重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療難治性強迫癥的隨機對照研究*

周朝雄 熊濤 湯斌華

強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是精神科常見疾病，其為一種慢性及嚴重的精神障礙，主要特征為強迫行為及觀念。目前研究顯示，OCD 典型癥狀包括反復(fù)及持續(xù)出現(xiàn)的強迫表象或思維，以及耗時、重復(fù)的形式出現(xiàn)強迫行為或心理[1]。難治性強迫癥（refractory obsessive-compulsive disorder，ROCD）是指OCD 患者經(jīng)過單一藥物治療后癥狀未改善，且經(jīng)過兩種藥物治療效果仍不佳[2]。目前尚未完全明確ROCD 發(fā)生的具體原因，在治療方面缺乏特效療法，需在臨床結(jié)合物理方法進行綜合治療[3]。隨著對ROCD 治療相關(guān)的研究不斷增多及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)磁刺激能夠?qū)ι窠?jīng)元產(chǎn)生正向刺激作用，在治療精神科疾病中具有重要作用[4]。本研究中采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療ROCD，現(xiàn)作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年1 月-2021 年1 月江西省精神病院收治的61 例ROCD 患者作為研究對象，根據(jù)就診編號采用隨機信封法將其分為觀察組（31 例）和對照組（30 例）。（1）納入標準：①參考文獻[5]《中國強迫癥防治指南2016》中相關(guān)標準，明確診斷為ROCD；②文獻[6]中Yale-Brown 強迫量表（YBOCS）評分在15 分以上；③病程在2 年及以上；④接受過至少8 周足量的選擇性血清素再攝取抑制劑治療，且療效不佳；⑤年齡18～60 歲。（2）排除標準：①合并嚴重心、腎等臟器功能障礙；②金屬植入，包括支架置入、心臟起搏器植入、腔靜脈過濾器植入等；③合并癲癇發(fā)作史及家族史；④合并明顯錐體外系反應(yīng)；⑤合并顱腦外傷史；⑥入組前90 d 內(nèi)接受過電痙攣治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，受試者及家屬均知情同意。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)藥物治療，在入組后1 周，給予舍曲林（生產(chǎn)廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051076，規(guī)格：50 mg）口服治療，初始劑量為50 mg/d，連續(xù)用藥7 d后，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量，不超過200 mg/d，4 周為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上增加rTMS 治療，采用經(jīng)顱磁刺激治療儀（生產(chǎn)廠家：南京德因特醫(yī)療科技有限公司，型號：ZP-A9），使用1 Hz 低頻、90%運動閾值的rTMS 進行輔助運動區(qū)域（SMA）的刺激治療。首次治療時需確定運動閾值（MT）和SMA：保持室溫（20±4）℃，患者取側(cè)躺或平躺位，將“8”字形治療線圈的中心放置在患者的SMA，而后于患者左側(cè)手部魚際肌記錄患者的運動誘發(fā)電位（MEP），操作者調(diào)整對患者的刺激部位，同時調(diào)節(jié)磁通量，保證在10 次磁刺激過程中超過5 次磁刺激的MEP 在50 μV 以上，記錄此時的磁通量，即為MT。每日進行1 次磁刺激治療，每次總刺激量1 200 次，每周治療5 d，4 周為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。

1.3 觀察指標及評估標準（1）比較兩組治療效果，根據(jù)治療前1 d 及治療完成后次日的YBOCS 評分及其減分情況，評估治療效果。YBOCS 評分有10 個條目，包括嚴重性及癥狀檢查表兩部分，總分0～40 分，分值越高表示患者強迫癥狀越重。根據(jù)公式計算YBOCS 評分減分率，YBOCS 評分減分率=（治療前YBOCS 評分-治療后YBOCS 評分）/治療前YBOCS 評分×100%；YBOCS 評分減分率在75%及以上評估為治愈、50%～74%為顯效、25%～49%為進步、24%及以下為無效。治療總有效率=（治愈+顯效+進步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前和治療2、4、8 周時的漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，HAMA 量表一共14 個項目，HAMD 量表一共17 個項目，評分方法為0～4 分，無癥狀為0 分，輕度癥狀為1 分，中等癥狀為2 分，重度癥狀為3 分，極重度癥狀為4 分，分值越高表示患者癥狀越嚴重[7]。（3）比較兩組治療2、4、8 周時的治療副反應(yīng)量表（TESS）評分，該量表由美國國立精神研究所在1973 年編制，包含癥狀的嚴重程度、處理措施及與所使用藥物的關(guān)系，嚴重程度評分為0、1、2、3、4 分，分別代表無癥狀、極輕度癥狀、輕度癥狀、中度癥狀與重度癥狀，共包括28 個癥狀，針對每個癥狀進行處理措施評分及對癥狀與藥物關(guān)系進行評分，具體如下：處理措施分為0、1、2、3、4、5、6 分，分別代表未做處理、加強觀察、予以拮抗治療、改變劑量、改變劑量同時拮抗治療、暫停藥物、終止藥物；癥狀與藥物的關(guān)系分為無關(guān)、基本無關(guān)、可能有關(guān)、很可能有關(guān)及肯定有關(guān)，分別計分0～4 分。每個癥狀均計算三個維度均分，最終計算每例患者的所有癥狀均分為最終得分，分數(shù)越高表示副反應(yīng)越重[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，行t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男15 例，女15 例；年 齡24～56 歲，平 均（38.59±3.59）歲；病程2～11 年，平均（4.59±0.94）年；YBOCS 評分（28.69±5.28）分。觀察組，男17 例，女14 例；年齡22～57 歲，平均（39.05±4.59）歲；病程3～13 年，平均（4.62±1.05）年；YBOCS 評分（29.04±4.59）分。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 治療后觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.350，P=0.002），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.3 兩組HAMA 評分及HAMD 評分比較 治療前，兩組HAMA 評分及HAMD 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的HAMA 評分及HAMD 評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后不同時間點HAMA 評分及HAMD 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HAMA評分及HAMD評分比較[分，（）]

表2 兩組HAMA評分及HAMD評分比較[分，（）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療后TESS 評分比較 治療2、4、8 周時，兩組的TESS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療4、8 周時，兩組的TESS 評分均高于治療2 周時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后TESS評分比較[分，（）]

表3 兩組治療后TESS評分比較[分，（）]

*與治療2 周時比較，P＜0.05。

3 討論

目前OCD 治療的一線策略為氯丙咪嗪聯(lián)合認知行為及高劑量選擇性血清素再攝取抑制劑。選擇性血清素再攝取抑制劑能夠抑制機體5-羥色胺再攝取，提高機體5-羥色胺水平，因其較少影響多巴胺及去甲腎上腺素受體，故不良反應(yīng)相對較小[9]。舍曲林為常用5-羥色胺再攝取抑制劑，在OCD 等多種精神疾病治療中具有廣泛應(yīng)用[10]。OCD 患者在經(jīng)過藥物或行為治療后，有效率可達60%以上，較多患者存在無法耐受不良反應(yīng)及治療效果不佳的情況。隨著對OCD 相關(guān)研究的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)OCD 患者的運動前區(qū)域，如SMA 及背側(cè)前扣帶區(qū)域出現(xiàn)異?；钴S信號[11]，且上述區(qū)域的活躍可造成患者對部分無關(guān)信息的反應(yīng)控制能力產(chǎn)生缺陷。部分研究顯示，OCD 患者對侵入性想法、沖動、圖像或重復(fù)運動反應(yīng)的抑制能力出現(xiàn)明顯降低，與眶額葉-紋狀體區(qū)域以及內(nèi)外側(cè)前額葉（如SMA、前扣帶回及頂葉區(qū)域）的皮層過度活躍有關(guān)[12]。

國外研究顯示，通過對OCD 患者的SMA、前扣帶回等區(qū)域進行經(jīng)顱磁刺激，發(fā)現(xiàn)OCD 患者降低了初級運動區(qū)域的皮質(zhì)內(nèi)抑制，相關(guān)臨床癥狀得到改善[13-14]。隨著治療手段的不斷發(fā)展，目前研究顯示，rTMS 治療過程中，患者的特定大腦皮質(zhì)區(qū)接受重復(fù)性磁刺激，可產(chǎn)生抑制及興奮性作用，進而改善精神疾病患者的臨床癥狀[15-17]。rTMS 基本原理為脈沖磁場可直接作用于腦組織，產(chǎn)生大腦皮層的繼發(fā)性電流，對神經(jīng)元細胞的功能及代謝過程產(chǎn)生影響，發(fā)揮抑制或興奮的作用。相關(guān)研究顯示，rTMS 治療過程中的低頻刺激可抑制局部神經(jīng)元活動，而高頻刺激能興奮局部神經(jīng)元，通過低頻與高頻的交替重復(fù)作用，使大腦調(diào)節(jié)興奮與抑制的功能得到恢復(fù)[18]。相關(guān)研究顯示，rTMS 治療過程中，磁場可使神經(jīng)中樞細胞通過產(chǎn)生細胞間的感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞動作電位與閾電位，進而影響神經(jīng)細胞電生理活動，達到治療效果[19-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率較對照組更高，治療后不同時間點觀察組的HAMA 評分、HAMD 評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示rTMS能提高ROCD 患者的治療效果，明顯改善患者情緒。分析后認為，rTMS 治療過程中，以患者顳部為基準，向顱骨傳遞具有特殊性波形的刺激波，刺激主管情緒的下丘腦、大腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)，促進神經(jīng)元細胞分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，影響及改變異常腦電波，進而控制患者相關(guān)癥狀。關(guān)于rTMS 治療ROCD 的安全性目前相關(guān)報道較少，且部分研究結(jié)論存在明顯矛盾，缺乏足量文獻加以證實。本研究中采用TESS 評估兩種治療方法的安全性，結(jié)果顯示，兩組治療后不同時間點的TESS 評分組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示rTMS 與常規(guī)治療聯(lián)合，不增加患者的治療風險。

綜上所述，rTMS 能提高ROCD 患者的治療效果，進一步調(diào)節(jié)患者情緒，不增加治療風險。