清熱解毒法干預(yù)膿毒癥的臨床觀察*

羅運(yùn)山 吳東南 何龍秀 王美操 饒明清△

（1.廣西壯族自治區(qū)來(lái)賓市人民醫(yī)院，廣西 來(lái)賓 546100；2.廣東省粵北人民醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512026）

膿毒癥是宿主對(duì)感染的特異性反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致器官功能障礙，膿毒癥和膿毒性休克是當(dāng)今主要醫(yī)療問(wèn)題，每年影響全球數(shù)百萬(wàn)人［1］。國(guó)內(nèi)Zhou等報(bào)道對(duì)年齡以及性別進(jìn)行校正后，我國(guó)膿毒癥的標(biāo)化發(fā)病率為461/10萬(wàn)，死亡率79/10萬(wàn)，說(shuō)明膿毒癥仍是威脅健康的主要原因［2］。盡管膿毒癥相關(guān)指南不斷更新，研究不斷深入，新的抗菌藥物不斷問(wèn)世，但病死率仍居高不下。膿毒癥發(fā)生后的最初幾個(gè)小時(shí)，對(duì)膿毒癥的早期識(shí)別和適當(dāng)?shù)闹委熆梢愿纳祁A(yù)后，故如何早期識(shí)別、早期干預(yù)是醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。為此，探討一種更為有效的治療方案成為當(dāng)今學(xué)者研究熱點(diǎn)。膿毒癥是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)病種，辨證論治是中醫(yī)的特色和優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)對(duì)膿毒癥尚無(wú)現(xiàn)成的辨證體系可供借鑒，因其以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故本病可歸屬于“外感熱病”范疇，其關(guān)鍵病機(jī)在于毒熱內(nèi)蘊(yùn)［3］，治療以清熱解毒為關(guān)鍵。本研究根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“熱者寒之”的原則，觀察清熱解毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)膿毒癥的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選膿毒癥，并符合中醫(yī)熱證（熱毒熾盛型）者：高熱、大汗、大渴飲冷、咽痛、頭痛、喘息、氣粗、小便短赤、大便秘結(jié)、舌質(zhì)紅絳、苔黃燥、脈沉數(shù)或沉伏。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；自愿參加并簽署知情同意書(shū)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲者；惡性腫瘤終末期者；免疫缺陷患者；器官移植者；用激素或免疫抑制劑等藥物者；不同意參加者；有基礎(chǔ)疾病且預(yù)后差，并可能成為患者死亡主因等者。

1.2 臨床資料 選取2020年6月至2021年6月筆者所在醫(yī)院膿毒癥患者共45例，膿毒癥15例，嚴(yán)重膿毒癥15例，膿毒癥休克15例，采用前瞻性方法分析其相關(guān)臨床資料。

1.3 研究方法 西醫(yī)按《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》治療［4］，中醫(yī)予清熱解毒方加減：金銀花20 g，連翹20 g，蒲公英20 g，柴胡15 g，黃芩15 g，土茯苓20 g，敗醬草15 g。住院期間每日1劑。收集患者年齡、性別、入院時(shí)及第1、3、5、7日的序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、急性生理學(xué)及慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（N）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（L）、血小板（PLT）、血漿乳酸（Lac）、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣天數(shù)等數(shù)據(jù)，如1 d內(nèi)多次檢查則取24 h內(nèi)最差值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用方差分析；而非正態(tài)分布的計(jì)量資料予M（min-max）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將第5日統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義指標(biāo)進(jìn)一步采用Pearson相關(guān)系數(shù)，雙側(cè)檢驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）對(duì)第5日SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、Lac診斷膿毒癥與嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克的診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床情況比較 見(jiàn)表1。年齡、性別在3組中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而膿毒癥組ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間均短于膿毒癥休克組（均P＜0.05）。

表1 各組臨床情況比較（±s）

表1 各組臨床情況比較（±s）

注：與膿毒癥組比較，△P＜0.05。

組別膿毒癥組嚴(yán)重膿毒癥組膿毒癥休克組n 15 15 15年齡（歲）58.80±19.60 61.70±13.00 44.50±9.15男/女（n）7/8 1/14 8/7住院天數(shù)（d）8.5±2.6 14.5±8.1 15.0±3.7△機(jī)械通氣時(shí)間（d）5.0±1.8 8.7±4.2 13.5±4.2△病死率［n（%）］0 1（6.67）5（33.33）

2.2 各組治療前后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、CRP、WBC、N、L、PLT、Lac指標(biāo)比較 見(jiàn)表2，表3。入院時(shí)，膿毒癥組的APACHEⅡ評(píng)分低于膿毒癥休克組，而WBC、L則高于膿毒癥休克組；膿毒癥組的Lac低于嚴(yán)重膿毒癥組；嚴(yán)重膿毒癥組的APACHEⅡ評(píng)分低于膿毒癥休克組，而L則高于膿毒癥休克組（均P＜0.05）。經(jīng)中西醫(yī)聯(lián)合治療后第1日各指標(biāo)都呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，膿毒癥休克組的APACHEⅡ評(píng)分均高于膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥組；膿毒癥組的PCT低于嚴(yán)重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第3日，膿毒癥組的APACHEⅡ評(píng)分低于膿毒癥休克組；膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組的Lac下降至正常，但膿毒癥休克組上升，膿毒癥休克組的Lac高于嚴(yán)重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第5日，膿毒癥組的SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、Lac均低于膿毒性休克組；嚴(yán)重膿毒癥組的APACHEⅡ評(píng)分、Lac均低于膿毒癥休克組；膿毒癥組的PCT低于嚴(yán)重膿毒癥組（均P＜0.05）。入院第7日，膿毒癥組的SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、Lac均低于膿毒癥休克組；嚴(yán)重膿毒癥組的SOFA評(píng)分、PCT、Lac亦低于膿毒癥休克組；膿毒癥組的PCT低于嚴(yán)重膿毒癥組（均P＜0.05）。

表2 各組治療前后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、CRP指標(biāo)比較（±s）

表2 各組治療前后SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、CRP指標(biāo)比較（±s）

注：與膿毒癥組比較，△P＜0.05。與嚴(yán)重膿毒癥組比較，*P＜0.05；下同。

組別膿毒癥組（n=15）嚴(yán)重膿毒癥組（n=15）膿毒癥休克組（n=15）時(shí)間入院時(shí)第1日第3日第5日第7日入院時(shí)第1日第3日第5日第7日入院時(shí)第1日第3日第5日第7日SOFA（分）4.0±0.8 5.5±2.6 5.0±1.8 3.0±1.4 1.5±0.7 5.8±4.5 6.4±2.1 5.6±2.5 5.4±4.9 2.0±1.4 9.2±4.4 8.0±5.3 8.4±3.0 8.3±3.2△8.5±0.7△#APACHEⅡ（分）18.0±3.6 16.0±3.2 10.8±3.9 8.5±3.9 5.5±0.7 17.3±5.3 16.5±3.1 14.3±6.5 13.0±6.3 12.5±7.8 31.3±2.4△*25.1±3.0△*24.0±6.2△24.3±5.7△*22.5±0.7△PCT（ng/mL）15.5±12.6 12.6±10.9 9.0±7.7 4.7±4.6 1.0±0.3 62.7±45.5 65.5±44.3△43.8±32.7 27.2±16.0△9.1±0.7△65.1±44.5 60.0±44.7 46.7±36.5 26.4±20.7 11.0±1.0△*CRP（mg/L）8.8±2.4 11.9±2.2 9.1±2.8 5.4±2.1 2.9±0.8 11.5±0.6 16.5±6.4 10.5±4.1 10.5±4.1 7.0±3.4 17.8±6.1 11.3±3.3 8.7±3.7 6.3±1.1 5.7±0.9

表3 各組治療前后WBC、N、L、PLT、Lac指標(biāo)比較（±s）

表3 各組治療前后WBC、N、L、PLT、Lac指標(biāo)比較（±s）

組別膿毒癥組（n=15）嚴(yán)重膿毒癥組（n=15）膿毒癥休克組（n=15）時(shí)間入院時(shí)第1日第3日第5日第7日入院時(shí)第1日第3日第5日第7日入院時(shí)第1日第3日第5日第7日WBC（×109/L）24.2±13.0 25.9±22.6 17.2±16.9 13.2±8.8 8.0±0.3 24.1±21.4 24.5±23.6 19.3±16.3 14.3±6.6 9.8±1.3 4.7±3.4△12.2±8.6 17.9±14.9 12.9±8.3 13.0±1.4 N（×109/L）17.4±15.3 24.9±19.9 16.6±13.4 10.8±8.4 4.4±0.1 24.9±23.7 11.3±8.2 17.0±13.9 11.0±3.1 7.6±2.9 4.0±3.3 23.9±21.5 15.0±14.8 9.6±2.3 10.0±2.4 L（×109/L）1.1±0.2 1.0±0.4 2.2±0.9 2.2±0.9 2.8±0.2 0.6±0.4 0.6±0.4 1.9±0.2 2.15±1.9 1.2±1.1 0.5±0.2△*0.8±0.5 1.1±0.7 1.3±0.9 1.4±1.2 PLT（×109/L）111.1±9.8 100.8±66.3 118.7.0±12.8 116.1±9.6 145.0±7.1 123.5±12.7 115.2±76.7 122.3±2.9 130.8±13.4 219.5±113.8 114.5±10.2 112.8±81.5 118.5±8.0 124.0±64.4 118.0±7.1 Lac（mmol/L）2.1±0.9 2.8±0.7 1.9±0.2 1.9±0.2 1.3±0.1 3.9±1.3△3.5±1.3 1.8±0.8 1.6±0.6 1.3±0.8 4.3±2.2 3.9±1.0 9.6±7.7*10.0±4.9△*10.8±0.8△*

2.3 對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值 第5日各指標(biāo)較入院時(shí)呈明顯好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，進(jìn)一步應(yīng)用ROC對(duì)單因素分析有意義指標(biāo)SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、Lac在膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒癥休克組的診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算相關(guān)指標(biāo)的AUC、標(biāo)準(zhǔn)誤、95%CI、P值，見(jiàn)圖1，表4。

圖1 第5日SOFA、APACHEⅡ、PCT、Lac的ROC曲線圖

表4 第5日SOFA、APACHEⅡ、PCT、Lac診斷的效能比較

2.4 第5日各單因素分析有意義指標(biāo)行相關(guān)性分析 采用Person相關(guān)系數(shù)，雙側(cè)檢驗(yàn)，其中SOFA評(píng)分與APACHEⅡ評(píng)分，SOFA評(píng)分與Lac，APACHEⅡ評(píng)分與Lac呈顯著相關(guān)，見(jiàn)表5。

表5 第5日各單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討 論

目前西醫(yī)針對(duì)膿毒癥的主要方法為“1 h集束化治療”，但效果不理想。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，膿毒癥基本病理變化是毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯、腑實(shí)不通和正氣不足［4-5］。按中醫(yī)理論來(lái)看，毒邪貫穿于膿毒癥整個(gè)過(guò)程，本研究選擇其病理變化中常見(jiàn)證型熱毒熾盛作為研究，《素問(wèn)·至真要大論》言“熱者寒之”，《金匱要略心典》云“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”［6］，《黃帝內(nèi)經(jīng)》所載的“熱者寒之”的原則，治法為清熱解毒法，提示熱毒熾盛型膿毒癥治法可采用清熱解毒法。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中西醫(yī)聯(lián)合治療1 d后，各指標(biāo)呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，第3日監(jiān)測(cè)指標(biāo)中Lac在膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組中下降至正常，但膿毒癥休克組上升，考慮該組病情有變化。第5日各指標(biāo)較入院時(shí)呈明顯好轉(zhuǎn)，特別在膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組病死率分別為0、6.67%，明顯低于膿毒癥休克組，說(shuō)明清熱解毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組具有一定優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果示，各組第5日指標(biāo)較入院時(shí)均好轉(zhuǎn)，特別是在膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組中更突出，這一結(jié)果提示清熱解毒湯用于改善膿毒癥患者炎性指標(biāo)時(shí)，針對(duì)非休克的膿毒癥患者療效更突出，說(shuō)明清熱解毒方可減輕炎癥因子對(duì)機(jī)體的影響，降低相關(guān)毒素及炎癥因子，這與相關(guān)報(bào)道相近［7］。同樣，多項(xiàng)研究顯示應(yīng)用清熱解毒方能降低膿毒癥患者WBC、CRP、PCT等相關(guān)炎癥指標(biāo)，改善臨床癥狀，縮短病程［8-9］。陳彬等［10］應(yīng)用清熱解毒法能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，加速腸道屏障受損的修復(fù)速度，在提高療效、降低血液炎癥因子、縮短住院時(shí)間等方面優(yōu)于對(duì)照組［11-12］。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)中西醫(yī)治療后第5日病情明顯好轉(zhuǎn)，筆者應(yīng)用ROC對(duì)第5日單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)的SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、Lac在膿毒癥組與嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒癥休克組中的診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT、Lac中AUC數(shù)據(jù)均較高，說(shuō)明SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、PCT針對(duì)膿毒癥診斷效價(jià)較可靠。進(jìn)一步行相關(guān)性分析，其中SOFA評(píng)分與APACHEⅡ評(píng)分，SOFA評(píng)分與Lac，APACHEⅡ評(píng)分與Lac呈顯著相關(guān)，說(shuō)明臨床上可應(yīng)用上述指標(biāo)評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。

清熱解毒方由銀花、連翹、蒲公英、柴胡、黃芩、土茯苓、敗醬草組成。研究表明中藥及其制劑可通過(guò)直接破壞內(nèi)毒素、促進(jìn)內(nèi)毒素代謝、抑制巨噬細(xì)胞的活化等機(jī)制發(fā)揮對(duì)膿毒癥的治療作用，如連翹、黃芩等中藥可破壞大腸桿菌內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)［13］；黃芩還具有良好的利尿、抗氧化、清除自由基的作用；金銀花、敗醬草清熱解毒，可使毒去熱消，敗醬草具有提高存活率及降低血小板活化等作用［14］；蒲公英可抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫、清熱解毒；柴胡可增加退熱和解之功。

綜上所述，清熱解毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療膿毒癥可降低熱毒熾盛型膿毒癥患者的炎癥指標(biāo)，提高生存率。清熱解毒方對(duì)熱毒熾盛型膿毒癥的控制具有較好效果，可能與該方中的相關(guān)藥物具有抗菌、調(diào)解免疫等藥理作用相關(guān)。但由于本研究樣本量小，可能存在不同程度的偏倚，期望今后增加樣本量、開(kāi)展多中心、隨機(jī)雙盲進(jìn)一步研究，為臨床治療膿毒癥提供中西醫(yī)聯(lián)合方案。