依托咪酯誘發(fā)老年患者腦電爆發(fā)抑制的靶濃度及對(duì)術(shù)后譫妄的影響*

盧梅麗 林全陽(yáng) 王綺琪 王澤林 王國(guó)立

1 廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院麻醉科,福建省廈門市 361004； 2 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科

腦電爆發(fā)抑制(BS)是一種低電壓“抑制”與高電壓“爆發(fā)性”交替出現(xiàn)的腦電圖(EEG)模式,通常與各種病因的大腦低階狀態(tài)有關(guān)，已知大多數(shù)靜脈GABA受體麻醉藥物會(huì)導(dǎo)致腦氧攝取率顯著降低而誘發(fā)BS[1]。許多研究表明BS與術(shù)后譫妄(POD)有密切關(guān)系[2-3]。因此明確麻醉藥誘發(fā)BS的濃度有助于臨床的應(yīng)用。依托咪酯是一種常用的短效靜脈麻醉藥，由于對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)抑制輕而常用于老年患者的麻醉。POD是老年手術(shù)患者發(fā)病率較高的并發(fā)癥[4]。依托咪酯誘發(fā)BS的靶濃度報(bào)道較少，BS對(duì)老年手術(shù)患者POD的影響存有爭(zhēng)議，因此本研究擬確定依托咪酯誘發(fā)老年患者BS所需的血漿靶濃度，探究BS對(duì)老年手術(shù)患者POD的影響，以供臨床和研究參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院擇期行全身麻醉的老年手術(shù)患者90例,性別不限，年齡>65歲，ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，體重指數(shù)<30，其中男41例、女49例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為爆發(fā)抑制組(BS組)和對(duì)照組(C組)，每組45例。排除可能導(dǎo)致腦電活動(dòng)異常的影響因素，包括術(shù)前有精神疾病史、腦電圖異常、腦梗病史、服用抗癲癇、抗精神病藥；酗酒；水電解質(zhì)、酸堿平衡代謝紊亂；低氧血癥、二氧化碳潴留。無依托咪酯等研究藥物過敏史。兩組患者在性別比例、年齡、ASA分級(jí)、BMI、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并與患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組手術(shù)患者一般資料比較

1.2 方法 患者均不使用術(shù)前藥。入室后建立上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液8～10ml/(kg·h)，連續(xù)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)BP、HR、ECG和SpO2。按說明書將一次性腦電傳感器電極粘貼于患者額部，連接BIS Vista監(jiān)測(cè)儀(Covidien公司，美國(guó))監(jiān)測(cè)BIS和BS,測(cè)量電阻符合監(jiān)測(cè)要求(<5kΩ)，和各種電磁干擾源保持安全距離，保持手術(shù)室安靜，維持患者正常體溫。面罩吸入純氧后靜脈誘導(dǎo)：?jiǎn)?dòng)TCI-Ⅲ型注射泵(廣西威利方舟科技有限公司)靶控輸注依托咪酯(批號(hào)：YT200312，江蘇恩華藥業(yè))，藥代動(dòng)力學(xué)為Arden模型，初始血漿靶濃度設(shè)置為0.7μg/ml，待BIS值<50后依次給予舒芬太尼(批號(hào)：2120301，湖北宜昌人福藥業(yè)股份有限公司)0.3μg/kg、羅庫(kù)溴銨(批號(hào)：146200503，華北制藥股份有限公司)0.6mg/kg后行氣管插管，控制呼吸，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。誘導(dǎo)插管后，BS組依托咪酯血漿靶濃度提高到1.4μg/ml，并以0.1μg/ml為劑量梯度逐漸增加，每一靶濃度維持10min，直至出現(xiàn)BS(發(fā)生BS標(biāo)準(zhǔn)：BSR>10%，持續(xù)時(shí)間>1min[5])，記錄此時(shí)的效應(yīng)部位濃度，維持BS狀態(tài)30min；C 組按常規(guī)依托咪酯靶濃度0.7μg/ml誘導(dǎo)和麻醉維持。在實(shí)驗(yàn)過程中，HR<45次/min時(shí)靜脈注射阿托品0.5mg，MAP降低幅度超過基礎(chǔ)值30%時(shí)加快補(bǔ)液、靜脈注射麻黃堿10mg；HR>100次/min時(shí)靜脈注射艾司洛爾10mg，MAP升高幅度超過基礎(chǔ)值30%時(shí)靜脈注射烏拉地爾15mg，必要時(shí)可重復(fù)。

1.3 POD的評(píng)估 術(shù)后第1、2、3、7天由同一組麻醉醫(yī)生和麻醉護(hù)士根據(jù)修訂的譫妄評(píng)估量表[6]共同評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包含疾病發(fā)作、定向能力、注意力集中、記憶力、精神狀態(tài)、意識(shí)水平以及睡眠情況等，19 分以下為不存在譫妄，20～22分為可能存在譫妄， 22分以上為發(fā)生譫妄。

2 結(jié)果

2.1 依托咪酯靶濃度確定 靶控輸注依托咪酯誘發(fā)老年患者BS所需的血漿靶濃度平均為(1.518±0.076)μg/ml，95%可信區(qū)間為(1.49～1.54)μg/ml，靶濃度和BS的Probit回歸擬合方程：Probit(P)=-19.256+12.836×濃度,擬合優(yōu)度檢測(cè)χ2=0.004(P=1.000)，見圖1。

圖1 爆發(fā)抑制概率與依托咪酯血漿靶濃度關(guān)系

2.2 BS組和對(duì)照組POD發(fā)生率比較 BS組患者術(shù)后第1、2天譫妄發(fā)生率明顯高于C 組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后第7天兩組的POD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 BS組和對(duì)照組手術(shù)患者POD 發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

爆發(fā)抑制(BS)是一種特殊的腦電圖模式，從生理上講，BS發(fā)生在大腦代謝活動(dòng)嚴(yán)重減少的情況下；神經(jīng)學(xué)上，BS與深度無反應(yīng)性和無喚醒性狀態(tài)(昏迷)相關(guān),通常與缺氧、藥物中毒、體溫過低、兒童腦病、深麻醉等病因有關(guān)。BS雖然與直接傷害無關(guān)，但在大多數(shù)情況下，它也有可能反映出一定的深度麻醉，有報(bào)道BS具有腦保護(hù)作用[7]，但也有報(bào)道BS與POD有關(guān)[2-3]，因此明確麻醉藥誘發(fā)BS的濃度有助于臨床和研究的參考。在臨床上除了用腦電圖(EEG)監(jiān)測(cè)BS，更多的是用爆發(fā)抑制比(BSR)來監(jiān)測(cè)BS的發(fā)生率。隨著麻醉深度的加深，BSR出現(xiàn)并逐漸升高，BSR越高，爆發(fā)抑制的發(fā)生率越高。既往研究主要是使用丙泊酚來誘發(fā)爆發(fā)抑制[8]，本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象為老年人，丙泊酚對(duì)老年患者循環(huán)影響很大，而依托咪酯對(duì)循環(huán)和呼吸功能影響較小，特別適用于老年患者麻醉。 依托咪酯麻醉誘導(dǎo)的適宜靶濃度為0.7μg/ml[9]。我們?cè)陬A(yù)實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)起始血漿靶濃度設(shè)置在0.7g/ml時(shí)難以到達(dá)爆發(fā)抑制所需的麻醉深度，逐漸上調(diào)到1.0g/ml時(shí)才出現(xiàn)爆發(fā)抑制，花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，以1.4μg/ml的血漿靶濃度麻醉誘導(dǎo)能較快地誘發(fā)出BS,因此本文誘導(dǎo)時(shí)設(shè)定的血漿靶濃度從1.4μg/ml開始，結(jié)果顯示依托咪酯誘發(fā)老年患者BS所需的血漿靶濃度為(1.518±0.076)μg/ml，因此對(duì)于老年患者靶控輸注依托咪酯時(shí)將其靶濃度設(shè)置為1.5μg/ml，可以較快地誘發(fā)腦電爆發(fā)抑制模式。以往相關(guān)的臨床研究多采用分次的靜脈推注或持續(xù)的靜脈泵注等給藥模式，測(cè)得的也多是半數(shù)有效劑量(ED50)。如陳會(huì)敏等[10]采用序貫法對(duì)非顱內(nèi)疾病患者進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，測(cè)得依托咪酯誘發(fā)非顱內(nèi)疾病患者腦電BS的ED50為0.70mg/kg。TCI 系統(tǒng)給藥由于有諸多的優(yōu)勢(shì)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，我們的研究結(jié)果適用于使用這個(gè)輸注系統(tǒng)的麻醉方式。相對(duì)于ED50，預(yù)設(shè)靶濃度值對(duì)臨床應(yīng)用來說更直觀簡(jiǎn)單，也更有意義。

POD是手術(shù)麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，伴有明顯的認(rèn)知、注意力、睡眠覺醒周期的損害。根據(jù)手術(shù)類型的不同，其發(fā)生率在10%～70%[11]。這種與腦功能紊亂相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥好發(fā)于老年患者。研究發(fā)現(xiàn)通過減少EEG爆發(fā)抑制的干預(yù)措施可以減少POD 的發(fā)生[2]。另有研究：EEG爆發(fā)抑制的長(zhǎng)時(shí)間存在可能反映了潛在的神經(jīng)系統(tǒng)脆弱性，表明患者術(shù)后譫妄的原有風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。這些研究表明BS與POD有密切關(guān)系，但是也有不同意見，Troy等[12]應(yīng)用腦電圖指導(dǎo)的麻醉減輕老年綜合(ENGAGES)實(shí)驗(yàn)表明EEG指導(dǎo)的麻醉方案雖然可以降低術(shù)中爆發(fā)抑制的發(fā)生率，但并未減少老年手術(shù)患者POD的發(fā)生率。本實(shí)驗(yàn)BS組患者術(shù)后第1、2天譫妄發(fā)生率明顯高于C 組，說明BS能引起短期的術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能下降,進(jìn)一步證實(shí)BS與老年手術(shù)患者POD的發(fā)生有密切的相關(guān)；術(shù)后第7天兩組的POD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從另一面說明BS引起的術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙是短暫的，能在短期內(nèi)恢復(fù)。BS對(duì)老年人術(shù)后認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響以及是否具有腦保護(hù)功能需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，對(duì)于老年患者靶控輸注依托咪酯時(shí)將其血漿靶濃度設(shè)置為1.5μg/ml，可較快誘發(fā)腦電爆發(fā)抑制模式，BS會(huì)短暫的增加老年手術(shù)患者POD的發(fā)生率，在臨床麻醉中應(yīng)給予注意。