衛(wèi)星藥房建設(shè)提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量

董 晶 王雅瓊 朱 娜 周學(xué)鋒

衛(wèi)星藥房是由臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)科室直接對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行管理的藥房。它是對(duì)符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)藥房的補(bǔ)充。試驗(yàn)用藥品的類(lèi)型主要包括申辦方發(fā)起的藥物臨床試驗(yàn)用藥品(GCP藥品)，以及研究者發(fā)起的臨床研究試驗(yàn)(Investigator Initiated Trial，IIT)藥品。GCP藥品是指用于臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品[1]。IIT藥品為已上市的藥品，其研究目的是擴(kuò)展和優(yōu)化現(xiàn)有療法，與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)互為補(bǔ)充，以拓展藥物研究的深度和廣度，獲得更多研究數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)。因此，管理好試驗(yàn)用藥品關(guān)乎醫(yī)院的科研水平和科研質(zhì)量。近年來(lái)，青島市中心醫(yī)院以GCP藥房和衛(wèi)星藥房相結(jié)合管理，在一定程度上解決了臨床研究用藥問(wèn)題，為臨床用藥安全提供了保障。

1 為什么要設(shè)立衛(wèi)星藥房

隨著《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》[2]的實(shí)施，GCP藥房成為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的必要組織單元，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行統(tǒng)一、規(guī)范管理。但隨著臨床試驗(yàn)的發(fā)展，IIT項(xiàng)目增多，試驗(yàn)方案運(yùn)行及用藥特點(diǎn)不同，使GCP藥房管理壓力逐漸增大，不能滿(mǎn)足臨床試驗(yàn)科室7 d+24 h的用藥需求。例如，麻醉科、急診科等開(kāi)展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，夜間、節(jié)假日取藥頻繁且用藥緊急，用藥時(shí)間不規(guī)律，由于GCP藥房轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間緊，藥品調(diào)配困難，影響了臨床研究用藥及試驗(yàn)的開(kāi)展。為方便研究臨床科室用藥，衛(wèi)星藥房管理試驗(yàn)用藥品的模式應(yīng)運(yùn)而生。衛(wèi)星藥房與GCP藥房管理模式比較見(jiàn)表1。

表1 衛(wèi)星藥房與GCP藥房管理模式比較

2 衛(wèi)星藥房的建設(shè)

2.1 硬件設(shè)施

衛(wèi)星藥房位于開(kāi)展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的臨床科室內(nèi)部，有獨(dú)立的空間儲(chǔ)存試驗(yàn)用藥品。根據(jù)試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存條件，配備2℃～8℃冰箱、陰涼柜以及加濕器、除濕機(jī)、空調(diào)等溫濕度控制設(shè)備，以保證試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存環(huán)境穩(wěn)定[3-4]。衛(wèi)星藥房配有溫濕度采集器，能夠監(jiān)測(cè)環(huán)境溫濕度并導(dǎo)出數(shù)據(jù)記錄，以便在藥品出現(xiàn)超溫時(shí)，判斷超溫時(shí)限，評(píng)估藥品質(zhì)量。衛(wèi)星藥房還配有獨(dú)立的防火、防盜設(shè)備，用電為雙電路電源或配UPS不間斷電源，以保持電源的穩(wěn)定性。藥房的相關(guān)設(shè)施設(shè)備每年至少檢定或校準(zhǔn)一次，在設(shè)備設(shè)施等硬件方面滿(mǎn)足試驗(yàn)用藥品的儲(chǔ)存要求。

2.2 人員配備及資質(zhì)

衛(wèi)星藥房由臨床科室自行管理，主要由護(hù)士/醫(yī)師管理藥品，相對(duì)于GCP藥房，缺少藥學(xué)專(zhuān)業(yè)管理人員。衛(wèi)星藥房管理人員資質(zhì)要求：首先，科室內(nèi)部遴選藥品管理員，要求必須具備GCP培訓(xùn)證書(shū)，并定期參加國(guó)家或省級(jí)的藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理培訓(xùn)，考核合格后方可介入試驗(yàn)用藥品管理，培訓(xùn)內(nèi)容涵蓋試驗(yàn)用藥品的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收、退回等管理環(huán)節(jié)[5]。其次，臨床監(jiān)查員(Clinical Research Associate，CRA)對(duì)所有授權(quán)的藥房管理人員單獨(dú)進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)方式可采用線(xiàn)上或線(xiàn)下，培訓(xùn)內(nèi)容包括但不限于試驗(yàn)方案、試驗(yàn)用藥品及其輔助用藥的管理及使用、回收、藥物隨機(jī)系統(tǒng)的使用等，并由主要研究者(Principal Investigator，PI)授權(quán)。

2.3 文件管理

藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量文件資料，這些文件資料是研究過(guò)程的源文件，是主管部門(mén)核查的依據(jù)。衛(wèi)星藥房劃分資料區(qū)，并配備帶鎖文件柜，文件管理包括試驗(yàn)用藥物管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operating Procedure，SOP)及相關(guān)表格。本著“誰(shuí)使用誰(shuí)制定”原則，由科室藥品管理員制定管理制度，醫(yī)院藥品管理員審核，科室PI批準(zhǔn)執(zhí)行。文件內(nèi)容包括人員職責(zé)，藥房管理制度，試驗(yàn)用藥品的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收、退回或銷(xiāo)毀，藥品超溫的處理等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與記錄，以及應(yīng)急預(yù)案[5-8]。文件資料應(yīng)由藥品管理員妥善保管，并在試驗(yàn)完成后統(tǒng)一整理、歸檔至醫(yī)院檔案室以備核查。此外，衛(wèi)星藥房還應(yīng)保存日常相關(guān)文件，如藥品管理員資質(zhì)、藥房訪(fǎng)問(wèn)登記、溫濕度記錄表及相關(guān)設(shè)備設(shè)施校準(zhǔn)證書(shū)等，所有文件保存均要符合防火、防盜、防潮、防蟲(chóng)的條件，并定期檢查。

3 衛(wèi)星藥房的質(zhì)量控制

3.1 衛(wèi)星藥房問(wèn)題分析

衛(wèi)星藥房相對(duì)于GCP藥房仍存在缺陷，如部分研究者對(duì)試驗(yàn)用藥品/器械管理不重視、監(jiān)管缺失、對(duì)GCP認(rèn)識(shí)不足、試驗(yàn)用藥品亂用于非項(xiàng)目?jī)?nèi)患者等。本研究調(diào)查2018年1月—2019年12月所有項(xiàng)目的質(zhì)控報(bào)告、監(jiān)查報(bào)告、稽查報(bào)告共50份，統(tǒng)計(jì)質(zhì)控問(wèn)題238條，其中有關(guān)試驗(yàn)用藥品管理及記錄問(wèn)題105條，占44.12%。試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題及原因見(jiàn)表2。

表2 衛(wèi)星藥房管理存在的主要問(wèn)題及原因分析

3.2 質(zhì)量改進(jìn)

3.2.1 系統(tǒng)培訓(xùn)，嚴(yán)格考核 通過(guò)培訓(xùn)、講評(píng)等方式強(qiáng)化衛(wèi)星藥房管理人員全過(guò)程質(zhì)控意識(shí)，提高各環(huán)節(jié)管理水平[6]。第一，醫(yī)院藥品管理員擔(dān)負(fù)衛(wèi)星藥房監(jiān)管責(zé)任，積極組織藥學(xué)基本知識(shí)及《中華人民共和國(guó)藥品管理法》相關(guān)內(nèi)容培訓(xùn)及考核，彌補(bǔ)衛(wèi)星藥房藥品管理員的知識(shí)短板，強(qiáng)化藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)。第二，督促衛(wèi)星藥房藥品管理員定期參加院內(nèi)及院外GCP培訓(xùn)，并考核GCP法律法規(guī)和臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等[9]，強(qiáng)化科學(xué)管理思維。第三，建立衛(wèi)星藥房管理微信群，醫(yī)院藥品管理員將工作中遇到的問(wèn)題及注意事項(xiàng)同步分享給衛(wèi)星藥房藥品管理員，以達(dá)到實(shí)時(shí)培訓(xùn)和強(qiáng)化藥學(xué)知識(shí)的目的。

3.2.2 制定藥品檢查對(duì)照表 試驗(yàn)用藥品管理是衛(wèi)星藥房的主要工作。醫(yī)院藥品管理員與衛(wèi)星藥房管理員結(jié)合日常工作中遇到的問(wèn)題及管理經(jīng)驗(yàn)開(kāi)展頭腦風(fēng)暴，并基于風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理，共同梳理了55項(xiàng)《藥品檢查細(xì)則》，涵蓋人員資質(zhì)管理、藥品環(huán)境管理、試驗(yàn)用藥品的接收/供應(yīng)管理、儲(chǔ)存管理、使用管理、回收管理等6個(gè)方面[6,10-12]，并作為日后衛(wèi)星藥房的質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。此外，化繁為簡(jiǎn)，將SOP轉(zhuǎn)化為流程圖，以卡片形式制定“衛(wèi)星藥房管理小貼士”，供臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員(Clinical Research Coordinator，CRC)隨時(shí)查閱。

3.2.3 信息化監(jiān)管 該院于2020年3月正式將試驗(yàn)用藥品納入醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)，將試驗(yàn)用藥品賦予“GCP”標(biāo)識(shí)，與醫(yī)院常規(guī)用藥相區(qū)別，并通過(guò)權(quán)限管理限制試驗(yàn)用藥品的開(kāi)立。臨床研究醫(yī)生通過(guò)HIS開(kāi)立試驗(yàn)用藥品，藥房自動(dòng)打印處方。藥品管理員與項(xiàng)目質(zhì)控員可第一時(shí)間接收試驗(yàn)項(xiàng)目的入組情況或進(jìn)程[13]信息，有效把握質(zhì)控節(jié)點(diǎn)，及時(shí)跟進(jìn)項(xiàng)目質(zhì)量情況，提高了質(zhì)控效率。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，信息化管理實(shí)現(xiàn)了臨床試驗(yàn)用藥醫(yī)囑載入門(mén)診/住院電子病歷系統(tǒng)，通過(guò)系統(tǒng)權(quán)限管理，規(guī)范試驗(yàn)用藥品使用和研究病例記錄，切實(shí)實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)用藥品的閉環(huán)管理。

3.2.4 以藥品為核心的臨床試驗(yàn)全過(guò)程質(zhì)控 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程的記錄是數(shù)據(jù)產(chǎn)生與獲取的重要環(huán)節(jié)，其質(zhì)量控制有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，針對(duì)性提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。以藥品為核心，構(gòu)建臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)控模式，將有利于臨床試驗(yàn)的全過(guò)程質(zhì)控[9]。試驗(yàn)用藥品貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)的倫理審查、項(xiàng)目啟動(dòng)、藥品管理、試驗(yàn)實(shí)施、試驗(yàn)結(jié)束全過(guò)程[13]。具體質(zhì)控內(nèi)容有：倫理審查涉及藥品包裝標(biāo)簽設(shè)計(jì)的合規(guī)性、備案批號(hào)藥檢報(bào)告的完整性；項(xiàng)目啟動(dòng)包括試驗(yàn)方案、藥品管理流程及特殊注意事項(xiàng)、獲得授權(quán)、收集研究者簽名樣張以備日后核對(duì)處方信息；藥品管理涉及試驗(yàn)用藥品的接收、分發(fā)、回收、退還，以及藥品管理文件記錄的及時(shí)性、完整性；試驗(yàn)實(shí)施中的質(zhì)控包括藥品首次發(fā)放前審核受試者知情同意書(shū)是否簽署、版本是否正確、入排標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)、既往病史及合并用藥記錄、化驗(yàn)單判定、是否由授權(quán)醫(yī)生開(kāi)立處方、核對(duì)藥品隨機(jī)單信息等；試驗(yàn)結(jié)束涉及藥品退還申辦方的結(jié)題質(zhì)控和數(shù)據(jù)清理。

3.3 管理成效

上述措施實(shí)施后，該院選取2020年10月—2021年10月啟動(dòng)并運(yùn)行的臨床試驗(yàn)28項(xiàng)，抽取其質(zhì)控報(bào)告50份，共計(jì)94條質(zhì)控問(wèn)題，試驗(yàn)用藥品管理相關(guān)記錄24條，占比25.53%，管理效果較前明顯改善。衛(wèi)星藥房試驗(yàn)用藥品質(zhì)控問(wèn)題頻次均有所下降：藥品接收為4條；藥品儲(chǔ)存為11條；藥品分發(fā)、使用、回收為7條。分析研究病例相關(guān)質(zhì)控問(wèn)題(知情同意、病程記錄規(guī)范、不良事件/嚴(yán)重不良事件相關(guān)、方案違背、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)錄入、檢查檢驗(yàn)判定等)，頻次由133條降低至70條，試驗(yàn)質(zhì)量有所提升，見(jiàn)圖1。

圖1 實(shí)施前后試驗(yàn)病例質(zhì)控問(wèn)題比較

4 結(jié)語(yǔ)

臨床試驗(yàn)是對(duì)試驗(yàn)用藥品療效、安全性的探索，保證試驗(yàn)用藥品規(guī)范使用，一定程度上可避免試驗(yàn)結(jié)果偏倚。試驗(yàn)用藥品管理是藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，衛(wèi)星藥房的建設(shè)確保了臨床研究的用藥安全，提高了研究效率。該院以衛(wèi)星藥房自主管理為主，GCP藥房監(jiān)督為輔，充分發(fā)揮了藥師優(yōu)勢(shì)，使試驗(yàn)用藥品管理更加規(guī)范、高效。藥師可根據(jù)自身專(zhuān)業(yè)方向在藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域找準(zhǔn)定位，充分發(fā)揮其專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)[14-15]，評(píng)估藥物試驗(yàn)進(jìn)程中的質(zhì)控點(diǎn)，基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理，確保藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化發(fā)展。目前，該院衛(wèi)星藥房質(zhì)控模式對(duì)于不良事件/嚴(yán)重不良事件的判定、疾病進(jìn)展等醫(yī)學(xué)判斷仍有局限性，還需協(xié)同臨床科室項(xiàng)目專(zhuān)業(yè)質(zhì)控員共同提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。