伊伐布雷定在心力衰竭合并非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展

高潔 董蔚

(1.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050051；2.解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部 慢性心衰精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853)

心房顫動(dòng)(房顫)是心力衰竭(心衰)患者最常合并的心律失常，F(xiàn)ramingham心臟研究[1]顯示，二者同時(shí)存在時(shí)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。心衰伴非陣發(fā)性房顫的治療策略中，心率控制可明顯改善心衰和房顫患者的相關(guān)癥狀[2]，在卒中發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，房顫的心率控制獲益并不劣于節(jié)律控制[3]，而且聯(lián)合控制心室率和節(jié)律在改善癥狀的同時(shí)可預(yù)防心衰的加重[4]。

目前常用于房顫心室率控制的藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、地高辛和胺碘酮。然而因負(fù)性肌力作用、藥物潛在器官毒性及藥物相互作用等原因，限制了這些藥物在心室率控制中的長(zhǎng)期應(yīng)用。其中β受體阻滯劑是心衰合并非陣發(fā)性房顫控制心室率的首選用藥(ⅠA)，但在急性失代償期，由于其負(fù)性肌力作用可能誘發(fā)和加重心衰，在一定程度上限制了該藥的應(yīng)用及其劑量達(dá)標(biāo)[5]。此外，部分患者也因存在絕對(duì)或相對(duì)禁忌而無(wú)法使用β受體阻滯劑。因此，臨床尚需其他降低心率、改善心衰癥狀和心功能，且安全性良好的藥物。

起搏電流(If電流)抑制劑伊伐布雷定目前被批準(zhǔn)用于竇性心律、應(yīng)用β受體阻滯劑后心室率控制未達(dá)標(biāo)或不能耐受β受體阻滯劑的慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心衰或心絞痛患者。因?yàn)镮f電流最初在竇房結(jié)細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，既往認(rèn)為在心衰合并非陣發(fā)性房顫患者中使用伊伐布雷定是無(wú)效的，但近期研究表明If電流在左心房、房室結(jié)和肺靜脈中均有分布，且在房顫的發(fā)生及維持中發(fā)揮作用，因此，現(xiàn)針對(duì)伊伐布雷定在心衰合并非陣發(fā)性房顫患者心室率控制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 伊伐布雷定的電生理基礎(chǔ)及當(dāng)前指南推薦

1979年If電流首先在竇房結(jié)細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其同時(shí)存在于心臟起搏細(xì)胞和其他各種可興奮細(xì)胞(中樞和外周神經(jīng)元)中，可同時(shí)允許Na+內(nèi)流和K+外流，引起竇房結(jié)動(dòng)作電位4期自動(dòng)去極化，在心臟節(jié)律形成和維持方面起關(guān)鍵作用[6]。If離子通道受自主神經(jīng)調(diào)節(jié)和環(huán)腺苷酸激活[7]，其中編碼If離子通道的基因家族：超極化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN)共有4個(gè)成員：HCN 1～4，竇房結(jié)細(xì)胞If電流主要分布的是HCN4[8]。

伊伐布雷定作為首個(gè)特異性、選擇性、劑量依賴性的If電流抑制劑[9]，可阻斷開(kāi)放If離子通道，阻滯相關(guān)離子流的跨膜運(yùn)動(dòng)，減慢竇房結(jié)細(xì)胞舒張期自動(dòng)化除極速率，延長(zhǎng)竇房結(jié)細(xì)胞兩次動(dòng)作電位之間的間期，減慢竇房結(jié)細(xì)胞的自律性，從而降低心室率[10]。伊伐布雷定對(duì)心率的降低幅度取決于基線心率水平[11]，與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定在降低心室率的同時(shí)不影響心臟收縮力和傳導(dǎo)功能，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響不明顯[12]。

2005年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)伊伐布雷定可用于穩(wěn)定型心絞痛但不能耐受β受體阻滯劑的患者。2008年基于BEAUTIFUL試驗(yàn)[13]結(jié)果，擴(kuò)展其應(yīng)用至使用β受體阻滯劑后心室率仍>60次/min的難以控制的心絞痛患者。2010年SHIFT研究[14]結(jié)果公布，在慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者(左室射血分?jǐn)?shù)≤35%，紐約心功能分級(jí) Ⅱ～Ⅳ級(jí))中，若給予β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等標(biāo)準(zhǔn)治療后，或存在β受體阻滯劑不耐受或禁忌，在竇性心律、心室率仍≥70次/min的患者中可應(yīng)用伊伐布雷定降低心室率。這個(gè)適應(yīng)證也被ACC/AHA和ESC心衰指南推薦[15-16]。

2 伊伐布雷定降低心衰合并非陣發(fā)性房顫患者心室率可行性的相關(guān)基礎(chǔ)研究

2.1 If電流及其編碼基因在心房中的作用

有研究[17]發(fā)現(xiàn)If電流在心房舒張期去極化早期起作用，可導(dǎo)致心房自發(fā)電活動(dòng)，容易發(fā)生房性心律失常。最近研究[18-19]表明，If電流在小鼠和人類的心肌和房室結(jié)中普遍表達(dá)。全基因組研究[20-21]證實(shí)，作為編碼If電流的主要基因，HCN4基因變異與心率變化和房顫發(fā)生相關(guān)。同時(shí)證實(shí)HCN4在房室結(jié)中也有功能性表達(dá)[18-19]，說(shuō)明通過(guò)抑制If電流，可減慢動(dòng)物和人房室結(jié)的傳導(dǎo)速度[22-23]。這類以動(dòng)物模型為主的研究結(jié)果，支持伊伐布雷定可通過(guò)減緩房室結(jié)傳導(dǎo)速度控制房顫心室率的假設(shè)[18，22]。

小鼠模型研究[24]表明，轉(zhuǎn)基因房顫小鼠心房肌細(xì)胞If電流密度明顯大于野生型小鼠，且心房肌細(xì)胞If電流更容易被激活，提示If電流可能參與了房顫的某種發(fā)生機(jī)制，且轉(zhuǎn)基因房顫小鼠心房肌組織的HCN2、HCN4 mRNA表達(dá)和HCN4蛋白水平表達(dá)均明顯高于野生型小鼠。尚未發(fā)生房顫的轉(zhuǎn)基因小鼠服用4個(gè)月伊伐布雷定后，陣發(fā)性房顫的發(fā)生率較對(duì)照組小鼠明顯降低。研究同時(shí)表明，長(zhǎng)期伊伐布雷定治療能逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因房顫小鼠的心臟電生理改變，減弱If電流的自發(fā)性電活動(dòng)，從而起到抗心律失常作用，且抗心律失常作用不依賴于其降低心率作用，不影響QTc間期，而且治療組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)均較對(duì)照組增加，表明伊伐布雷定在一定程度上改善了心臟收縮功能。

在犬急性房顫模型中[25]，急性房顫發(fā)生時(shí)HCN通道基因和蛋白表達(dá)水平均上調(diào)，且If電流增大，伊伐布雷定能降低心率、延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期、降低房顫誘發(fā)率、縮短房顫持續(xù)時(shí)間，同時(shí)可通過(guò)抑制HCN2和HCN4通道表達(dá)，減小If電流，從而抑制心房組織電重構(gòu)，抑制急性房顫的發(fā)生。

2.2 If電流在肺靜脈中的作用

有90%的陣發(fā)性房顫起源于肺靜脈肌袖細(xì)胞[26]，而肺靜脈肌袖細(xì)胞中含有If電流，所以If電流可能導(dǎo)致陣發(fā)性房顫的發(fā)生。近年有研究[27]指出，If電流與房性心律失常存在密切關(guān)系，當(dāng)心房肌細(xì)胞If電流增加時(shí)，可使心房細(xì)胞具有起搏細(xì)胞的特性，從而增加局部心房細(xì)胞的自律性，容易誘發(fā)房性心律失常?？焖傩姆科鸩蟮姆戊o脈肌袖細(xì)胞自發(fā)動(dòng)作電位頻率和If電流密度增加[28]，且快速起搏肺靜脈細(xì)胞的If電流密度高于慢速起搏肺靜脈細(xì)胞[29]。也有研究[30]指出，肺靜脈和心房細(xì)胞HCN2和HCN4通道表達(dá)水平上調(diào)是慢性房顫患者心房肌If電流改變的重要分子基礎(chǔ)，If電流的改變進(jìn)一步參與心房的電重構(gòu)。

快速起搏的肺靜脈細(xì)胞可通過(guò)逃避竇房結(jié)的超速抑制而具有更高的致心律失?；钚?，伊伐布雷定可通過(guò)抑制If電流來(lái)降低肺靜脈細(xì)胞的自發(fā)性電活動(dòng)，說(shuō)明伊伐布雷定在房顫治療上具有潛在的可能性[31]。伊伐布雷定增加房顫犬模型肺靜脈和心房肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，降低了房顫的心室率[32]。

綜上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所示，肺靜脈和心房肌細(xì)胞中的If電流有致心律失常的作用，伊伐布雷定可抑制肺靜脈和心房肌細(xì)胞If電流活性增加引起的細(xì)胞自律性增強(qiáng)，因此推測(cè)應(yīng)用伊伐布雷定在房顫的發(fā)生和心室率控制方面具有潛在獲益。

3 伊伐布雷定控制心衰合并非陣發(fā)性房顫患者心室率可行性的相關(guān)臨床研究

3.1 伊伐布雷定治療與房顫的發(fā)生

SHIFT研究[14]表明，相對(duì)于安慰劑組，伊伐布雷定治療組房顫不良反應(yīng)發(fā)生率升高。同樣，SIGNIFY研究[33]結(jié)果以及BEAUTIFUL和SHIFT試驗(yàn)[34]的匯總結(jié)果分析均表明與安慰劑組相比，伊伐布雷定組房顫發(fā)生率升高。一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[35]的薈萃分析(n=21 571)結(jié)果顯示，伊伐布雷定治療使房顫發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%。另一項(xiàng)薈萃分析[36](n=40 437)顯示伊伐布雷定治療組房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組(5.34% vs 4.56%，P=0.003)。對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的三個(gè)里程碑性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析[37]，提示伊伐布雷定使房顫的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加35%。然而B(niǎo)EAUTIFUL和SHIFT的兩個(gè)亞組分析得出不同結(jié)論，在BEAUTIFUL-Holter亞組分析[38]及關(guān)于SHIFT研究人群各年齡段安全性分析研究[39]中，伊伐布雷定治療組和安慰劑組房顫發(fā)生率均無(wú)明顯差異。SIGNIFY目標(biāo)人群是冠心病而不合并心衰的患者，結(jié)果顯示應(yīng)用伊伐布雷定治療后心動(dòng)過(guò)緩和房顫發(fā)生率升高[40]，但隨后發(fā)布的亞組試驗(yàn)結(jié)果顯示，心動(dòng)過(guò)緩和房顫均與不良事件無(wú)關(guān)[34]。這些結(jié)果表明，伊伐布雷定對(duì)房顫發(fā)生率的影響可能是中性的。

根據(jù)房顫的發(fā)生機(jī)制，Echahidi等[41]考慮HCN4基因多態(tài)性或其他與心率相關(guān)的基因位點(diǎn)可能使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，伊伐布雷定導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩可能與迷走神經(jīng)張力增高有關(guān)，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生[42]。然而房顫的發(fā)生通常與心衰和缺血性心臟病有關(guān)，這也是目前伊伐布雷定應(yīng)用的主要目標(biāo)人群，因此，房顫在這個(gè)特定患者群體中的發(fā)生更可能與疾病本身有關(guān)，而與伊伐布雷定的藥物不良反應(yīng)無(wú)關(guān)[31]。

盡管對(duì)該問(wèn)題仍有爭(zhēng)議，但本綜述所關(guān)注的不是伊伐布雷定是否增加房顫的發(fā)生，而是在已發(fā)生非陣發(fā)性房顫的心衰患者中，能否應(yīng)用伊伐布雷定控制心室率，下面就對(duì)這一潛在治療作用的相關(guān)臨床研究進(jìn)行梳理。

3.2 If基因與電流在房顫發(fā)生和維持中的作用

Lai等[43]發(fā)現(xiàn)與無(wú)房顫患者相比，房顫患者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后心房游離壁和心耳If電流及其基因表達(dá)水平明顯升高。由于HCN通道不僅存在于竇房結(jié)，在房室結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)中也有表達(dá)，雖然密度較低，但這可能是伊伐布雷定降低房顫患者心室率的作用機(jī)制[44]。已有研究[45]證明在人類心房肌細(xì)胞中，伊伐布雷定通過(guò)抑制If電流在房性心律失常治療中存在潛在益處。上述研究均表明If電流在維持和誘發(fā)房顫的病理生理中發(fā)揮作用。因此，伊伐布雷定對(duì)If電流的抑制作用可能在房顫的干預(yù)中發(fā)揮作用。

3.3 伊伐布雷定在房顫治療中的臨床研究

Kosiuk等[46]報(bào)道了1例永久性房顫合并射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(左室射血分?jǐn)?shù)<35%)患者，服用伊伐布雷定后平均心室率及運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心室率均較前下降(分別為84次/min vs 102次/min，153次/min vs 169次/min)。2016年Wongcharoen等[47]隨機(jī)選取31例已接受標(biāo)準(zhǔn)心室率控制治療的非陣發(fā)性房顫患者，與安慰劑組相比，伊伐布雷定治療24 h后平均心率降低6.9次/min。有研究[48]證實(shí)使用β受體阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用伊伐布雷定，可使一半以上對(duì)單獨(dú)使用β受體阻滯劑耐藥的持續(xù)性/永久性房顫患者的心室率控制得更好。BRAKE-AF項(xiàng)目[49]比較了伊伐布雷定和地高辛在房顫患者心室率控制中的有效性和安全性，目前結(jié)果還未發(fā)表。

3.4 伊伐布雷定在心臟外科手術(shù)中的臨床研究

Iliuta等[50]進(jìn)行了伊伐布雷定在心臟手術(shù)患者中維持竇性心律的有效性和安全性研究，共納入527例進(jìn)行了心臟瓣膜置換術(shù)和/或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，同時(shí)合并有左心室收縮功能障礙和/或房室傳導(dǎo)阻滯，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組術(shù)后房顫發(fā)生率較其他兩組低，且聯(lián)合治療組三度房室傳導(dǎo)阻滯和心衰惡化的發(fā)生率也較美托洛爾組低。2016年Abdel-Salam等[51]也得到了相似的研究結(jié)論。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，由于目前心衰合并房顫患者心室率控制的藥物因負(fù)性肌力作用以及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等原因使用受限。近期研究發(fā)現(xiàn)If電流在竇房結(jié)、左心房、房室結(jié)和肺靜脈中均有分布，且在房顫的發(fā)生及維持中發(fā)揮作用。所以If電流可作為房顫心室率控制的潛在靶點(diǎn)。伊伐布雷定作為If電流抑制劑，在心衰合并非陣發(fā)性房顫患者心室率控制方面具有潛在的有益作用。