注射用七葉皂苷鈉的藥品臨床綜合評價Δ

趙紫楠，趙 飛，李 婷，張亞同，金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學部，國家老年醫(yī)學中心，中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究所，北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

七葉皂苷鈉是從七葉樹科植物七葉樹或天師栗的干燥成熟種子中提取的一種三萜總皂苷鈉鹽，具有促進靜脈回流、消腫、抗炎和減少液體滲出等作用，被廣泛應用于腦水腫、創(chuàng)傷或手術所致腫脹患者中[1]。相關研究結果顯示，七葉皂苷鈉可顯著減輕腦水腫，并對腦水腫伴隨的神經功能缺損障礙具有較好效果，可能與其為類皮質激素樣結構相關[2]。此外，七葉皂苷鈉還能減少血腦屏障和功能的破壞，通過增強能量代謝、改善細胞內外鈉離子和鉀離子分布，減少通過血腦屏障進入腦細胞的水分，從而減輕腦水腫[3]。創(chuàng)傷或手術后，水腫滲出物和嗜中性粒細胞會在內皮組織上黏附，影響血液流動、加重缺氧，從而引起炎癥反應。七葉皂苷鈉可阻止水腫滲出物和嗜中性粒細胞的黏附、抑制蛋白聚糖水解，從而避免組織缺氧，減少靜脈壁損傷，對創(chuàng)傷或手術后腫脹患者有較好的臨床效果[4]。考慮到單一的原始臨床試驗或系統(tǒng)評價(SR)/Meta分析不足以全面、系統(tǒng)地證明七葉皂苷鈉在以上領域的臨床效果與安全性，本研究通過藥品綜合評價的方法，系統(tǒng)檢索、整理、分析相關循證證據，從有效性、安全性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個維度對注射用七葉皂苷鈉進行評價，為臨床合理用藥提供更為全面的證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 有效性與安全性評價：(1)研究對象為腦水腫和創(chuàng)傷或手術所致腫脹的患者。(2)干預措施為注射用七葉皂苷鈉單獨使用或與其他藥物聯(lián)合應用，給藥方案為靜脈給藥、劑量和療程不限；對照措施包括其他陽性對照藥和空白對照。(3)結局指標包括美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、中國卒中量表(CSS)評分、神經功能缺損評分(NDS)、療程、死亡率、致殘率、生活質量評分、腦血腫體積、腦水腫體積、術后腫脹程度、術后疼痛視覺模擬評分(VAS)、術后C反應蛋白(CRP)水平、不良事件(AE)、藥品不良反應(ADR)和臨床總有效率，臨床總有效率=(治愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。(4)研究類型為衛(wèi)生技術評估(HTA)報告和SR/Meta分析。

1.1.2 經濟學評價：納入評價注射用七葉皂苷鈉在腦水腫和創(chuàng)傷或手術所致腫脹患者中經濟性的研究。

1.1.3 創(chuàng)新性、適宜性及可及性評價：檢索國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心等專業(yè)網站，以及各國藥典、藥品說明書，對注射用七葉皂苷鈉有關創(chuàng)新性、適宜性和可及性的相關信息進行收集和篩選，去除混雜信息及非相關信息后匯總。

1.2 有效性、安全性及經濟性評價方法

1.2.1 檢索策略：計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wanfang Data)和WebCRD等數據庫，檢索國際技術評估協(xié)會、衛(wèi)生技術評估國際等HTA網站。檢索詞為“sodium aescinate”和“七葉皂苷”。檢索時限為從建庫至2021年11月。

1.2.2 文獻篩選：由2名評價者根據納入標準背對背獨立進行文獻篩選工作。針對不同研究類型，預先設計數據提取表并根據納入研究情況對表格內容進行調整。SR/Meta分析的數據提取內容包括研究類型、基線數據、研究結果以及研究結論；經濟學研究的數據提取內容包括基線數據、研究視角和研究結果等。

1.2.3 質量評價：采用“A measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表對SR/Meta分析進行質量評價；采用衛(wèi)生經濟學評價報告標準共識(CHEERS)量表對經濟學研究進行質量評價；采用國際衛(wèi)生技術評估組織協(xié)會(INAHTA)制定的“HTA checklist”對HTA報告進行質量評價。

1.2.4 數據分析：采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總與總結。

1.3 創(chuàng)新性、適宜性及可及性評價方法

1.3.1 檢索策略：系統(tǒng)檢索國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心等專業(yè)網站，以及各國藥典、藥品說明書，檢索詞為“七葉皂苷”。

1.3.2 信息篩選：通過人工篩選、分析，對檢索的信息進行匯總，并對最終納入的證據進行整理和分析研究。

2 結果

2.1 有效性、安全性與經濟性評價

2.1.1 文獻檢索結果：根據檢索策略共檢索得到文獻5 954篇，剔重并閱讀文題和摘要后初篩得到257篇；進一步獲取全文進行復篩，最終納入11篇文獻[5-15]，其中SR/Meta分析9篇，藥物經濟學研究2篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.1.2 納入文獻的基本特征和質量評價：共納入9項SR/Meta分析，研究人群包括腦出血、急性腦梗死、急性腦卒中、術后腫脹和脛腓骨骨折致肢體腫脹患者；納入2項經濟學研究，研究人群分別為脛腓骨骨折致肢體腫脹和腦梗死患者。納入的9項SR/Meta分析中，6項研究[5,7,9-10,12-13]的AMSTAR 2量表評分為“低”，提示研究質量中等；3項研究[6,8,11]的AMSTAR 2量表評分為“極低”，提示研究質量較差。納入的2項經濟學研究的CHEERS量表評分分別為87.5%和83.3%，提示與量表符合程度為適中。納入的SR/Meta分析和經濟學研究的基本特征和質量評價見表1—2。

表1 納入的9篇SR/Meta分析的基本特征和質量評價Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of 9 included SR/Meta-analysis

2.1.3 有效性結局：(1)腦出血致腦水腫。①3項研究[5-7]對比了注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇與甘露醇在腦出血患者中的效果，研究組與對照組患者均予以降壓、護胃和鎮(zhèn)靜等常規(guī)治療。結果顯示，聯(lián)合用藥在神經功能缺損情況、腦血腫吸收情況和臨床有效率方面均顯著優(yōu)于對照組。②2項[8,10]對注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合依達拉奉在腦出血中的效果進行了研究。結果顯示，注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合依達拉奉較空白對照組可顯著提高患者的總有效率，顯著改善患者的神經功能缺損評分、腦水腫吸收情況和腦血腫吸收情況。其中1項研究[8]還比較了聯(lián)合用藥與依達拉奉的效果，結果顯示，聯(lián)合用藥在總有效率、神經功能缺損情況及腦血腫吸收情況等方面均顯著優(yōu)于注射用七葉皂苷鈉單獨使用。(2)腦缺血后腦水腫。1項研究[12]對比了注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合降纖酶與降纖酶在急性腦梗死中的效果，研究組與對照組患者均予以營養(yǎng)神經、降壓和調脂等常規(guī)治療。結果顯示，聯(lián)合用藥組患者的臨床總有效率顯著優(yōu)于對照組。(3)急性腦卒中致腦水腫。1項Meta分析[13]研究了注射用七葉皂苷鈉在急性腦卒中患者中的臨床效果。結果顯示，與空白對照相比，注射用七葉皂苷鈉可顯著改善患者的神經功能缺損、腦血腫吸收、嚴重高顱壓和中毒腦水腫控制情況。此外，該研究還對注射用七葉皂苷鈉在出血性腦卒中與缺血性腦卒中2個人群中的臨床效果進行了比較。結果顯示，注射用七葉皂苷鈉對腦出血致腦水腫的臨床效果優(yōu)于腦梗死致腦水腫。(4)手術致腫脹。1項研究[9]對比了注射用七葉皂苷鈉與激素、營養(yǎng)神經制劑、中成藥等其他治療藥物用于術后腫脹的效果，研究組與對照組患者均予以皮膚消腫、抗感染等常規(guī)治療。結果顯示，注射用七葉皂苷鈉組患者在總有效率、術后腫脹程度評分、術后腫脹時間和術后VAS評分等方面均優(yōu)于對照組，兩組患者術后CRP水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(5)創(chuàng)傷致腫脹。1項研究[11]對比了注射用七葉皂苷鈉單獨使用與甘露醇單獨使用以及注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇在脛腓骨骨折致肢體腫脹患者中的效果。結果顯示，注射用七葉皂苷鈉單獨使用以及聯(lián)合用藥在有效率方面均顯著高于甘露醇單獨使用；而療程方面，注射用七葉皂苷鈉單獨使用及聯(lián)合用藥與甘露醇單獨使用的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 納入的2篇經濟學研究的基本特征和質量評價Tab 2 Basic characteristics and quality evaluation of 2 included economic studies

2.1.4 安全性結局：(1)腦出血致腦水腫。①3項研究[5-7]對比了注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇與甘露醇在腦出血患者中的安全性。結果顯示，3項研究中聯(lián)合用藥組患者的ADR發(fā)生率均顯著低于甘露醇單藥組；其中1項研究[5]對AE進行了統(tǒng)計，結果顯示，兩組患者AE發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②由于數據記錄有限，納入的2項針對注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合依達拉奉的研究[8,10]均未對ADR進行Meta分析，僅上述2項研究納入的同一篇隨機對照試驗(RCT)中描述了1例患者出現靜脈注射部位疼痛的情況，給予熱敷等對癥治療后癥狀消失。(2)腦缺血后腦水腫。1項研究[12]對注射用七葉皂苷鈉在急性腦梗死中的臨床效果進行了Meta分析，由于納入的RCT未報告注射用七葉皂苷鈉相關ADR，故未進行安全性分析。(3)急性腦卒中致腦水腫。1項Meta分析[13]研究了注射用七葉皂苷鈉在急性腦卒中患者中的安全性，包括出血性和缺血性腦卒中，研究組與對照組患者均予以甘露醇脫、水降顱壓，控制血壓、血糖，吸氧，維持水、電解質平衡，以及防治應激性潰瘍等常規(guī)治療；研究組患者在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合應用注射用七葉皂苷鈉。結果顯示，研究組患者的ADR顯著少于對照組。(4)手術致腫脹。1項研究[9]對比了注射用七葉皂苷鈉與激素、營養(yǎng)神經藥、中成藥等其他陽性藥物在手術致腫脹患者中應用的安全性。結果顯示，注射用七葉皂苷鈉組患者的ADR發(fā)生率顯著低于對照組。(5)創(chuàng)傷致腫脹。1項研究[11]對比了注射用七葉皂苷鈉單獨使用、注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇和甘露醇單獨使用在脛腓骨骨折致肢體腫脹患者中的安全性。該研究指出，由于納入RCT報道的ADR例數較少，未進行Meta分析。該研究納入的4項RCT均未出現肝腎功能異常、電解質紊亂等嚴重ADR；其中2項RCT報告了注射用七葉皂苷鈉靜脈給藥時出現局部刺激癥狀，經停藥、理療或硫酸鎂局部外敷后癥狀消失。

2.1.5 經濟學結局：(1)腦缺血后腦水腫。1項研究[15]對注射用七葉皂苷鈉在腦梗死患者中應用的經濟性進行了分析，研究分為四個方案組，即方案Ⅰ復方丹參組、方案Ⅱ注射用七葉皂苷鈉組、方案Ⅲ低分子肝素鈉組和方案Ⅳ那屈肝素鈣組，四組患者均予以營養(yǎng)腦神經藥物腦多肽、吡拉西坦、小牛血去蛋白提取物、胞二磷膽堿等以及甘露醇脫水治療。研究為醫(yī)院視角，采用直接成本作為研究成本、治療有效率作為研究效果。成本-效果分析結果顯示，在方案Ⅰ的效果基礎上每再獲得1個單位效果，方案Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ所花費的成本依次為204.15、113.33和265.80元，即低分子肝素鈉最具經濟性，其次為注射用七葉皂苷鈉。(2)創(chuàng)傷致腫脹。1項研究[14]對注射用七葉皂苷鈉在脛腓骨骨折致肢體腫脹患者中應用的經濟性進行了分析，研究分為三個治療組，即A組(甘露醇組)、B組(注射用七葉皂苷鈉組)和C組(聯(lián)合用藥組)。研究為醫(yī)院視角，采用直接成本+間接成本作為研究成本、總有效率作為研究效果。成本-效果分析結果顯示，A組、B組和C組方案單位效果所需成本分別為15.06、20.77和17.71元，在A組的基礎上B組、C組增加單位效果所需成本分別為98.92、36.25元，即注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇的經濟性最佳。(3)醫(yī)保報銷情況。注射用七葉皂苷鈉于2009年首次被納入國家醫(yī)保目錄，藥品類別劃分為神經系統(tǒng)用藥物，報銷類別為乙類。2019年國家醫(yī)保目錄中，七葉皂苷注射劑型被劃分為血管保護劑，為醫(yī)保乙類，限腦水腫的二線治療，支付不超過10 d。2020年國家醫(yī)保目錄保留了該條目。

2.2 創(chuàng)新性評價

注射用七葉皂苷鈉目前有2項相關專利授權，包括1項針對注射用七葉皂苷鈉的分析檢測方法的專利和1項針對注射用七葉皂苷鈉凍干乳劑制備方法的專利。

2.3 適宜性評價

注射用七葉皂苷鈉目前的質量標準為國家藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標準。國標中對七葉皂苷鈉的含量、酸度、吸收度、鉀鹽和熱源等給出了明確的檢測方法。該藥為注射制劑，靜脈注射或靜脈滴注給藥，與七葉皂苷鈉口服常釋劑型相比，其使用場景相對較窄、依從性降低。

2.4 可及性評價

對注射用七葉皂苷鈉的注冊生產企業(yè)所在地進行統(tǒng)計，包括黑龍江省(6家企業(yè))、湖北省(6家企業(yè))、江蘇省(5家企業(yè))、山東省(3家企業(yè))、北京市(2家企業(yè))、福建省(2家企業(yè))、廣東省(2家企業(yè))、湖南省(2家企業(yè))、吉林省(2家企業(yè))、重慶市(2家企業(yè))和遼寧省(1家企業(yè))11個省、直轄市，供應可及性良好。

3 討論

腦水腫是物理、化學、生物等多種外源性或內源性有害因素刺激所導致的一種組織病理學反應[16]。腦水腫的病因包括顱腦損傷、顱內占位、感染性腦水腫和腦血管病致腦水腫等多種原因。其中，腦血管病致腦水腫分為腦出血和腦缺血2種[17]。

2017年的《腦出血后腦水腫管理專家共識》[18]中指出，β-七葉皂苷鈉可有效促進腎上腺皮質醇分泌并影響前列腺素代謝，具有抗炎、減少滲出、促進靜脈血及淋巴回流、保護血管內皮細胞等作用，用于治療腦出血后腦水腫作用持久而穩(wěn)定；此外，β-七葉皂苷鈉還能通過清除自由基而有效促進腦功能恢復，適用于需長時間降低顱內壓或伴腎功能損傷者。本研究中納入了3項針對注射用七葉皂苷鈉在腦出血性腦水腫中的Meta分析，結果顯示，無論是聯(lián)合甘露醇還是聯(lián)合依達拉奉，注射用七葉皂苷鈉均顯示出較好的臨床有效性和安全性。

腦缺血是導致神經元缺血性死亡或損傷的常見疾病，已成為世界上第三大致死原因[19]。研究結果顯示，七葉皂苷鈉可抑制炎癥或創(chuàng)傷引起的局部毛細血管通透性增加而起到抗?jié)B出、減輕水腫的作用，同時可改善局部微循環(huán)，進而有效消除局部組織的水腫[20]。本研究僅納入了1項針對注射用七葉皂苷鈉用于腦缺血致腦水腫的研究，其對比了注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合降纖酶與降纖酶單獨應用的臨床效果與安全性，結果顯示，聯(lián)合用藥的效果好，且整體研究均無注射用七葉皂苷鈉相關ADR發(fā)生，安全性良好。此外，本研究還納入了1項注射用七葉皂苷鈉用于腦缺血性腦水腫的經濟學研究，結果顯示，該藥的經濟性次于低分子肝素鈉，優(yōu)于那屈肝素鈣。

本研究納入的1項Meta分析對注射用七葉皂苷鈉在急性腦卒中整體人群中的效果和安全性進行了分析，與上述研究結果一致，應用注射用七葉皂苷鈉在有效性和安全性方面均有顯著獲益；此外，該研究還對比了注射用七葉皂苷鈉在缺血性和出血性腦卒中2個人群中的效果，結果顯示，該藥在腦出血致腦水腫人群的治療效果更為突出。

肢體腫脹及靜脈回流受阻是臨床常見的手術或創(chuàng)傷并發(fā)癥，嚴重影響傷口及骨折斷端愈合[21]。七葉皂苷鈉通過增加促腎上腺皮質激素含量、抵抗組胺引起的毛細血管通透性提高作用，從而促進水腫吸收，發(fā)揮消腫的作用。本研究結果顯示，與甘露醇、激素、營養(yǎng)神經制劑等其他陽性治療藥物相比，注射用七葉皂苷鈉對手術和創(chuàng)傷致腫脹患者的治療效果顯著、安全性好；注射用七葉皂苷鈉單獨使用在創(chuàng)傷致腫脹患者中的經濟性次于注射用七葉皂苷鈉與甘露醇的聯(lián)合治療方案，但優(yōu)于甘露醇單獨使用。

本研究結果顯示，注射用七葉皂苷鈉的整體安全性良好，無嚴重ADR發(fā)生，僅部分研究報告了其在靜脈用藥時出現的局部疼痛。低pH值、藥物微粒導致組織缺氧和炎癥反應、藥物本身的作用是引起局部疼痛的可能因素，通常在熱敷、理療等對癥處理后可消失[22]。

本研究存在一定的局限性。(1)有效性與安全性研究方面：①研究人群較多，每個人群針對性的研究數量有限；②給藥方案不統(tǒng)一，導致各研究結果無法合并。(2)經濟性研究方面：無較新的經濟學研究，本研究納入2篇經濟學研究距今已超過15年，考慮到經濟學研究的時限性，該2項經濟學研究的結論對當下的參考價值有限。針對以上情況，建議開展更多、更新的基于指南推薦的臨床研究，以提高和豐富注射用七葉皂苷鈉在各適應證應用的循證醫(yī)學證據。

綜上所述，注射用七葉皂苷鈉在出血性腦卒中致腦水腫、缺血性腦卒中致腦水腫、手術致腫脹和創(chuàng)傷致腫脹患者中應用具有較好的臨床效果和安全性，單藥應用于缺血性腦卒中致腦水腫和創(chuàng)傷致腫脹患者的經濟性居中。尚無針對其在手術致腫脹患者中應用的經濟學研究。該藥屬于醫(yī)保乙類藥品，存在報銷限制。創(chuàng)新性方面，該藥在分析檢測方法和制備方法上具有2項專利。適宜性方面，該藥的質量標準為國家標準，注射劑型對藥品的使用適宜性具有一定影響?？杉靶苑矫?，該藥的注冊生產企業(yè)所在地涉及11個省、直轄市，供應可及性良好。