血小板∕淋巴細(xì)胞比值和紅細(xì)胞分布寬度對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤患者治療效果和預(yù)后的影響

韓樹(shù)豪，曹素素，翟志敏，夏瑞祥，董毅

外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphoma，PTCL)是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤亞型，在國(guó)內(nèi)PTCL占NHL的25%～30%，患病率高于西方國(guó)家(10%～15%)[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類，PTCL可進(jìn)一步分為若干組織學(xué)亞型，最常見(jiàn)的亞型包括PTCL-NOS、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤，PTCL的總體5年存活率約為30%[2]。一些主要基于臨床變量的預(yù)后工具，包括國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)、PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)(prognostic index for ptcl-nos,PIT)，有助于評(píng)估PTCL患者的危險(xiǎn)分層，盡管如此，一些預(yù)后不良的患者仍未得到早期識(shí)別。全身炎癥反應(yīng)和宿主免疫在促進(jìn)腫瘤臨床病程和預(yù)后中起著重要作用，炎癥相關(guān)臨床參數(shù)如血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphoccyte ratio,PLR)及紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)被認(rèn)為是惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[3]。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，RDW和PLR也常與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤預(yù)后不良相關(guān)[4-6]。

盡管如此，關(guān)于RDW和PLR對(duì)PTCL患者預(yù)后影響的報(bào)道較少。因此，本文回顧性分析了106例成人PTCL的臨床資料，評(píng)估RDW和PLR在PTCL患者治療反應(yīng)和生存情況中的作用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月—2020年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院新診斷為PTCL患者106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥18歲；(2)組織病理學(xué)診斷為PTCL；(3)在以上兩所機(jī)構(gòu)接受至少兩個(gè)療程的環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松(CHOP)方案治療；(4)臨床信息數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：HIV感染、腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集可能與患者預(yù)后相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料：初診患者年齡、性別、Ann Arbor分期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分、IPI、淋巴瘤B癥狀(是指具備38 ℃以上不明原因發(fā)熱、盜汗、6個(gè)月內(nèi)原因不明的體重減輕10%其中之一條或多條)、結(jié)外受累部位數(shù)(CT檢查)、骨髓受累(骨髓活檢)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)、血小板計(jì)數(shù)、RDW等。

1.3 對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估 采用2014版Lugano療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，4療程CHOP方案治療后進(jìn)行評(píng)估。完全緩解(CR)：靶病灶長(zhǎng)徑≤1.5 cm，無(wú)結(jié)外病灶，無(wú)器官增大，無(wú)新發(fā)病灶，骨髓形態(tài)學(xué)正常；部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%，增大器官縮小≥50%，無(wú)新發(fā)病灶；疾病進(jìn)展(PD)：至少一個(gè)靶病灶進(jìn)展；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶增大<50%，無(wú)PD證據(jù)。

1.4 隨訪 通過(guò)電話或查看門診及住院病歷完成隨訪，初次診斷后開(kāi)始隨訪，末次隨訪時(shí)間為2021年1月?？傮w生存期(overall survival,OS)的定義是從首次確診到死亡或隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 不同PLR和RDW水平的PTCL患者一般資料和臨床資料比較 采用ROC曲線確定PLR和RDW診斷PTCL的最佳截?cái)嘀捣謩e為225.1與14.35，不同PLR水平(PLR≥225.1 VS PLR<225.1)和不同RDW水平(RDW≥14.35 VS RDW<14.35)的PTCL患者間ECOG評(píng)分、有無(wú)淋巴瘤B癥狀、IPI評(píng)分、有無(wú)結(jié)外病灶比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組間年齡、性別、Ann Arbor分期、有無(wú)骨髓浸潤(rùn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同PLR和RDW水平的PTCL患者一般資料和臨床資料比較

2.2 不同PLR和RDW水平的PTCL患者治療效果比較 中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月，106例患者中47例PTCL患者治療后達(dá)獲得CR(44.3%)標(biāo)準(zhǔn)，29例達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，21例達(dá)SD標(biāo)準(zhǔn)，7例達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)，2例死亡。PLR≥225.1和RDW≥14.35患者CR率低于PLR<225.1和<14.35患者，而PD高于PLR<225.1和<14.35患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同PLR和RDW水平的PTCL患者治療效果比較

2.3 影響PTCL患者治療效果的單因素分析 以治療效果是否達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)將PTCL患者分為CR組和非CR組，比較2組患者的一般資料和臨床資料。結(jié)果顯示，2組間年齡、ECOG評(píng)分、淋巴瘤B癥狀、IPI評(píng)分、骨髓浸潤(rùn)、PLR及RDW水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間性別、Ann Arbor分期、結(jié)外病灶比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響PTCL患者治療效果的單因素分析

續(xù)表3

2.4 影響PTCL患者治療效果的多因素Logistic回歸分析 以治療是否達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)為因變量，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，納入Logistc回歸模型。結(jié)果顯示IPI評(píng)分、骨髓浸潤(rùn)、PLR及RDW水平為影響PTCL患者治療效果的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表4。

表4 影響PTCL患者治療效果的多因素Logistic回歸分析

2.5 影響PTCL患者總生存率的單因素分析 總生存(OS)時(shí)間定義為從確診至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。全部患者隨訪時(shí)間為1～36個(gè)月。Cox回歸模型變量賦值見(jiàn)表5。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、有無(wú)淋巴瘤B癥狀、IPI評(píng)分、有無(wú)骨髓浸潤(rùn)、PLR、RDW水平為影響PTCL患者總生存率的因素。見(jiàn)表6。

表5 Cox回歸模型變量賦值

表6 影響PTCL患者生存的單因素分析

2.6 影響PTCL患者總生存率的Cox回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示IPI評(píng)分、有無(wú)骨髓浸潤(rùn)、PLR、RDW水平為影響PTCL患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見(jiàn)表7。

表7 影響PTCL患者總生存率的多因素Cox回歸分析

3 討論

近年來(lái)，隨著治療手段的改善，PTCL患者的治療有效率在進(jìn)一步提高，但患者的病死率仍不理想[8]。根據(jù)預(yù)后評(píng)估結(jié)果選擇合適的治療方案，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間具有重大意義[9-10]。雖然已有PTCL患者預(yù)后因子，如IPI，對(duì)PTCL的預(yù)后評(píng)估取得一定成效，但有一定局限性，仍需要確定新的預(yù)測(cè)因素改善PTCL患者的預(yù)后評(píng)估[11-13]。本研究回顧性分析106例PTCL患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，PLR與RDW水平是PTCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素。PLR≥225.1或RDW≥14.35的患者有較低的CR率，多因素分析結(jié)果顯示，PLR≥225.1、RDW≥14.35、骨髓受累、IPI評(píng)分與患者OS顯著有關(guān)，所以聯(lián)合PLR與RDW可以進(jìn)一步提高IPI的預(yù)后準(zhǔn)確率。

炎癥反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[14]。腫瘤微環(huán)境中的白細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)進(jìn)而參與惡性腫瘤的發(fā)病。淋巴細(xì)胞減少反映機(jī)體抗腫瘤免疫功能受損，可能與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[15]。有研究[16]顯示，淋巴細(xì)胞降低的PTCL患者其無(wú)進(jìn)展生存期及OS顯著縮短，淋巴細(xì)胞可以作為影響PTCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血小板與機(jī)體凝血功能和骨髓儲(chǔ)備功能有關(guān)，有學(xué)者[17]認(rèn)為血小板是炎癥反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展的調(diào)節(jié)因子。血小板對(duì)不同類型血液腫瘤的影響不同，實(shí)體瘤中血小板數(shù)量增加多為不良影響因素，可保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，加快腫瘤發(fā)病進(jìn)程。因此PLR被廣泛認(rèn)為是各種腫瘤的預(yù)后評(píng)估因子。當(dāng)前研究結(jié)果顯示，PLR≥225.1的患CR率低于PLR<225.1的患者，多因素回歸分析顯示PLR≥225.1為影響PTCL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明這部分患者可能同時(shí)存在過(guò)度炎癥反應(yīng)及腫瘤免疫逃逸等因素，導(dǎo)致目前CHOP方案尚不能改善其預(yù)后，需要探索新的治療方案。

RDW作為腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，是多種癌癥的獨(dú)立預(yù)后因子[18]。血液腫瘤與紅細(xì)胞生成障礙、炎癥微環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)[3-4]。RDW在PTCL患者中升高機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、促紅細(xì)胞生成素生成不足、應(yīng)激等有關(guān)。有文獻(xiàn)[19]報(bào)道，RDW與白介素6水平、C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞水平成正相關(guān)，與白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，可作為血液惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估和疾病活動(dòng)的標(biāo)志物。也有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，RDW高水平的PTCL患者預(yù)后較差，生存率明顯下降。本研究顯示，RDW≥14.35的患者CR率低于RDW<14.35患者，多因素回歸分析中RDW≥14.35為影響PTCL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說(shuō)明RDW≥14.35患者可能存在過(guò)度炎癥反應(yīng)，腫瘤負(fù)荷較大及體能狀態(tài)較差導(dǎo)致的耐受性下降等因素交織一起，影響患者的生存。

本研究中結(jié)果也顯示，骨髓浸潤(rùn)及IPI評(píng)分較高為PTCL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可能原因?yàn)楣撬杞?rùn)患者耐受化療的強(qiáng)度下降，血象恢復(fù)較慢，影響患者的治療效果，患者分期較晚，也存在腫瘤負(fù)荷較大的問(wèn)題，導(dǎo)致預(yù)后較差。

目前PTCL患者常用化療方案是CHOP或CHOP樣方案，患者總生存時(shí)間沒(méi)有得到明顯改善。進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)水平，及早改變治療策略，是提高OS的有效手段。PLR和RDW可作為PTCL治療效果和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)，有助于改善風(fēng)險(xiǎn)分層和指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定更好的治療策略。