阿法骨化醇在初發(fā)類風濕關節(jié)炎治療中的療效觀察

鄧琳 周金軍 儲欣宇

（1. 東臺市人民醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 東臺 224200；2. 東臺市人民醫(yī)院骨科，江蘇 東臺 224200）

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要表現的全身性自身免疫病，是風濕免疫科的一種常見病[1]。主要好發(fā)于中年女性，可表現為多關節(jié)對稱性腫脹、疼痛[2]。通常患者在急性發(fā)病期，可出現受累關節(jié)的紅腫以及壓痛、晨僵等癥狀，也會伴有活動受限。RA通常好發(fā)于雙側手、腕關節(jié)、手指關節(jié)以及肘關節(jié)、肩關節(jié)、膝關節(jié)等。RA 不僅可表現為關節(jié)損害，也可出現關節(jié)外多系統、多器官受累的表現，比如可以出現類風濕結節(jié)、周圍神經病變、腕管綜合征或者血液系統受累，出現貧血、血小板減少，也可以導致心臟受累以及肺部受累，出現肺間質病變等[2]。

目前關于RA 病因尚不明確，一般認為是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導致內在的免疫系統紊亂[1]。但該病嚴重危害患者的關節(jié)功能，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量，因此，臨床對RA的治療一直是研究和關注的熱點。研究發(fā)現，維生素D 可能在RA 的免疫學發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，維生素D 缺乏和肌肉骨骼疼痛之間的聯系已經被證明，且補充維生素D 有改善，有學者研究發(fā)現[1]，在常規(guī)治療的基礎上聯合阿法骨化醇治療，能有效改善RA 患者25 羥維生素D 水平，但目前相關報道較少。為此，本研究予以阿法骨化醇聯合來氟米特及甲氨蝶呤治療初發(fā)類風濕關節(jié)炎并觀察其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取東臺市人民醫(yī)院風濕免疫科2019年6 月至2021 年6 月門診及病房初發(fā)85 例類風濕關節(jié)炎患者。將患者隨機分為對照組（n=40）和治療組（n=45）。對照組：男性9 例，女性36 例， 平均年齡59.2±12.6 歲，平均病程6.7±2.4 m。治療組：男性7 例，女性33 例，平均年齡62.9±13.3歲，平均病程6.9±2.5 m。兩組性別、年齡、病程無顯著差異（P＞0.05）。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，批準號：2019-03-15。

納入標準：患者均符合美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟2009 年RA 分類標準[3]。排除標準：心、腦、肝、腎、血液系統損害；合并其他結締組織病；影響維生素D 或鈣吸收的疾病，如甲狀腺、甲狀旁腺及消化系統疾病。

1.2 方法

對照組采用來氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050175）20 mg·d-1及甲氨蝶呤（上海信誼聯合醫(yī)藥藥材有限公司，國藥準字H31020644）7.5 mg qw 口服。連續(xù)治療6 m。治療組在對照組基礎上，阿法骨化醇輔助治療。其中來氟米特與甲氨蝶呤的用法用量同于對照組，阿法骨化醇1 d 計量（南通華山制藥公司，國藥準字H20000065）0.5 μg。連續(xù)治療6 m。

1.3 觀察指標

25 羥維生素D 水平：治療前及治療6 月后采用雅培公司提供的 25-羥基維生素D 測定試劑盒，化學發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測血清 25-羥維生素D，以上檢驗均嚴格按照說明書操作。

血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板計數變化情況：治療前及治療6 m 后，采用自動血沉儀測定ESR 水平；離心取上清液，采用散射比濁法檢測血清CRP 水平。血細胞分析儀及配套試劑檢測血小板計數 。

類風濕因子（Rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸（Cyclic citrullinated peptid，CCP）抗體：治療前及治療6 m 后，采集血液標本進行離心，分離血清后分別采取CCP 抗體和RF 檢測。其中抗CCP 抗體采用電化學發(fā)光法實施檢測，而RF則采取免疫比濁法進行檢測。

28 處類風濕關節(jié)炎患者病情評價（Disease Activity Score28，DAS28）評分 按入院查體，包括壓痛關節(jié)數（檢查雙側掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)、肩關節(jié)及膝關節(jié)共 28 個關節(jié)，得出關節(jié)觸痛數）、腫脹關節(jié)數（檢査上述28 個關節(jié)腫脹與否，得出腫脹關節(jié)數）、ESR 等。DAS28-ESR＞5.1，提示高度活動，DAS28-ESR 3.2-5.1 中度活動，DAS28-ESR 2.6-3.2 輕度活動，DSA28-ESR＜2.6 表示病情穩(wěn)定。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0 軟件分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 阿法骨化醇提高25 羥維生素D 水平

治療前兩組25 羥維生素D 對比無明顯差異（P＞0.05），治療后25 羥維生素D 均上升，其中治療組25 羥維生素D 水平顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 阿法骨化醇治療改善ESR、CRP、血小板

治療前兩組ESR、CRP、血小板計數對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計數均下降（P＜0.05），治療后兩組ESR、CRP、血小板計數比較無顯著差異（P＞0.05），見表2。

2.3 阿法骨化醇治療改善RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分

治療前兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分變化情況對比無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分均下降（P＜0.05），治療后兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較無明顯差異（P＞0.05），見表3。

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

表1 兩組的25 羥維生素D 水平比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別n 25 羥維生素D(ng·mL-1)治療前 治療后對照組 40 17.75±5.17 18.13±5.28△治療組 45 17.77±5.38 20.46±4.73△*

表2 兩組ESR、CRP、血小板計數變化比較（±SD）

表2 兩組ESR、CRP、血小板計數變化比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n ESR(mm·h-1) CRP(mg·mL-1) 血小板計數(×109)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 50.36±37.02 27.20±16.23△ 44.10±45.50 7.35±3.96△ 268.02±106.71 237.85±70.64△治療組 45 48.88±33.75 25.18±9.11△* 39.62±41.65 7.22±3.93△* 267.85±95.47 232.02±71.24△*

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較（±SD）

表3 兩組RF、抗CCP 抗體、DAS28 評分比較（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＞0.05。

組別 n RF(10-3IU·L-1) 抗CCP 抗體(10-3U·L-1) DAS28 評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 328.89±432.56 226.33±298.85△ 232.29±195.44 198.07±187.17△ 5.20±0.91 3.83±0.59△治療組 45 356.26±381.29 210.89±227.54△* 242.77±197.98 198.68±168.16△* 5.25±0.68 3.81±0.38△*

3 討論

RA 的臨床治療目的是減輕疼痛、抑制炎癥。既往研究發(fā)現RA 疼痛的起源可能來源炎癥、結構損傷或中樞性疼痛處理的改變[4]。

維生素D 的典型功能是調節(jié)鈣磷平衡，控制骨代謝。然而，有報道稱維生素D 缺乏與一些慢性疾病的炎癥反應增加和免疫系統失調相關，如糖尿病、哮喘和類風濕關節(jié)炎。這些觀察和研究表明，維生素D 在調節(jié)免疫功能中起著關鍵作用[5]。骨質疏松是RA 的常見并發(fā)癥，并且是RA 患者的關節(jié)和骨侵蝕的一種早期表現，Lo 等[6]對RA繼發(fā)骨質疏松進行了大樣本研究發(fā)現RA 患者的骨質疏松發(fā)生率約為正常人的2 倍。補充維生素D 對骨質疏松的預防和治療均有獲益。阿法骨化醇減少甲狀旁腺激素合成與釋放，調節(jié)肌肉鈣代謝，穩(wěn)定性與維生素D3 相同，對于RA 患者，經腸道吸收后，肝臟微粒體25-羥基化酶作用使側鏈25 位羥基化后生成具有活性的1α,25-(OH)2D3，可抑制骨吸收，能增加骨密度、減輕患者疼痛及壓痛感，同時緩解癥狀，并減輕其功能障礙。

本研究發(fā)現類風濕關節(jié)炎患者普遍存在25羥維生素D 缺乏，且25 羥維生素D 水平與疾病活動度相關，這與Patel[7]等以及Craig[8]等研究發(fā)現早期RA 患者血清25 羥維生素D 水平與關節(jié)壓痛數、腫脹數及疾病活動指數評分呈負相關的結論一致。本實驗通過阿法骨化醇輔助來氟米特及甲氨蝶呤治療初發(fā)類風濕關節(jié)炎，患者癥狀改善程度及炎性指標改善情況均優(yōu)于對照組，有利于病情的控制。

維生素D 可能在Th1 驅動的自身免疫性疾病比如RA 的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，維生素D 缺乏能使細胞因子產生增加，可致持續(xù)性炎癥過程發(fā)展成慢性炎癥[9]。有許多觀察性研究發(fā)現，25（OH）D 濃度高于28-32ng·ml-1可降低心血管疾病、某些類型的癌癥、2 型糖尿病和自身免疫性疾病的風險[10]。目前，血清25（OH）D 濃度＜20 ng·mL-1 被認為是缺乏，21-29 ng·mL-1被認為是不足，并建議將血清25（OH）D 水平維持在40-60 ng·mL-1 較為理想，甚至達到100 ng·mL-1也是安全的。研究表明阿發(fā)骨化醇輔助治療，可使25（OH）D升高，不僅可能對RA 患者免疫調節(jié)，還有利于肌肉力量、防跌倒以及改善骨質疏松。

綜述所述，阿發(fā)骨化醇可作為治療類風濕關節(jié)炎的有效補充。