結(jié)核病免疫治療的研究進(jìn)展

王麗 楊恩卓 沙巍 沈洪波

耐藥結(jié)核病的治療，除了開發(fā)新型抗結(jié)核藥物外，提高宿主免疫應(yīng)答水平和減輕宿主免疫炎性損傷的免疫治療逐漸受到重視。結(jié)核分枝桿菌(MTB)通過氣溶膠感染人體后，被肺部巨噬細(xì)胞吞噬清除，MTB特異性抗原被遞呈給免疫細(xì)胞后啟動(dòng)獲得性免疫，各類免疫細(xì)胞活化增殖后分泌細(xì)胞因子，對(duì)MTB進(jìn)行殺傷并形成免疫記憶以應(yīng)對(duì)再次感染[1]。同時(shí)，MTB在進(jìn)化過程中形成了自己的防御機(jī)制來逃避宿主免疫應(yīng)答，包括但不限于阻止吞噬體-溶酶體融合、抑制細(xì)胞自噬、干擾細(xì)胞骨架形成、誘導(dǎo)感染細(xì)胞壞死、影響線粒體功能、阻止細(xì)胞膜修復(fù)等[2]。失能的巨噬細(xì)胞不再第一時(shí)間遷移至肺部淋巴結(jié)完成抗原遞呈啟動(dòng)獲得性免疫，而是持續(xù)在肺部徘徊，從而為MTB的增殖感染提供了時(shí)間窗。此外，MTB也會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞的殺傷產(chǎn)生拮抗作用，通過鈍化細(xì)胞因子的殺傷作用逃避免疫清除，造成持續(xù)性感染[2]。

本文對(duì)細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、治療性疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑等在結(jié)核病免疫治療中的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為結(jié)核病的臨床研究和機(jī)制探索提供思路。

細(xì)胞因子治療

細(xì)胞因子治療是通過注射或者霧化吸入的方式提高宿主體內(nèi)特定細(xì)胞因子的含量，對(duì)宿主進(jìn)行免疫干預(yù)來激發(fā)宿主的抗結(jié)核免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子治療的優(yōu)點(diǎn)在于給藥方式可控，由于細(xì)胞因子在人體內(nèi)的半衰期較短，對(duì)人體的長(zhǎng)期影響較小，但也存在需要長(zhǎng)期持續(xù)用藥的弊端。關(guān)于細(xì)胞因子的作用機(jī)制和效果見表1。

一、γ-干擾素(interferon-gamma，IFN-γ)

IFN-γ是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞免疫的關(guān)鍵，能夠協(xié)調(diào)多種保護(hù)功能，以增強(qiáng)感染和癌癥中的免疫反應(yīng)，可以通過增強(qiáng)抗原加工和呈遞、增加白細(xì)胞運(yùn)輸、增強(qiáng)抗微生物功能以及影響細(xì)胞增殖和凋亡來發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用[3]。IFN-γ在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，IFN-γ激活的巨噬細(xì)胞可以有效清除胞內(nèi)的病原菌感染[4]。一項(xiàng)IFN-γ輔助治療肺結(jié)核或MDR-TB的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，包括5項(xiàng)霧化給藥研究，其結(jié)果提示霧化用藥有利于改善呼吸系統(tǒng)癥狀，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，不良反應(yīng)較少，但缺少高級(jí)別循證證據(jù)[5]。

表1 細(xì)胞因子治療

二、 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(cranulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)

GM-CSF是一種具有免疫激活和調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，是由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的單體糖蛋白。在MTB感染早期，GM-CSF 主要由恒定自然殺傷T細(xì)胞(invariant nature killer T cells, iNKT)和γδT細(xì)胞分泌，隨后特異性的效應(yīng)T細(xì)胞開始分泌GM-CSF并作用于靶細(xì)胞，刺激免疫應(yīng)答[6-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠氣管內(nèi)滴入表達(dá)GM-CSF的重組腺病毒1次，24 h后感染MTB，發(fā)現(xiàn)重組腺病毒可降低小鼠肺部病菌載量，提高樹突狀細(xì)胞激活水平，增加IFN-γ、腫瘤壞死因子(TNF-α)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的分泌[8]。提示GM-CSF作為免疫治療分子有良好的應(yīng)用前景。GM-CSF可以減少人單核巨噬細(xì)胞胞內(nèi)MTB的生長(zhǎng)，且具有良好的安全性和耐受性。此外，采用白細(xì)胞介素2(IL-2)和GM-CSF 對(duì)MDR-TB小鼠模型進(jìn)行免疫治療(IL-2和GM-CSF 均為5000 IU/劑，肌肉注射，感染后第15天開始，每天1次，每周5次，連續(xù)4周)，可提高小鼠的存活率，降低肺和脾病變中的細(xì)菌數(shù)，從而提高藥物治療效果[9]。

三、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)

IL-1是一種主要由巨噬細(xì)胞分泌，在感染、損傷或抗原攻擊后產(chǎn)生的多肽。IL-1家族和Toll樣受體(TLR)家族具有相似的功能，與其他細(xì)胞因子家族相比，IL-1家族主要與固有免疫相關(guān)，包括IL-1α和IL-1β亞型。研究表明，IL-1α/IL-1β的缺失或者分泌不足會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)MTB大量增殖，說明IL-1在感染控制中發(fā)揮重要作用[10-11]。β-葡聚糖是一種固有免疫細(xì)胞表觀遺傳和重編程的誘導(dǎo)劑，小鼠腹腔注射β-葡聚糖后，可有效抵御肺部MTB感染，其作用機(jī)制是依賴IL-1調(diào)節(jié)骨髓中造血干細(xì)胞重編程，產(chǎn)生針對(duì)MTB的保護(hù)性受訓(xùn)免疫(trained immunity)[12]。因此，IL-1具有一定的免疫輔助治療潛能。

四、IL-2

IL-2是一種屬于1型輔助性T細(xì)胞(helper T cell 1,Th1)免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，具有免疫激活和免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖。有研究表明，持續(xù)性的抗原刺激會(huì)導(dǎo)致結(jié)核特異性T細(xì)胞失能，而IL-2治療可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞失能，重新產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)[13]。同時(shí)，有臨床試驗(yàn)表明，IL-2可以加快痰涂片陰轉(zhuǎn)，改善肺部病變[14]。Meta分析結(jié)果顯示，IL-2免疫輔助治療MDR-TB患者是安全的，并可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，提高患者痰菌陰轉(zhuǎn)率[15]。但也有研究提示，IL-2治療對(duì)結(jié)核感染并沒有明顯改善效果[14]。因此，IL-2用于臨床治療結(jié)核感染需要對(duì)每一例患者的免疫狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)并制定個(gè)性化治療策略。一項(xiàng)評(píng)估IL-2是否增強(qiáng)MTB患者的臨床療效的多中心前瞻性隊(duì)列研究(NCT03069534，Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn))中，重組人源IL-2(rhIL-2)組患者給予低劑量rhIL-2(500 000 U/m) 皮下注射，隔日1次，連續(xù)30 d[16]，共4個(gè)療程(分別在第1、3、5、7個(gè)月)，該研究未有前期數(shù)據(jù)報(bào)道；另一項(xiàng)尚未完成的Ⅳ期臨床試驗(yàn)(NCT04766307)，旨在比較2H-R-Z-E/4H-R+IL-2 (每日500 000 U，第一個(gè)月皮下注射)與2H-R-Z-E/4H-R標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)初治涂陽肺結(jié)核的療效和安全性。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果值得期待。

免疫細(xì)胞治療

免疫細(xì)胞治療指通過體內(nèi)激活自體免疫效應(yīng)細(xì)胞，或體外擴(kuò)增自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞，然后回輸給患者糾正免疫失衡和改善免疫功能，提高宿主抗感染應(yīng)答水平[17]。細(xì)胞治療為MDR-TB、XDR-TB和結(jié)核病的個(gè)體化治療提供了新的可能[16]。免疫細(xì)胞治療效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，更具有特異性，目前具有良好應(yīng)用前景的免疫細(xì)胞見表2。

一、Vγ2Vδ2T細(xì)胞

Vγ2Vδ2T細(xì)胞是人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物特有的免疫細(xì)胞，是外周血γδT細(xì)胞的亞群，主要通過裂解細(xì)胞、產(chǎn)生細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞參與免疫應(yīng)答[18]。因其具有非主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制的優(yōu)點(diǎn)，且易于體外擴(kuò)增，因此，可被用于進(jìn)行細(xì)胞免疫治療。此類細(xì)胞可以識(shí)別磷酸抗原，包括微生物來源的4-羥基-3-甲基-2-丁烯基焦磷酸鹽(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl pyrophosphate，HMBPP)和真核細(xì)胞(宿主)來源的異戊二烯類代謝物異戊烯焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate，IPP)[19]。由于MTB會(huì)利用非甲羥戊酸途徑產(chǎn)生HMBPP，從而刺激Vγ2Vδ2T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此，Vγ2Vδ2T細(xì)胞在抗結(jié)核感染中起重要作用[20]，但MTB感染會(huì)損傷Vγ2Vδ2T細(xì)胞功能[21]。靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體外擴(kuò)增回輸或者體內(nèi)刺激增殖Vγ2Vδ2T細(xì)胞，可以有效控制結(jié)核感染[22]。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)：將來自健康供體的異源性γδT細(xì)胞靜脈注射給MDR-TB患者，評(píng)估γδT細(xì)胞的安全性和有效性(NCT03575299)。該研究將MDR-TB患者分為研究組和對(duì)照組，兩組患者均接受常規(guī)藥物治療，研究組每?jī)芍茏⑸?次異源性γδT細(xì)胞，連續(xù)6個(gè)月，共12次。因此，針對(duì)Vγ2Vδ2T細(xì)胞功能改善的免疫治療策略，是未來研究的重要方向。

表2 免疫細(xì)胞治療

二、 固有自然殺傷T細(xì)胞(invariant natural killer T cells，iNKT)細(xì)胞

iNKT細(xì)胞是T細(xì)胞的一個(gè)保守亞群，受分化抗原1 d (CD1d)的限制，并受CD4-CD8-NKT細(xì)胞支配。iNKT識(shí)別的是糖脂類抗原，包括鞘糖脂、α-半乳糖神經(jīng)酰胺、α-葡萄糖神經(jīng)酰胺等[23]。MTB感染巨噬細(xì)胞后可激活iNKT細(xì)胞，使其釋放大量IFN-γ，IFN-γ進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和一氧化氮(NO)并增強(qiáng)吞噬小體和溶酶體對(duì)MTB的殺傷作用。同時(shí)，MTB感染以CD1d依賴的方式促進(jìn)iNKT細(xì)胞分泌GM-CSF，從而抑制MTB的增殖。小鼠模型表明，結(jié)核感染7 d iNKT細(xì)胞數(shù)量和分泌IFN-γ水平即可達(dá)到峰值[24]。同時(shí)，接受健康小鼠的脾臟來源iNKT細(xì)胞移植的小鼠可以有效控制肺部的結(jié)核感染[25]?？梢姡琲NKT細(xì)胞屬于抗結(jié)核感染早期應(yīng)答細(xì)胞，提高iNKT細(xì)胞數(shù)量可能有助于感染控制，可能具有免疫細(xì)胞治療的應(yīng)用價(jià)值。

三、黏膜相關(guān)固有T細(xì)胞(mucosal-associated invariant T cell, MAIT)

MAIT細(xì)胞占外周血CD3+T細(xì)胞的1%～10%， MAIT細(xì)胞識(shí)別MHC-Ⅰ樣蛋白(MR-1)遞呈的微生物代謝的核黃素衍生物[26]。與高度多態(tài)性的MHC基因不同，人類MR-1幾乎是單態(tài)的。因此，MAIT細(xì)胞可以識(shí)別所有抗原提呈細(xì)胞呈遞的抗原，被稱為不受供體限制的T細(xì)胞[27]。Kauffman等[28]通過恒河猴MTB模型發(fā)現(xiàn)，結(jié)核感染會(huì)導(dǎo)致MAIT細(xì)胞失能，分泌IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)分子能力下降。Sakai等[29]通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在感染早期MAIT細(xì)胞可以直接導(dǎo)致 CD4+T 細(xì)胞的啟動(dòng)應(yīng)答延遲，而在慢性感染中，5-OP-RU疫苗驅(qū)動(dòng)的 MAIT細(xì)胞擴(kuò)增可以有效降低慢性MTB感染小鼠臟器的MTB菌落數(shù)。因此，在感染后期，MAIT細(xì)胞刺激擴(kuò)增是宿主免疫導(dǎo)向治療的可選策略之一。

四、 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)

Treg細(xì)胞是一類具有顯著免疫抑制作用的細(xì)胞亞群。參與Treg細(xì)胞免疫抑制功能的關(guān)鍵細(xì)胞因子有IL-10、TGF-β和IL-35。Treg細(xì)胞通過依賴細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)的機(jī)制下調(diào)共刺激分子CD80或CD86，來干擾樹突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的激活，另外，抑制Th17和Th1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[30]。Geffner等[31]評(píng)估了MDR-TB患者、藥物敏感性結(jié)核病(drug-sensitive tuberculosis，DS-TB)患者和健康對(duì)照者的外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)MTB的免疫應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染會(huì)導(dǎo)致Treg細(xì)胞比例增加，MDR-TB患者外周血中Treg顯著高于藥物敏感性結(jié)核病患者。Davids等[32]通過對(duì)XDR-TB 患者(31例)、DS-TB患者(20例)和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者(20例)的血液和肺組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)XDR-TB 患者的CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞比例較DS-TB 患者和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者顯著升高，且XDR-TB 患者的Treg細(xì)胞能顯著抑制T細(xì)胞增殖(抑制率高達(dá)90%)。這些研究數(shù)據(jù)表明，Treg細(xì)胞可能導(dǎo)致MDR-TB和XDR-TB患者的免疫功能障礙和MTB持續(xù)存在，Treg細(xì)胞可以作為免疫治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

五、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)

CIK細(xì)胞輸注是自體細(xì)胞免疫療法的一種，通過將人外周血單個(gè)核細(xì)胞與IFN-γ、抗CD3單克隆抗體和IL-2等多種細(xì)胞因子連續(xù)孵育，獲得的體外擴(kuò)增和活化的T淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞保留了效應(yīng)記憶T細(xì)胞亞群的少數(shù)特征，同時(shí)也兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的免疫活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性優(yōu)點(diǎn)。CIK免疫療法已被廣泛用于腫瘤患者的治療，其中包含血液腫瘤和實(shí)體腫瘤[33]，但目前CIK免疫治療腫瘤仍處于適應(yīng)證研究階段。CIK免疫治療結(jié)核病患者也還僅有個(gè)案報(bào)道，缺乏高級(jí)別循證證據(jù)支持。有案例報(bào)道，1例32歲常規(guī)治療無效的MDR-TB患者進(jìn)行3個(gè)療程的CIK免疫治療(隔天注射1次， 每個(gè)療程3次)，患者病情明顯改善，且隨訪3年無復(fù)發(fā)[34]。可見，CIK免疫治療是結(jié)核病治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的有效方法。Xu等[35]也報(bào)道了相似案例，對(duì)1例常規(guī)治療無效的MDR-TB患者進(jìn)行8個(gè)療程的CIK免疫治療聯(lián)合二線抗結(jié)核藥物治療(隔天注射1次，每個(gè)療程3次)，隨訪2年，病情穩(wěn)定。由此可見，CIK治療對(duì)結(jié)核病的治療效果有一定的有效性，但還需要高質(zhì)量臨床研究系統(tǒng)探索CIK輔助治療MDR-TB患者的有效性和安全性。

治療性疫苗

隨著新型結(jié)核分枝桿菌疫苗研制快速發(fā)展，目前有10多種候選疫苗進(jìn)入臨床前研究階段。新型結(jié)核分枝桿菌疫苗按照免疫策略分為：初次疫苗，即在首次暴露于MTB之前施用的預(yù)防疫苗，主要適用人群是新生兒；預(yù)防性暴露后疫苗，即增強(qiáng)疫苗，主要適用人群是結(jié)核分枝桿菌潛伏感染，及接種過卡介苗的青少年和成年人；治療性疫苗，適用人群是再發(fā)結(jié)核病的高風(fēng)險(xiǎn)人群及活動(dòng)性結(jié)核病患者，可用于結(jié)核病的輔助治療[36]。

一、滅活疫苗

M. vaccae(MV)疫苗由熱滅活的母牛分枝桿菌(Mycobacteriumvaccae)制成，是一種用于活動(dòng)性結(jié)核病輔助治療的免疫調(diào)節(jié)劑。Gong等[37]在小鼠模型中證明，MV疫苗對(duì)肺部MTB感染具有保護(hù)作用。Meta分析結(jié)果也顯示，MV輔助治療可有效提高痰菌陰轉(zhuǎn)率。既往文獻(xiàn)報(bào)道342例初治肺結(jié)核患者經(jīng)隨機(jī)分組治療1年后，MV疫苗組的細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率(3.0%)顯著低于對(duì)照組(5.6%)，MV疫苗主要用于初治肺結(jié)核的免疫治療和短期抗結(jié)核藥物治療的輔助治療[38]。目前，MV已經(jīng)被批準(zhǔn)用于結(jié)核病治療[38]。

M. indicus pranii (MIP)疫苗，又稱Mw疫苗，可誘導(dǎo)Toll樣受體信號(hào)通路激活固有免疫，并刺激T細(xì)胞免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)中，890例肺結(jié)核患者隨機(jī)接受6次MIP疫苗(5×108bacilli)或安慰劑皮下注射，每2周1次，連續(xù)2個(gè)月。結(jié)果顯示，雖然兩組痰涂片陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在第四周MIP疫苗組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率顯著高于安慰劑組(67.1%和57%，P=0.0002)[39]。

DAR-901疫苗，也稱Mk疫苗，是由熱滅活的Mycobacteriumkyogaensesp.Nov制成。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，皮內(nèi)注射3～12次DAR-901聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，促進(jìn)病變吸收，增強(qiáng)Th1細(xì)胞反應(yīng)[16]。

二、 亞單位疫苗

亞單位疫苗由MTB的部分細(xì)胞成分制備，可用于結(jié)核病患者的輔助治療和LTBI者的預(yù)防性治療?？ń槊缍嗵呛怂嶙⑸湟?BCG-PSN，商品名SIQIKANG)是目前唯一獲得許可的結(jié)核病免疫治療疫苗(批準(zhǔn)號(hào)：S20020019)。BCG-PSN 的主要成分是從卡介菌中經(jīng)熱酚法提取出的具有免疫調(diào)節(jié)功能的多糖和核酸。BCG-PSN除了對(duì)結(jié)核病的免疫治療作用，實(shí)踐還發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)防和治療慢性支氣管炎、哮喘亦有良好效果[40-41]。同時(shí)，有研究表明BCG-PSN也對(duì)慢性蕁麻疹、扁平苔蘚、特應(yīng)性皮炎、過敏性疾病和皰疹有效[42-44]。

其他4種重組蛋白疫苗：M72/AS01E、H56/IC31、ID93/GLA-SE和AEC/BC02也已進(jìn)入Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)。M72/AS01E是由Mtb39和Mtb32的重組嵌合蛋白M72制備而來，能與AS01E佐劑一同增強(qiáng)免疫應(yīng)答[45]。Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示，M72/AS01E臨床耐受性良好，能引起較強(qiáng)的M72特異性體液免疫反應(yīng)和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，但引起的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)較弱。Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，M72/AS01E(肌肉注射0.5 ml/次，共2次，間隔1個(gè)月)可以降低約54%HIV陰性的LTBI的成人轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[45]。

H56/IC31是由3種抗原(MTB Ag85B、ESAT-6和Rv2660c)的重組融合蛋白與免疫佐劑IC31 制備而來。2015年，一項(xiàng)開放的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了H56/IC31對(duì)MTB感染者和健康成人的安全性和免疫原性。該研究分別給予MTB感染者低劑量(15 μg H56蛋白+500 nmol IC31)和高劑量H56/IC3(50 μg H56蛋白+500 nmol IC31)疫苗，肌肉注射3次，每次間隔56 d。研究發(fā)現(xiàn)H56/IC311有較好的安全性，且能誘導(dǎo)抗原特異性IgG和表達(dá)Th1型細(xì)胞因子的 CD4+T細(xì)胞[46]。然而，H56:IC31的治療效果還缺少系統(tǒng)性臨床評(píng)價(jià)。

三、核酸疫苗

核酸疫苗是將編碼MTB抗原的基因與真核表達(dá)載體結(jié)合構(gòu)建出的疫苗。核酸疫苗不僅能有效誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，還能激發(fā)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。GX-70是由4個(gè)MTB抗原質(zhì)粒和1個(gè)重組Flt3配體組成，是唯一獲批臨床試驗(yàn)的結(jié)核病DNA疫苗。GX-70的Ⅰ期臨床試驗(yàn)原計(jì)劃評(píng)價(jià)GX-70對(duì)治療失敗的或復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的肺結(jié)核患者的輔助治療效果。由于研究費(fèi)用問題，該研究已停止[16]。

免疫調(diào)節(jié)劑

維生素D是固有免疫系統(tǒng)的激活劑，對(duì)維持NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞活性起重要作用，維生素D及其活性代謝物1，25-二羥基維生素D3在宿主對(duì)MTB的免疫防御中發(fā)揮重要作用，目前多項(xiàng)維生素D輔助治療MTB臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌株(CNCM I-5314)經(jīng)鼻吸入，可增加肺Th17細(xì)胞和RORγt+Treg細(xì)胞聚集，減輕MTB感染小鼠肺部炎性病變程度[47]，有一定的免疫輔助治療潛力。

總結(jié)和展望

目前免疫治療已經(jīng)進(jìn)入多種腫瘤一線治療，已成為多種腫瘤新型、廣泛應(yīng)用的突破療法。結(jié)核病是一種慢性感染性疾病，宿主免疫與疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。結(jié)核病免疫療法已取得許多進(jìn)展，部分免疫治療制劑已上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[48]。但是宿主導(dǎo)向的免疫治療，還有很多問題亟待解決。例如由于結(jié)核病患者大多數(shù)處于免疫抑制狀態(tài)，通過免疫治療增強(qiáng)免疫力的同時(shí)，還需要嚴(yán)密監(jiān)控患者的免疫水平，避免發(fā)生過度免疫造成炎癥性損傷。例如臨床發(fā)現(xiàn)有應(yīng)用程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑的腫瘤患者，引發(fā)病灶周圍廣泛病理性損傷[49-50]。因此，需要在治療全程對(duì)患者的免疫水平進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，根據(jù)患者的免疫狀態(tài)制定個(gè)性化的精準(zhǔn)治療方案。另外，患者在免疫治療結(jié)束后，如何調(diào)節(jié)免疫水平恢復(fù)正常以避免持續(xù)的高免疫狀態(tài)誘發(fā)自身免疫性疾病也需警惕。宿主導(dǎo)向的免疫治療是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，深入探索免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，結(jié)合高質(zhì)量臨床研究，將為結(jié)核病治療提供新的機(jī)遇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)王麗：初稿修改，文獻(xiàn)查閱及校對(duì)；楊恩卓：起草文章初稿；沙巍和沈洪波：稿件審閱修改