藥治療，可起到增效減毒的作用[10]。

槐杞黃顆粒是由名貴中藥槐耳菌質(zhì)、枸杞子和黃精精制而成，主要功效為益氣養(yǎng)陰，方中槐耳菌質(zhì)破血益力，偏于益氣；枸杞子補肝明目、滋腎潤肺，偏于滋陰；黃精補氣同時兼具潤養(yǎng)之功，可補脾潤肺、益氣養(yǎng)陰；全方益氣滋陰，補氣而不致滯氣，養(yǎng)陰而不過于滋膩[11-12]。文獻報道指出，狼瘡性腎炎患者蛋白尿明顯，腎臟功能降低，而隨著病情的恢復(fù)，蛋白尿可逐漸減少，并指出24 h尿蛋白定量水平可評估狼瘡性腎炎病情嚴重程度[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組患者24 h尿蛋白定量水平低于對照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者蛋白尿。本研究結(jié)果顯示，在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒后，狼瘡性腎炎患者尿蛋白水平明顯降低，腎功能有所改善。然而，目前關(guān)于槐杞黃顆粒對機體腎臟保護作用的具體機制尚未完全闡明，現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果認為，槐杞黃顆粒是通過靶向p-ERK/CHOP途徑抵抗MPC5足細胞損傷，進而起到預(yù)防蛋白尿的作用[15]。不過這需要后期進行更深入的基礎(chǔ)研究以證實。

BAFF刺激B細胞大量增殖、分化，進而誘導(dǎo)多種細胞因子如IL-4、IL-10等和大量自身抗體的產(chǎn)生和分泌；IL-4、IL-10均屬于Th2類細胞因子，IFN-γ屬于Th1類細胞因子，當Th1/Th2失衡向Th2漂移后，可刺激B細胞活化，體液免疫功能亢進，進而產(chǎn)生大量的器官非特異性自身抗體，損害機體多個組織器官[16]。Geginat等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清Th2類細胞因子水平升高程度與疾病活動度呈正相關(guān)。ANA抗體是SLE及狼瘡性腎炎的代表性自身抗體，其滴度陽性率可在一定程度上反映SLE或狼瘡性腎炎的病情進展，其水平越高，提示SLE活動度越高，狼瘡性腎炎病情越嚴重[18]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，輔以槐杞黃顆粒治療的狼瘡性腎炎患者治療后BAFF、IL-4和IL-10以及ANA滴度陽性率均較低，IFN-γ水平較高，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者機體炎癥狀態(tài)，恢復(fù)Th1/Th2平衡，進而更有效地緩解狼瘡性腎炎患者病情嚴重程度?，F(xiàn)代藥理學研究結(jié)果表明，槐杞黃顆?？梢种菩∈笱装Y細胞因子，促使Th1/Th2恢復(fù)平衡，這是因為槐杞黃顆粒中黃精主要成分黃精多糖有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，還可抑制多種炎癥細胞因子產(chǎn)生，在增強機體免疫功能的同時還可起到抗炎的作用；此外，現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果也證實，枸杞具有抗炎、增強機體免疫功能的功效[19-20]。

SF是機體儲存鐵的可溶性組織蛋白，也是體內(nèi)含鐵最豐富的蛋白，主要由鐵核心和蛋白質(zhì)外殼組成，鐵核心與鐵具有極強的結(jié)合力，還具有強大的儲存鐵的能力，正常情況下，機體鐵的消耗與鐵的產(chǎn)生處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，當機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，可誘發(fā)鐵的代謝障礙[21]。Tripathy等[22]的研究結(jié)果顯示，類風濕關(guān)節(jié)炎、SLE等自身免疫性疾病患者血清SF水平異常升高，并指出這種變化并不是因為鐵的生物利用度提高，而是由于炎癥的作用導(dǎo)致的。Shimizu等[23]的研究結(jié)果顯示，尿毒癥患者血清SF水平異常升高，是因為腎功能受損抑制了促紅細胞生成素的生成，鐵利用障礙，故導(dǎo)致血清SF水平異常升高。本研究中，觀察組患者治療3個月后的血清SF水平低于對照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者血清SF水平。最后，本研究統(tǒng)計了兩組患者治療后的臨床有效率及治療期間不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組患者總有效率高于對照組，但治療期間兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地提高狼瘡性腎炎的臨床治療效果，且并不增加不良反應(yīng)發(fā)生風險。然而，本研究為單中心臨床研究，樣本量有限，且未進行長期的跟蹤隨訪，不能明確槐杞黃顆粒是否會降低狼瘡性腎炎患者的遠期復(fù)發(fā)率，需要以后進行更深入的研究以證實，也是以后眾多學者可以深度研究的內(nèi)容。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以槐杞黃顆粒治療可更明顯地降低狼瘡性腎炎患者蛋白尿，緩解機體炎癥狀態(tài)，恢復(fù)Th1/Th2平衡，還可降低血清SF水平，提高臨床治療效果，且不良反應(yīng)少。