藥食兩用中藥材治療失眠的作用機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展

方藝潔，彭 偉

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014）

失眠是指在遺傳變異、生活壓力、重大生活事件以及大腦結(jié)構(gòu)和功能異常等因素的影響下，出現(xiàn)頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難，并伴有神疲乏力、注意力缺陷和情緒不穩(wěn)定等特征的睡眠障礙[1-3]。流行病學(xué)研究表明，我國(guó)約45.4 %的人有睡眠障礙問(wèn)題，且女性發(fā)病率明顯高于男性[4-5]。現(xiàn)階段治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、褪黑素類藥物等，但不良反應(yīng)如依賴性、耐受性、損害認(rèn)知功能和停藥反應(yīng)等問(wèn)題也較多[6]。相較之下，中藥治療尤其是藥食兩用的中藥材不良反應(yīng)少且患者依從性較好，可從日常調(diào)護(hù)、改善體質(zhì)入手在根本上治療失眠，且在單純西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療失眠，其療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用西藥[7]。本文通過(guò)檢索藥食同源目錄大全[8-9]，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)篩選治療失眠的中藥材，從中醫(yī)證候分型入手總結(jié)藥食兩用中藥材在失眠中的應(yīng)用及作用機(jī)制，為針對(duì)失眠治療的臨床處方用藥、患者自我調(diào)護(hù)、開(kāi)發(fā)保健新藥提供新思路。

1 失眠的病機(jī)

失眠的現(xiàn)代病理學(xué)發(fā)病機(jī)制仍在研究中，一般認(rèn)為與大腦皮層興奮性失常而過(guò)度覺(jué)醒、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常，如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等促眠物質(zhì)含量減少，神經(jīng)內(nèi)分泌軸（HPA軸）紊亂等有關(guān)[10-13]。另外，失眠引起促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等的分泌的增加，抑炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等減少?gòu)亩种普Ｋ遊14]。

從中醫(yī)角度分析，失眠病因廣泛，大致分為七類[15-16]：一是肝火擾心，肝郁化火，邪火擾動(dòng)心神，神不安則不寐；二是痰熱擾心，飲食不節(jié)導(dǎo)致脾胃食滯而釀生痰熱，痰蒙心竅、熱擾心神則不寐；三是心脾兩虛，《本草備要》[17]中言：“心生血，脾統(tǒng)血。思慮過(guò)多，則心脾傷而血耗，致有健忘、怔忡、驚悸諸病”。脾氣虛弱，運(yùn)化無(wú)力，氣血生化缺失來(lái)源，故不能上濡于心，以致心神失養(yǎng)而失眠；四是心腎不交，人體生命活動(dòng)是處于心腎相交、水火既濟(jì)的狀態(tài)下完成的，即腎陰能上養(yǎng)于心，以致心火不獨(dú)亢；心陽(yáng)能下溫于腎，以致腎水不陰寒。若腎陰耗傷，則不能制約心火，使火盛神動(dòng)，心腎失交而神志不寧；五是心陰失養(yǎng)，心神為營(yíng)血濡養(yǎng)，久病血虛或年邁血少而心血不足、心失所養(yǎng)，導(dǎo)致心神不安進(jìn)而失眠；六是心氣不足，則心悸、易驚易醒、終日惕惕；七是胃氣不和，《素問(wèn)·逆調(diào)論》記載：“陽(yáng)明者，胃脈也，胃者，六腑之海，其氣亦下行，陽(yáng)明逆不得從其道，故不得臥也”，故后世常言“胃不和則臥不安”。

2 藥食兩用中藥材

2.1 肝火擾心

針對(duì)肝陽(yáng)上亢、肝火擾心導(dǎo)致的失眠，天麻常作為藥膳原材料，是保健的優(yōu)品。天麻主治肝陽(yáng)上亢的頭痛眩暈、肢體麻木等證?，F(xiàn)代藥理研究表明[18-21]，天麻主要含有酚性化合物及其苷類（天麻苷）、甾醇和有機(jī)酸類等成分，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、保護(hù)神經(jīng)元、抗焦慮、抗抑郁等作用。鄒寧等[18]研究表明，天麻素能明顯降低小鼠自主活動(dòng)興奮性，增加閾下劑量巴比妥鈉致小鼠睡眠數(shù)量；林靈等[22]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮天麻經(jīng)益生菌發(fā)酵而成的天麻酵素能調(diào)節(jié)小鼠腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，增加小鼠腦組織中5-HT、GABA、IL-1β含量、提高超氧化物歧化酶（SOD）活性從而具有鎮(zhèn)靜催眠的效果。

2.2 痰熱擾心

梔子能清降上擾之邪火、清利壅塞之痰熱，瀉心火而除煩，為治熱病心煩、躁擾不寧之要藥。梔子的日常使用十分廣泛，如梔子仁養(yǎng)生粥、橘紅梔子茶、菊苣梔子茶等。梔子常與淡豆豉相須為用，組成《傷寒論》中的梔子豉湯，淡豆豉辛散苦泄性涼，能清熱瀉火除煩，宣散內(nèi)郁胸中之邪熱，治療心中懊惱，煩熱不眠，二者皆為藥食兩用的中藥材，同用則有協(xié)同增效效果。成芬蔚等[23]對(duì)100組痰熱上擾型失眠患者用以梔子為主的方藥，療效顯著。趙仁云等[24]研究發(fā)現(xiàn)，含梔子方藥使失眠模型小鼠腦組織中多巴胺（DA）顯著降低，5-HT顯著升高，從而改善失眠癥狀；袁建偉等[25]發(fā)現(xiàn)梔子中主要成分梔子苷有抑制血漿中IL-1β水平和抗炎作用，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用。

2.3 心脾兩虛

2.3.1 龍眼肉 龍眼肉安神助眠，既不滋膩，又不壅滯，為滋補(bǔ)保健的美食良藥，治療心脾兩虛、氣血不足，心悸怔忡，健忘失眠?！侗静荼阕x》[26]中言：“龍眼肉心脾藥也，專能補(bǔ)養(yǎng)心脾營(yíng)血，心脾足則思慮勞傷驚悸健忘等證皆可愈耳，豈特安神益智而已哉”。倪雪嬌等[27]研究發(fā)現(xiàn)，龍眼肉不同提取物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷有一定保護(hù)能力。低劑量龍眼肉甲醇提取物能增強(qiáng)小鼠睡眠頻率和睡眠時(shí)間，改善失眠[28]。

2.3.2 茯苓 茯苓甘味能補(bǔ)虛，益心脾而寧心安神；性淡能滲濕，利水濁以疏通心脈，常用治心脾兩虛，氣血不足之心悸，失眠，健忘。孟美黛等[29]研究表明，茯苓提取物可增強(qiáng)5-HT代謝途徑，回調(diào)參與晝夜節(jié)律的Arntl、Per1、Per2等表達(dá)水平改善大鼠神經(jīng)遞質(zhì)和晝夜節(jié)律紊亂，從而起到助眠作用。

2.3.3 刺五加 刺五加治療心脾兩虛、心神失養(yǎng)的失眠、多夢(mèng)臨床療效確切，鐘曉波等[30]臨床觀察表明，刺五加腦靈液聯(lián)合扎來(lái)普隆片治療失眠癥可顯著改善睡眠情況。王晶瑤等[31]發(fā)現(xiàn)，刺五加水提物和醇提物均具有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用，其作用機(jī)制可能與5-HT能和GABA能中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

2.4 心腎不交

2.4.1 阿膠 阿膠屬于血肉有情之品，補(bǔ)足腎陰故能制約上擾之心火，從而達(dá)到安神定志的效果，臨床多治療熱病傷陰，腎水虧而心火亢盛，心煩不得眠，經(jīng)典組方配伍如《傷寒論》中的黃連阿膠湯，黃連阿膠湯加減應(yīng)用于腦卒中后失眠陰虛火旺證患者效果顯著，可明顯改善患者臨床癥狀及睡眠質(zhì)量[32]。張忠陽(yáng)等[33]研究發(fā)現(xiàn)，阿膠對(duì)人體有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致的大腦功能紊亂有較好的改善效果，黃連阿膠湯對(duì)失眠的作用機(jī)制可能與提高5-HT水平，降低DA水平有關(guān)。

2.4.2 遠(yuǎn)志 遠(yuǎn)志性善疏泄通達(dá)，既能開(kāi)宣心氣以寧心安神，又能通達(dá)腎氣以強(qiáng)志不忘，是交通心腎、安定神志之佳品，適宜于治療心腎不交導(dǎo)致的心神不寧，失眠多夢(mèng)，健忘驚悸。張曉輝等[34]分析匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和中醫(yī)證候療效表明，以遠(yuǎn)志為主的方藥對(duì)于心腎不交的慢性失眠療效顯著，且無(wú)不良反應(yīng)。趙鑫等[35]研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志可改善心腎不交型大鼠的HPA軸功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而起到安神益智的功效。

2.4.3 五味子 五味子斂精以補(bǔ)腎、益氣以寧心，治陰血虧損，心神失養(yǎng)，或心腎不交之虛煩心悸、失眠多夢(mèng)。方麗敏等[36]研究表明，五味子配伍苦參能有效縮短入睡潛伏期，延長(zhǎng)持續(xù)睡眠時(shí)間。五味子醇甲可調(diào)控多巴胺系統(tǒng)，減少興奮活動(dòng)而延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，五味子乙素可提高外周腦組織和血中GABA含量來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠[37-38]作用。

2.4.4 蓮子 蓮子治心腎不交之虛煩、心悸、失眠者，日常使用形式常有百合蓮子粥、銀耳蓮子粥、蓮子心茶等。Sugimoto等[39]研究表明，蓮子的有效成分甲基蓮心堿具有中樞抑制作用，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜的作用，主要作用機(jī)制可能與5-HT神經(jīng)傳遞有關(guān)。

2.4.5 肉桂 肉桂通過(guò)強(qiáng)健腎本、溫通經(jīng)脈，使因下元虛衰不能固守所致上浮的虛陽(yáng)回歸，故曰引火歸元，可治元陽(yáng)虧虛，虛陽(yáng)上浮所致的虛喘、心悸、失眠諸證。臨床常與黃連配伍組成經(jīng)典名方交泰丸，治療心腎不交型失眠。熊志明等[40]研究表明，小檗堿配伍肉桂醛，鎮(zhèn)靜催眠作用增強(qiáng)，配伍后催眠作用優(yōu)于單純使用黃連，配伍作用機(jī)制目前尚未清晰。關(guān)于肉桂作用于失眠的機(jī)制尚未見(jiàn)明確實(shí)驗(yàn)報(bào)道，洪曹棟等[41]根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究推測(cè)肉桂配伍黃連可能通過(guò)調(diào)節(jié)GABA突觸等炎癥通路以及改善胰島素抵抗來(lái)發(fā)揮治療失眠的作用。

2.5 心陰失養(yǎng)

2.5.1 酸棗仁 始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“養(yǎng)心、安神、斂汗，為之上品”，酸棗仁既能補(bǔ)肝血以藏魂不致驚擾，又能養(yǎng)心陰以安神改善入睡困難，尤宜于心肝陰血虧虛，心失所養(yǎng)之虛煩不眠，驚悸多夢(mèng)。酸棗仁為主的組方如酸棗仁湯，臨床治療失眠應(yīng)用廣泛且療效確切，據(jù)觀察，酸棗仁湯聯(lián)合西藥治療肝郁血虛型抑郁癥的臨床療效優(yōu)于單用西藥[42]。張瞬波等[43]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總皂苷治療陰血虧虛證失眠的機(jī)制可能與下調(diào)大腦皮質(zhì)及海馬部位GABA受體的表達(dá)有關(guān)。Li等[44]發(fā)現(xiàn)，酸棗仁黃酮類化合物可能通過(guò)調(diào)控GABA能和5-HT神經(jīng)信號(hào)發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。

2.5.2 柏子仁 柏子仁既美味又營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高，多用于心之陰血不足，心神失養(yǎng)之心悸怔忡、虛煩不眠、頭暈健忘等。柏子仁皂苷和柏子仁油、柏子仁總萜類成分均有鎮(zhèn)靜、催眠和耐缺氧作用，可改善睡眠質(zhì)量[45-46]。

2.5.3 麥冬 麥冬歸心經(jīng)，能養(yǎng)心陰，清心熱，并略具除煩安神作用。如《攝生秘剖》中的天王補(bǔ)心丹，其與生地黃、酸棗仁、柏子仁等養(yǎng)陰安神之品配伍，治療心陰虛有熱之心煩、失眠多夢(mèng)等癥。趙博等[47]研究發(fā)現(xiàn)，麥冬能抑制小鼠的自主活動(dòng)，并能明顯延長(zhǎng)小鼠戊巴比妥鈉協(xié)同閾劑量的睡眠時(shí)間，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步發(fā)掘。

2.5.4 大棗 大棗食用范圍廣，治心陰不足，肝氣失和導(dǎo)致的婦人臟躁，易悲傷欲哭，心中煩亂，睡眠不安者。如《金匱要略》中的甘麥大棗湯是典型的應(yīng)用方劑，可提高陰虛火旺型失眠患者的睡眠質(zhì)量，具有較好療效[48]。除此之外，大棗還用于治療血虛面色萎黃、心悸失眠。Jiang等[49]研究表明，大棗皂苷作為鎮(zhèn)靜催眠主要活性成分，通過(guò)降低單胺能系統(tǒng)活性，延長(zhǎng)超閾值巴比妥類藥物誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間。

2.5.5 首烏藤 首烏藤宜于陰虛血少之失眠多夢(mèng)，若陰血虧虛發(fā)展致陰虛陽(yáng)亢，出現(xiàn)燥擾不眠，則可與珍珠母、龍骨、牡蠣等藥配伍以潛陽(yáng)安神。程思等[50]臨床發(fā)現(xiàn)，以首烏藤為主要藥物的首烏藤寧神糖漿合并重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療失眠的效果顯著，可有效延長(zhǎng)睡眠時(shí)間并改善睡眠質(zhì)量。許曉伍等[51]研究發(fā)現(xiàn)，夜交藤提取物可能通過(guò)改善線粒體的超微結(jié)構(gòu)和增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的含量而改善失眠。

2.5.6 丹參 《本草備要》言“丹參養(yǎng)神定志，通利血脈，實(shí)有神驗(yàn)”[17]，可治療熱入營(yíng)血、耗傷陰分導(dǎo)致心血不足引起的心悸失眠、煩躁不安。丹參配合酸棗仁有助于提高臨床療效，尚叢珊等[52]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁、丹參合用的加工品能明顯改善戊巴比妥鈉小鼠的入睡困難并延長(zhǎng)其慢波睡眠期，減少覺(jué)醒次數(shù)，具有鎮(zhèn)靜催眠作用。研究表明[53-54]，丹參多酚酸鹽能降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6、丙二醛（MDA）水平以保護(hù)腦組織神經(jīng)細(xì)胞，丹參素鈉可抑制HPA軸功能亢進(jìn)和增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT等的含量。

2.5.7 百合 百合的功用一是能直接補(bǔ)養(yǎng)心陰，二是通過(guò)清除內(nèi)熱以防止心陰耗傷，治療虛煩驚悸，失眠多夢(mèng)，精神恍惚。百合配伍酸棗仁使用能使神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量顯著上升，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、DA含量顯著下降，治療失眠療效顯著[55]。Wang等[56]研究發(fā)現(xiàn)百合甲醇提取物有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，鄭竹宏等[57]研究以百合為主的經(jīng)典方劑百合地黃湯中，各有效部位的鎮(zhèn)靜催眠作用可能與調(diào)節(jié)腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平相關(guān)。

2.6 心氣不足

人參大補(bǔ)元?dú)?，尤能補(bǔ)益心氣、安神益智，適宜于心氣虛弱、心悸怔忡、失眠多夢(mèng)。牟寧[58]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rk3在一定的有效劑量?jī)?nèi)起催眠作用，機(jī)制涉及五羥色胺能系統(tǒng)，能有效提高睡眠質(zhì)量、改善失眠。Wang等[59]研究發(fā)現(xiàn)，人參糖蛋白調(diào)控嘌呤、煙酰胺及一系列必需氨基酸的代謝，參與類固醇激素生物合成，以改善小鼠睡眠質(zhì)量。Leem等[60]研究表明，人參提取物可增加睡眠剝奪大鼠前額葉皮層中神經(jīng)膠質(zhì)高親和性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc1a3和Slc1a2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而可能導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平的降低，減弱的谷氨酸能神經(jīng)傳遞將有助于減少大鼠的躁狂樣行為，起到鎮(zhèn)靜效果。

2.7 胃氣不和

紫蘇葉行氣和胃，可理脾胃滯氣，減輕腸胃負(fù)擔(dān)以改善睡眠質(zhì)量，金建明等[61]研究表明，紫蘇水提取物可降低正常小鼠的自主活動(dòng)，改善睡眠質(zhì)量從而達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，高劑量下對(duì)戊四氮致小鼠驚厥潛伏期有一定延長(zhǎng)作用。佛手通過(guò)疏達(dá)肝氣、調(diào)暢胃氣以安胃止痛，肝胃氣機(jī)暢達(dá)能緩解機(jī)體精神的緊張疲勞，從而提高睡眠質(zhì)量。胡文卓等[62]研究發(fā)現(xiàn)，佛手柑內(nèi)酯對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠具有明顯的催眠作用，其作用機(jī)制與升高腦干內(nèi)5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、GABA含量有關(guān)。

3 結(jié)論與展望

失眠是臨床常見(jiàn)病，隨著化學(xué)藥品治療失眠的弊端日漸顯露，合理使用并開(kāi)發(fā)藥食兩用中藥材治療失眠愈發(fā)引起人們關(guān)注。關(guān)于失眠的中醫(yī)治療注重瀉實(shí)補(bǔ)虛、養(yǎng)血安神和調(diào)節(jié)心脾腎三臟氣血陰陽(yáng)平衡，側(cè)重于調(diào)理多臟腑功能之間的互動(dòng)聯(lián)系。近年，藥食兩用中藥材治療失眠的機(jī)制研究取得了較大的成就，主要機(jī)制為降低大腦皮層興奮性以減輕過(guò)度覺(jué)醒、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、GABA等釋放、影響晝夜節(jié)律相關(guān)蛋白的表達(dá)水平、改善HPA軸功能等。但其中涉及的信號(hào)通路、基因表達(dá)等尚不明確，且選取的研究指標(biāo)過(guò)于單一，目前藥物機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究尚未與臨床用藥形成統(tǒng)一，臨床樣本量較少，缺乏說(shuō)服力，如何精準(zhǔn)應(yīng)用藥食兩用中藥材并使其廣泛地作用于失眠的日常保健治療中，有待更多研究和臨床工作。

表1 藥食兩用中藥材藥性歸經(jīng)、成分及功效