益氣涼血法治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進(jìn)展*

李曉靖 鮑計(jì)章 朱文偉 司天宇 周永明△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種具有異質(zhì)性的獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP的發(fā)病率為每年10萬(wàn)分之2.9，約有60%的患者發(fā)生出血，6%出現(xiàn)嚴(yán)重出血，0.4%患者可發(fā)生顱內(nèi)出血［1］。其治療措施主要包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫球蛋白、脾切除、利妥昔單抗、TPO-RA等，目前仍有較多新藥如福坦替尼、Rozrolimupab等用于臨床治療，然而療效與安全方面尚存在一定缺陷［2］。有大量研究表明，中醫(yī)藥治療ITP發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我們認(rèn)為，氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵病機(jī)，因此在治療方面施以益氣涼血法可取得很好的療效。鑒于此，本文就近年來(lái)益氣涼血法治療ITP的具體應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為其在ITP中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)ITP病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)將ITP歸屬于“血證”“紫癜”“葡萄疫”等范疇。《圣濟(jì)總錄》中“紫癜風(fēng)之狀，皮膚生紫點(diǎn)，搔之皮起而不癢痛是也”，提出紫癜以皮膚出現(xiàn)無(wú)癢痛的紫點(diǎn)為主要特征。對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，在《醫(yī)述·血證》中記載“氣虛不統(tǒng)者，血必散漫”。由此可知，人體氣虛，為致病之本，氣虛則失于統(tǒng)攝，導(dǎo)致皮膚瘀斑、衄血等出血癥狀發(fā)生。血熱灼傷絡(luò)脈，為致病之標(biāo)。正如《景岳全書(shū)·血證》中“血?jiǎng)又?，惟火惟氣耳”表明血分受熱，脈絡(luò)不寧則血溢脈外。而現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為ITP的病機(jī)為氣虛、陰虛、熱盛、血瘀、濁毒、痰濕等，其中氣虛血熱為其關(guān)鍵病機(jī)［3-4］。麻柔提出ITP的發(fā)病機(jī)制多為“火盛”“氣傷”，早期以“火盛”為主，慢性期以“氣傷”為主，氣火病機(jī)夾雜，病癥變化，故治療時(shí)注重清補(bǔ)協(xié)調(diào)的思想［5］。曾滟等根據(jù)陰火理論提出ITP為難治性血液病，其根本病機(jī)為火盛、脾虛，急性期以“火盛”為主，血熱妄行；慢性期以脾虛為本，氣虛攝血無(wú)力。并且氣火虛實(shí)相互轉(zhuǎn)化，脾氣虛，元?dú)獠蛔?，氣火失調(diào)產(chǎn)生陰火，脾虛為陰火產(chǎn)生的關(guān)鍵［6］。鐘新林認(rèn)為ITP基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，主要病因?yàn)檠獰崞妊?、氣虛無(wú)力攝血，故而治療時(shí)當(dāng)治氣、治血、治火相結(jié)合［7］。

2 益氣涼血法治療ITP的臨床研究

基于上述可知，ITP發(fā)病以正氣虧虛為本，邪熱熾盛為標(biāo)，氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。因此，在臨床中運(yùn)用益氣涼血法治療ITP患者可發(fā)揮提高臨床療效、減少不良反應(yīng)等重要作用。

2.1 提高臨床療效 在ITP臨床治療中，益氣涼血法聯(lián)合西藥常規(guī)治療可以顯著地提升臨床有效率，改善中醫(yī)證候等。在難治性ITP臨床研究中發(fā)現(xiàn)，益氣涼血方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療臨床總有效率（95.83%）顯著高于單純激素治療組（83.33%），表明以益氣涼血法治療ITP取得很好的臨床療效［8］。針對(duì)慢性ITP患兒研究發(fā)現(xiàn)，扶正解毒方治療6個(gè)月后，總有效率為53.80%，中醫(yī)證候積分明顯減低，提示益氣扶正、清熱解毒法可顯著改善ITP患兒癥狀，提高臨床療效［9］。另一項(xiàng)扶正解毒方聯(lián)合多維片及復(fù)方蘆丁片治療ITP患兒的研究發(fā)現(xiàn)，臨床總有效率為63.33%，較對(duì)照組13.16%顯著增高，中醫(yī)證候有效率為96.67%，顯著高于對(duì)照組50.00%，表明益氣涼血法在提高ITP臨床療效、改善中醫(yī)證候方面具有重要作用［10］。

2.2 減少不良反應(yīng) 西藥為治療ITP的主要措施，如皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫球蛋白、利妥昔單抗或者新藥福坦替尼等，但部分患者會(huì)產(chǎn)生肝腎功能損傷、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。益氣涼血藥物在增強(qiáng)臨床療效的同時(shí)，對(duì)西藥治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)亦具有減輕作用。在ITP臨床治療中發(fā)現(xiàn)，健脾益氣攝血配方顆?？梢越档蛻?yīng)激性白細(xì)胞升高，在一定程度上緩解激素的副作用［11］。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合益氣涼血中藥，由強(qiáng)的松治療的ITP患者高血糖、高血壓、感染、電解質(zhì)紊亂、消化道出血的發(fā)生率明顯降低［12］；經(jīng)強(qiáng)的松治療的ITP患者血糖升高、胃腸道反應(yīng)、心悸、骨質(zhì)疏松等發(fā)生率減低［13］；同時(shí)經(jīng)強(qiáng)的松治療的難治性ITP患者的高血糖、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷的發(fā)生率顯著減低［8］。綜上研究可知，益氣涼血中藥具有明顯的減毒作用，有效抵抗激素的多種毒副反應(yīng)，提高安全性。

2.3 增加血小板數(shù)量 血小板數(shù)量減少為ITP的基本特征之一，也是機(jī)體出血的主要原因，臨床中以其作為疾病診斷、療效評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)，因此治療時(shí)以提升血小板數(shù)量為要。研究發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥可以顯著提升血小板數(shù)量。難治性ITP患者在常規(guī)服用長(zhǎng)春地辛的基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)血活血湯，發(fā)現(xiàn)其血小板計(jì)數(shù)明顯增多［14］。另有研究表明，益氣涼血中藥聯(lián)合激素治療慢性ITP患者后，與單純激素治療相比，其血小板計(jì)數(shù)提升顯著，且血小板增加時(shí)間明顯縮短，停藥1個(gè)月后數(shù)量仍較高［15］。多項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)，ITP患者服用益氣涼血中藥后，血小板數(shù)量顯著增加，且安全性較高［8，12］。

2.4 減輕出血癥狀 皮膚黏膜出血甚至內(nèi)臟出血為ITP的主要表現(xiàn)，多由于正氣虧虛，失于統(tǒng)攝，加之血絡(luò)熱盛，灼傷脈絡(luò)所致。臨床中以益氣涼血中藥治療ITP患者，可發(fā)揮益氣健脾、清熱解毒、涼血止血功效，減輕出血癥狀。以扶正解毒方治療ITP患兒臨床研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月后紫斑出血等癥狀顯著減輕，出血分級(jí)總改善率（94.29%）較對(duì)照組（60%）顯著，其中明顯改善者由2級(jí)降至0級(jí)，改善者分別由2級(jí)、1級(jí)降至1級(jí)、0級(jí)，提示扶正解毒方使ITP患兒出血情況明顯改善［16］。另有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥在減輕ITP患者出血癥狀方面發(fā)揮重要作用［13，17］。

2.5 改善生存質(zhì)量 ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，較易出現(xiàn)疲勞癥狀，體力狀況較差，為生活、工作增加負(fù)擔(dān)，不同程度地影響患者生存質(zhì)量，故治療時(shí)尤為重視生存質(zhì)量的改善。根據(jù)“治病求本”以及整體觀念的中醫(yī)理論，運(yùn)用益氣涼血法辨證治療，在提升血小板、減少出血的同時(shí)改善患者疲勞癥狀，增強(qiáng)體力，提高生存質(zhì)量。ITP患者在激素治療基礎(chǔ)上配合益氣攝血顆粒，應(yīng)用KPS、FACIT量表分別評(píng)估體力情況、疲勞狀況，發(fā)現(xiàn)評(píng)分明顯增加，患者疲勞改善，體力增強(qiáng)［18］。此外，益氣養(yǎng)陰和血方使慢性ITP患者總體健康（GH）、活力（VT）、情感職能（RE）和精神健康（MH）分值分別提升，F(xiàn)ACIT-F評(píng)分升高［19］。益氣攝血方使ITP患者FACIT-F、Karmofsky評(píng)分顯著增加［17］。上述研究表明，益氣涼血中藥能夠顯著改善ITP患者生存質(zhì)量，緩解疲勞狀況。

2.6 降低復(fù)發(fā)率 ITP患者經(jīng)過(guò)西醫(yī)常規(guī)治療后，會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)，存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差，而益氣涼血中藥對(duì)降低疾病的復(fù)發(fā)率方面具有重要的意義。目前研究表明，健脾止血湯治療慢性ITP患者1個(gè)月后復(fù)發(fā)率（24.70%）明顯低于單純西藥治療（53.10%），說(shuō)明健脾止血湯可顯著降低其復(fù)發(fā)率［15］。在升血小板膠囊治療慢性ITP中發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月后復(fù)發(fā)率顯著降低，表明升血小板膠囊可降低復(fù)發(fā)，療效持久［20］。另有益氣攝血方、薄芝糖肽治療ITP的多項(xiàng)研究也取得相似結(jié)果，提示益氣涼血中藥能夠降低復(fù)發(fā)率，維持長(zhǎng)期療效，改善患者預(yù)后［17，21］。

3 益氣涼血法治療ITP的機(jī)制研究

3.1 減少血小板破壞 由免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多為ITP的發(fā)病特征之一，可導(dǎo)致患者血小板數(shù)量減少，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥能有效地減少I(mǎi)TP血小板破壞。在探討益氣涼血中藥對(duì)ITP模型小鼠的作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥可降低其IgG、SIgA水平及P53蛋白表達(dá)，糾正異常的淋巴細(xì)胞周期并下調(diào)其凋亡率，改善血小板破壞［22］。此外，益氣涼血中藥通過(guò)促進(jìn)ITP患者IDO表達(dá)、抑制mTOR磷酸化，進(jìn)而提升Treg比例，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，減少血小板破壞［23］。在益氣涼血中藥聯(lián)合潑尼松治療ITP研究中表明，益氣涼血中藥通過(guò)降低CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，減少血小板的直接破壞［24］。同時(shí)，在復(fù)發(fā)難治性ITP的研究中也取得益氣涼血中藥減低CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)血小板直接破壞作用的類(lèi)似結(jié)果［25］。

3.2 抑制自身抗體 抗血小板自身抗體為ITP的發(fā)病機(jī)制之一，其識(shí)別自身血小板并使其破壞增多，益氣涼血中藥可抑制自身抗體，達(dá)到治療ITP的作用。在ITP的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，健脾益氣攝血方治療后血小板相關(guān)抗體PAIgG水平顯著減低［26］。另兩項(xiàng)研究表明，益氣涼血中藥聯(lián)合西藥治療后，ITP患者的血小板相關(guān)免疫球蛋白（PAIgA、PAIgM、PAIgG）降低水平顯著優(yōu)于單純西藥治療［27-28］。

3.3 調(diào)節(jié)免疫功能 機(jī)體免疫細(xì)胞異常，免疫功能紊亂為ITP的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，因此免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子成為ITP研究中的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。中醫(yī)對(duì)ITP免疫機(jī)能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)益氣涼血中藥可通過(guò)提高ITP模型小鼠CD4+CD25+Treg及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β表達(dá)，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，減少血小板破壞［29-30］。在應(yīng)用益氣涼血中藥治療新診斷ITP患者研究中發(fā)現(xiàn)，治療后CD3+、CD3+CD4+淋巴細(xì)胞以及Treg水平明顯增加。由此可知，益氣涼血中藥通過(guò)調(diào)節(jié)異常的淋巴細(xì)胞，恢復(fù)機(jī)體免疫機(jī)能，提升血小板計(jì)數(shù)［31］。在復(fù)發(fā)/難治性ITP、慢性ITP中亦取得相似結(jié)果，表明益氣涼血中藥可以顯著調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子，改善免疫功能，抑制自身免疫反應(yīng)，提升血小板數(shù)量［32-33］。

3.4 促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化 巨核細(xì)胞數(shù)量減少、成熟分化功能異常，會(huì)引發(fā)血小板生成不足，致使ITP發(fā)生。巨核細(xì)胞成熟分化功能為ITP研究的重點(diǎn)。有研究觀察腫節(jié)風(fēng)對(duì)ITP小鼠模型的影響，結(jié)果顯示體內(nèi)給予腫節(jié)風(fēng)總黃酮后小鼠骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量呈劑量依賴(lài)性增加，表明腫節(jié)風(fēng)促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化，提升血小板數(shù)量［34］。另有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉、白芍總苷膠囊治療ITP小鼠模型后，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加［35-36］。上述研究提示，益氣涼血中藥可有效促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化，提高血小板水平。

3.5 恢復(fù)免疫耐受能力 ITP患者免疫耐受能力減低，易發(fā)生自身免疫反應(yīng)，故恢復(fù)機(jī)體免疫耐受為臨床治療ITP的關(guān)鍵。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，益氣涼血藥物可調(diào)節(jié)ITP患者T淋巴細(xì)胞亞群，從而恢復(fù)自身免疫耐受能力，抑制自身免疫［37］。另外，益氣涼血藥物可增加ITP患者Treg、IL-10表達(dá)，調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，重建機(jī)體免疫耐受能力，抑制免疫反應(yīng)［38］。在實(shí)驗(yàn)研究亦有相似結(jié)果，益氣涼血藥物能提升ITP模型小鼠外周血Treg表達(dá)，以恢復(fù)免疫耐受，達(dá)到減少血小板破壞的作用［29］。

3.6 調(diào)節(jié)血管活性因子 ITP發(fā)生出血的原因，除血小板減少外，也可由包括血管及血管活性因子等多個(gè)參與凝血機(jī)制的因素共同作用所致。血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌、釋放的血管活性物質(zhì)可舒縮、調(diào)控血管張力并能促進(jìn)凝血［39］。一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥治療ITP患者，血管促凝活性因子中血管內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1水平減低，血栓素A2水平增加，而血管抗凝活性因子中前列環(huán)素、一氧化氮血栓調(diào)節(jié)蛋白水平降低。由此可知，益氣涼血中藥可調(diào)節(jié)ITP患者血管活性因子，改善臨床癥狀［40］。

4 討論

氣虛血熱為ITP的關(guān)鍵病機(jī)，故臨床中以益氣涼血法為主要治法治療ITP可取得很好的療效。近年的研究更加全面地觀察了益氣涼血中藥治療ITP在提高血小板數(shù)量、改善生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率等方面的療效性及安全性。同時(shí)相關(guān)機(jī)制研究較深入地發(fā)現(xiàn)，益氣涼血中藥通過(guò)減少血小板破壞、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制自身抗體等發(fā)揮治療ITP的作用。然而在研究過(guò)程中亦存在諸多影響結(jié)果的因素，如樣本量較小、患者體質(zhì)存在差異、隨癥加減藥物干擾較多等，并且機(jī)制研究方面未對(duì)分子、基因等方面進(jìn)行深入的探究。對(duì)此，在今后需要擴(kuò)大樣本量、減少藥物干擾等方法來(lái)探討益氣涼血中藥治療ITP的相關(guān)療效，尤其在分子、基因等層面應(yīng)展開(kāi)深入研究以闡明疾病治療的作用機(jī)制，為益氣涼血法的臨床施用提供科學(xué)依據(jù)。