悅脾湯治療腎小管間質(zhì)性腎炎-葡萄膜炎綜合征1例*

張 康 蔡 朕 李 強(qiáng) 王夢(mèng)迪 趙文景

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

腎小管間質(zhì)性腎炎-葡萄膜炎（TINU）綜合征，簡(jiǎn)稱TINU綜合征，是一類以急性腎小管間質(zhì)性腎炎（ATIN）合并眼色素膜炎為主要表現(xiàn)的疾病，自1975年由Dobrin等首次報(bào)道以來(lái)［1］，全球至今報(bào)道僅約300余例，屬臨床罕見(jiàn)病例。該病尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，既往大多采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但近年來(lái)我國(guó)前瞻性隊(duì)列研究顯示，采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，80%的患者在隨訪1年后進(jìn)展至CKD3-4期［2］。中醫(yī)藥治療疑難腎臟病具有顯著優(yōu)勢(shì)，我科運(yùn)用名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方悅脾湯加減治療TINU綜合征1例，隨訪13個(gè)月后，患者腎功能完全恢復(fù)正常，現(xiàn)將該病例報(bào)告如下，以期為臨床治療提供一定借鑒。

1 病歷資料

患某，女性，49歲，主因“發(fā)現(xiàn)血肌酐升高半日”于2019年7月10日入院?；颊?019年7月10日因惡心、納差就診于我院消化科，查腎功能示：尿素氮11.57mmol/L，肌酐317.9 μmol/L，既往腎功能情況不詳，無(wú)尿色、尿量改變，無(wú)水腫，近20 d體質(zhì)量下降7 kg。刻下癥見(jiàn)：倦怠乏力，納少，食欲不振，時(shí)有惡心，無(wú)嘔吐，泡沫尿，夜尿3～4次，大便2～3日一行，不成形。既往高血壓病史10年，最高血壓：165/70 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；發(fā)現(xiàn)胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍1 d。無(wú)特殊家族史。查體：體溫36.6℃，脈搏83次/min，呼吸17次/min，血壓 111/67 mmHg，身高 155 cm，體質(zhì)量 50 kg，BMI 20.81 kg/m2。神清，精神弱，面色萎黃，心肺腹查體未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫，舌淡紅，苔白，脈沉細(xì)弱。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞9.55×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.8%，血紅蛋白112 g/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.8%。血生化：尿素15.18 mmol/L，血肌酐313.1 μmol/L，尿酸338.8 μmol/L，白蛋白36.1 g/L。尿常規(guī)+鏡檢：尿糖（+1），尿蛋白（+1），尿潛血（+1），紅細(xì)胞2～3/HP，白細(xì)胞45/μL，透明管型1/LP。尿糖同步血糖5.4 mmol/L，24 h尿蛋白定量1 132.6 mg，尿量1 400 mL。β2-微球蛋白（尿）14.89 mg/L，尿NAG酶19.00 U/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白76.22 mg/L。α1-微球蛋白（尿）122.00 mg/L。動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 7.285，二氧化碳分壓29.5 mmHg，氧分壓89.8 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根15.4 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-12.7 mmol/L。動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率88 mm/h。C反應(yīng)蛋白22.80 mg/L。感染、免疫學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。泌尿系超聲：右腎大小約10.6 cm×5.5 cm，實(shí)質(zhì)厚約1.4 cm，左腎大小約11 cm×6 cm，實(shí)質(zhì)厚約1.7 cm。腎動(dòng)態(tài)顯像+GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率（Gates方法）：左腎=30.89 mL/min，右腎=27.17 mL/min，總=58.06 mL/min。胃鏡病理：胃體腺黏膜組織呈中度慢性活動(dòng)性炎伴廣泛糜爛及多量炎性滲出物。免疫組化：HP（+）。西醫(yī)診斷：急性腎損傷、代謝性酸中毒；高血壓3級(jí)（很高危）；胃潰瘍；十二指腸球部潰瘍。中醫(yī)診斷：腎衰病，脾腎兩虛證。西醫(yī)治以降壓、糾正代謝性酸中毒、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、抑酸、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥治療。入院后于2019年7月17日完善眼科會(huì)診，診斷：視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化。2019年7月18日行腎穿刺活檢，病理回報(bào)（免疫熒光）：3個(gè)腎小球，IgG-，IgA-，IgM-，C3-，C1q-，F(xiàn)RA-，Alb-，κ-，λ-，IgG1-，IgG2-，IgG3-，IgG4-。光鏡：42個(gè)腎小球，3個(gè)缺血性硬化，腎小球部分缺血皺縮。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒狀變性，多灶狀刷毛緣脫落，節(jié)段細(xì)胞崩解伴裸基底膜形成，可見(jiàn)小管炎，多灶狀萎縮，管腔內(nèi)可見(jiàn)多數(shù)蛋白管型。腎間質(zhì)水腫，彌漫淋巴和單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞、少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化。小動(dòng)脈管壁增厚。剛果紅染色陰性。病理診斷：急性腎小管間質(zhì)性腎炎。電鏡：腎小球基底膜無(wú)明顯病變，上皮足突節(jié)段融合，未見(jiàn)電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，溶酶體增多，部分萎縮，部分微絨毛脫落。腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維增生。電鏡診斷：結(jié)合光鏡，符合急性腎小管間質(zhì)性腎炎。2019年7月23日患者出現(xiàn)右眼充血，疼痛，再次完善眼科會(huì)診，檢查：右睫狀充血，角膜透明，虹膜2點(diǎn)后粘連。診斷：右虹膜炎。結(jié)合腎穿刺病理結(jié)果，考慮TINU綜合征診斷明確，加予醋酸潑尼松龍滴眼液外用。

中醫(yī)方面，患者初診以惡心、納差為主證，兼夜尿頻多，泡沫尿，舌淡紅，苔白，脈沉細(xì)弱。治以運(yùn)脾開(kāi)胃，升清降濁為法，方選宋氏悅脾湯加減：藿香10 g，紫蘇梗15 g，佛手15 g，砂仁6 g，天花粉10 g，烏梅10 g，竹茹15 g，焦三仙30 g，玉竹10 g，茯苓30 g，土茯苓20 g，土大黃20 g。7劑，每日1劑，分2次溫服。二診：2019年7月17日，患者惡心減輕，食欲改善，乏力減輕，夜尿次數(shù)減少，仍有大便不成形，日2次，舌淡紅，苔白，脈沉細(xì)，監(jiān)測(cè)血肌酐從 354.4 μmol/L 降至 298 μmol/L，上方土茯苓改30 g，土大黃改30 g，加炒白術(shù)10 g。7劑，每日1劑，分2次溫服。三診：2019年7月24日，患者面色萎黃較前改善，食欲明顯好轉(zhuǎn)，大便調(diào)，出現(xiàn)右眼充血，疼痛，舌暗淡，苔白，脈沉細(xì)，監(jiān)測(cè)血肌酐從298 μmol/L降至242.5 μmol/L，上方加蔓荊子10 g，牡丹皮10 g。14劑，每日1劑，分2次溫服。四診：2019年9月17日，患者面色紅潤(rùn)，食欲佳，體質(zhì)量增長(zhǎng)，右眼充血、疼痛好轉(zhuǎn)，夜尿1次，大便調(diào)，舌淡紅，苔白，脈沉滑。血肌酐：95.2 μmol/L，尿素氮：6.94 mmol/L，血白蛋白41.5 g/L，尿常規(guī)未見(jiàn)異常。上方去蔓荊子、牡丹皮，加熟地黃30 g，山茱萸15 g，山藥10 g。14劑，每日1劑，分2次溫服?；颊唠S訪至2021年9月7日，腎功能完全恢復(fù)正常：尿素4.75 mmol/L，血肌酐71.9 μmol/L，eGFR：84.86 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI公式）；腎小管功能亦完全恢復(fù)正常：尿NAG酶2.5 U/L，尿視黃醇結(jié)合蛋白0.06 mg/L，β2-微球蛋白（尿）0.14 mg/L，α1-微球蛋白（尿）4.95 mg/L。

2 討論

TINU綜合征是以ATIN合并眼色素膜炎為主要表現(xiàn)的一類疾病，眼色素膜炎通常發(fā)生在ATIN之前2個(gè)月或之后12個(gè)月內(nèi)，典型表現(xiàn)為雙側(cè)急性前葡萄膜炎，亦可見(jiàn)中、后或全段葡萄膜炎。既往認(rèn)為該病好發(fā)于年輕女性，但隨著近年來(lái)男性及中老年患者報(bào)道的增加，提示該病沒(méi)有明顯的年齡及性別傾向，亦無(wú)明顯的地域及種族差異［3-6］。

該病的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，有報(bào)道顯示雙胞胎、兄弟姐妹及母子在相隔多年后分別確診該病，提示遺傳因素可能在其發(fā)病中扮演了重要的角色［7-9］。目前關(guān)于遺傳因素的研究主要集中在人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因上，在8位接受HLA基因分型的TINU綜合征患者中，有7位HLA-DR1陽(yáng)性［10］，HLA-DRB1*0102與TINU綜合征高度相關(guān)［11-13］。在遺傳因素的基礎(chǔ)上，環(huán)境因素可能成為該病重要的誘因，雖然目前尚缺乏足夠的證據(jù)表明感染及藥物與該病之間存在明確的因果關(guān)系，但有報(bào)道顯示EB病毒、沙眼衣原體、結(jié)核桿菌、弓形蟲(chóng)及水痘帶狀皰疹病毒感染可能誘發(fā)該病［14-19］。藥物方面，抗生素和非甾體消炎藥也可能是該病的誘發(fā)因素［20］。

目前認(rèn)為T(mén)INU綜合征的發(fā)病是一種特發(fā)的免疫介導(dǎo)過(guò)程，細(xì)胞免疫和體液免疫均可能參與其中。在細(xì)胞免疫的早期階段，HLA-Ⅱ級(jí)（如HLA-DRB1*0102）將外源抗原呈遞給CD4+的輔助T細(xì)胞，而腎臟和眼部可能存在相似或相同的抗原，解釋了兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)受累的原因［11，13］。此外，有研究顯示在TINU綜合征患者眼及腎臟組織中發(fā)現(xiàn)針對(duì)修飾的C反應(yīng)蛋白（mCRP）的自身抗體，與其他自身免疫性疾病及健康對(duì)照組相比，TINU綜合征患者血清抗mCRP抗體顯著升高［21-22］，提示抗mCRP抗體可能參與了TINU綜合征的體液免疫過(guò)程。

該病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要為ATIN的全身多系統(tǒng)表現(xiàn)（發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、厭食、乏力、皮疹、腹痛、腰痛、關(guān)節(jié)痛或肌肉萎縮等）合并葡萄膜炎的臨床表現(xiàn)（目赤、疼痛、畏光等）［20］。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血肌酐升高，少量蛋白尿，尿β2-微球蛋白升高，腎性糖尿，尿白細(xì)胞管型，存在尿嗜酸性粒細(xì)胞、膿尿或血尿而無(wú)感染，血沉＞40 mm/h，貧血，嗜酸性粒細(xì)胞增多，肝功能異常等［20］。

TINU綜合征的第一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)由Mandeville于2001年提出，至今仍然在使用，診斷該病必須首先排除其他繼發(fā)因素引起的ATIN和葡萄膜炎［23］。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，北大醫(yī)院前瞻性隊(duì)列研究采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療TINU綜合征31例，92%的患者在腎活檢后12個(gè)月腎功能或腎小管功能未完全恢復(fù)正常，3名患者在使用激素后因嚴(yán)重的感染并發(fā)癥而接受了血液透析治療［2］，可見(jiàn)糖皮質(zhì)激素治療TINU綜合征，雖然可短期內(nèi)顯效，但遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，且副作用不容忽視。中醫(yī)藥治療疑難腎臟病具有顯著優(yōu)勢(shì)，既往曾有報(bào)道中醫(yī)“和解法”治療TINU綜合征急性腎損傷1例［24］，取得了很好的療效。

本患者為中年女性，起病隱匿，初診因倦怠乏力，食欲不振，惡心等消化系統(tǒng)癥狀就診于消化科，發(fā)現(xiàn)“血肌酐升高”，隨即收入我科住院治療，入院后行腎穿刺明確診斷ATIN，腎穿刺后1周患者出現(xiàn)右眼紅腫、疼痛，眼科會(huì)診診斷右眼虹膜炎，結(jié)合腎穿刺結(jié)果，考慮TINU綜合征診斷明確。

《素問(wèn)·五臟生成篇》最先提出“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也”，后李東垣《脾胃論》有云“元?dú)庵渥悖杂善⑽钢畾鉄o(wú)所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)狻薄罢鏆庥置獨(dú)?，乃先身生之精氣也，非胃氣不能滋之”。腎為先天之本，脾為后天之本，腎主藏精，必賴脾之運(yùn)化水谷精微的濡養(yǎng)，脾胃將水谷腐熟，通過(guò)“脾氣散精”“脾氣升清”的作用以滋養(yǎng)腎臟，正如《素問(wèn)·上古天真論》云“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之，故五臟盛乃能瀉”；同時(shí)脾主運(yùn)化，通過(guò)運(yùn)化水濕，促進(jìn)濕濁毒邪排出體外，不使其積聚于腎絡(luò)而損傷腎臟；若脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，后天無(wú)以滋養(yǎng)先天，則導(dǎo)致脾腎兩虛，濕濁毒邪內(nèi)蘊(yùn)，腎絡(luò)受損。以脾胃位于中焦，主升清降濁，脾氣旺則運(yùn)樞自如，清氣得升，水谷精微輸布五臟六腑，四肢百??；濁氣得降，糟粕下行大腸，濁液下輸膀胱，諸多病因損及脾，脾氣虧虛，樞機(jī)不利，運(yùn)化失職，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，可見(jiàn)食欲不振、惡心、乏力、大便不成形；腎氣虧虛，精微不固，蒸騰氣化失職，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，可見(jiàn)泡沫尿，夜尿頻多，血肌酐升高等癥。

該患者首診癥見(jiàn)倦怠乏力，食欲不振，時(shí)有惡心，泡沫尿，夜尿頻多，大便不成形。辨證為脾腎氣虛，脾失健運(yùn)，升降失司，清氣不升，濁陰不降，腎氣氣化失常。治療上當(dāng)從脾胃入手，調(diào)理后天，榮養(yǎng)臟腑，補(bǔ)充先天，方選我院名老中醫(yī)宋祚民經(jīng)驗(yàn)方悅脾湯加減。悅脾湯為調(diào)理中焦脾胃之基礎(chǔ)方，本方加減可用于治療多種疾病，療效顯著［25］。悅者，喜也；悅脾者，即使脾悅，乃令呆滯之脾土喜悅而行正常之運(yùn)化、升清降濁等功能。宋老認(rèn)為，脾胃“貴在運(yùn)，而不在補(bǔ)”“中焦健運(yùn)，則無(wú)疾體健”，本方由藿香、蘇梗、竹茹、佛手、焦三仙、天花粉、烏梅、砂仁組成，具有調(diào)脾和胃，升清降濁之效，方中藿香醒脾和胃；蘇梗行氣和胃，升降樞機(jī)；竹茹清胃熱；佛手醒脾開(kāi)胃，行氣止痛；焦三仙消食導(dǎo)滯；天花粉清熱生津；烏梅斂津健胃；砂仁醒脾，全方共奏調(diào)脾和胃，升降樞機(jī)，促進(jìn)脾胃運(yùn)化之功。二診患者血肌酐明顯下降，仍有大便不成形，守方治療，加予炒白術(shù)增強(qiáng)健脾之功。三診患者惡心、乏力等癥已明顯好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)右眼充血、疼痛，《脾胃論》有云“脾胃不足皆為血病”。此患者脾氣虛弱，血液難以被推動(dòng)而成瘀，瘀血內(nèi)停，郁而化熱，故治療上加用牡丹皮以清熱涼血、活血化瘀，蔓荊子疏散風(fēng)熱。四診患者癥狀已基本改善，血肌酐降至95.2 μmol/L，加予熟地黃、山茱萸、山藥以增強(qiáng)健脾補(bǔ)腎之功。

綜上所述，本例TINU綜合征患者，通過(guò)應(yīng)用宋氏悅脾湯調(diào)理中焦脾胃，使清升濁降，最終腎功能及腎小管功能完全恢復(fù)正常，提示我們?cè)谂R床工作中，應(yīng)當(dāng)從整體出發(fā)，辨證論治，謹(jǐn)守病機(jī)，同時(shí)為中醫(yī)藥治療疑難腎臟病提供了一種新的思路。