上消化道出血內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)選擇的研究進(jìn)展

周杉 周曉晴

（1. 川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000；2. 南充市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充637000）

上消化道出血（Upper gastrointestinal bleeding，UGIB）指屈氏韌帶以上的消化道，包括食管、胃、十二指腸、膽管和胰管等病變引起的出血。根據(jù)出血的病因主要分為非靜脈曲張性上消化道出血（Nonvariceal upper gastrointestinal，NVUGIB）和食管胃底曲張靜脈破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）[1]。近年內(nèi)鏡診斷及治療技術(shù)的提高為早期內(nèi)鏡下止血提供了技術(shù)支持，使UGIB 得以更早的診斷和治療[2]。但急診內(nèi)鏡的更早期開(kāi)展是否有利于改善UGIB 臨床結(jié)局仍不明確。本文就UGIB 內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)選擇進(jìn)行綜述，為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 NVUGIB 的內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)

NVUGIB 指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾病引起的出血，也包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)后吻合口附近疾病引起的出血[3]。NVUGIB 的消化內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來(lái)發(fā)表一系列關(guān)于NVUGIB 消化內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)的指南和共識(shí)，均推薦NVUGIB 在糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂后24 h 內(nèi)盡早行內(nèi)鏡檢查。ESGE指南和亞太共識(shí)基于中等質(zhì)量證據(jù)，推薦對(duì)經(jīng)充分體液復(fù)蘇后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定，院內(nèi)嘔血或院內(nèi)鼻胃管中抽吸出血性液體，不能中斷抗凝治療等高度選擇的高危UGIB 提供12 h 內(nèi)的急診內(nèi)鏡治療。各指南共識(shí)對(duì)3 h、6 h、8 h 內(nèi)的緊急內(nèi)鏡干預(yù)均暫未給出明確建議[3-9]。

1.1 3 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

Wierzchowski 等人回顧性比較了187 名選擇內(nèi)鏡組和295 名緊急內(nèi)鏡組的NVUGIB 臨床結(jié)局，選擇內(nèi)鏡組于入院后18-24 h 完成消化內(nèi)鏡，緊急內(nèi)鏡組于入院后2-3 h 完成消化內(nèi)鏡。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，緊急內(nèi)鏡組的輸血需要（P =0.042）、手術(shù)率（P=0.026）、ICU 住院率（P =0.024）、住院時(shí)間（P =0.0127）更低，兩組的再出血率（P =0.069）和死亡率（P =0.353）相似[10]。早期一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究同樣發(fā)現(xiàn)，NVUGIB 就診后1-2 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查可以有效減少平均住院時(shí)間，降低住院費(fèi)用[11]。通過(guò)以上兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，3 h內(nèi)的緊急消化內(nèi)鏡干預(yù)能夠縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用，在不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的條件下給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。但遺憾的是，近期研究3 h 內(nèi)消化內(nèi)鏡干預(yù)是否獲益的臨床數(shù)據(jù)較少，欠缺高質(zhì)量證據(jù)支撐此觀點(diǎn)。血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危NVUGIB 開(kāi)展3 h 內(nèi)緊急內(nèi)鏡治療是否能夠有效降低死亡率尚不明確。

1.2 6 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

香港的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)納入了118 例高危UGIB 患者，這些患者的Glasgow-Blatchford 評(píng)分≥12 分。研究發(fā)現(xiàn)，6 h 內(nèi)的早期內(nèi)鏡檢查或治療并不能降低高危UGIB 的死亡率（P =0.64），也不會(huì)減少平均輸血量（P =0.67）和住院時(shí)間（P=0.54）[12]。最近Lau 等人發(fā)現(xiàn)高危UGIB 患者在6 h 內(nèi)予以內(nèi)鏡干預(yù)的死亡率（≤6 h vs 6-24 h=8.9%vs 6.6%，95%CI=0.72-2.54）和再出血率（≤6 h vs 6-24 h=10.9% vs 7.8%，95%CI=0.83-2.58）更高[13]。其他一些回顧性研究也支持6 h 內(nèi)的內(nèi)鏡干預(yù)不能改善高危NVUGIB 患者的再出血率、手術(shù)率、平均住院時(shí)間和死亡率[14,15]。高危UGIB 發(fā)病急、失血量多，往往合并有效循環(huán)血量不足和重度貧血，早期給予充分液體復(fù)蘇、糾正貧血、抑酸等治療更有助于后期內(nèi)鏡下治療的安全性和止血效果。所以，不推薦高危NVUGIB 在6 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡干預(yù)。

1.3 8 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為與入院后24 h 內(nèi)相比，NVUGIB 8 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查可以檢出和治療更多出血病灶，并且可以減少輸血量和住院時(shí)間[16]。其他兩項(xiàng)回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)8 h 內(nèi)急診內(nèi)鏡組的住院時(shí)間更短，但再出血率和死亡率無(wú)顯著差異[17]。根據(jù)以上研究，8 h 內(nèi)的急診內(nèi)鏡可能減少NVUGIB 的輸血量和住院時(shí)間，為患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)效益，但不能降低再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些研究為回顧性研究，研究質(zhì)量不高，并且未針對(duì)NVUGIB 高低危分層論證實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在臨床工作中，醫(yī)生可根據(jù)患者出血危險(xiǎn)程度，酌情把握是否在院后8 h 內(nèi)行內(nèi)鏡干預(yù)。

1.4 12 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)NVUGIB 緊急內(nèi)鏡干預(yù)組（＜12 h）和早期內(nèi)鏡干預(yù)組（12-24 h）的死亡率、住院時(shí)間、輸血需要、手術(shù)率均無(wú)顯著差異[18]。最近的一項(xiàng)meta 分析再次論證了該觀點(diǎn)[19]。在 NVUGIB 危險(xiǎn)分層的研究中，低、高危NVUGIB 在12 h 內(nèi)是否接受內(nèi)鏡治療存在區(qū)別。Kumar 等人發(fā)現(xiàn)，在Glasgow-Blatchford 評(píng)分＜12 分的低風(fēng)險(xiǎn)組人群中，12 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡組發(fā)生死亡、再出血、手術(shù)等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)是12 h 后的5 倍（OR=5.6，P＜0.001）。在Glasgow-Blatchford評(píng)分≥12 分的高危NVUGIB 人群中，是否在12 h內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)與死亡率無(wú)關(guān)（OR= 0.93，P=0.47，95%CI=0.77-1.13）[20]。其他一些研究同樣發(fā)現(xiàn)高危NVUGIB 12 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡不改變患者死亡率，但仍可減少輸血量和住院時(shí)間[14,21]。根據(jù)以上研究，高危NVUGIB 可于12 h 內(nèi)予以早期內(nèi)鏡干預(yù)以降低輸血量和住院時(shí)間。低危NVUGIB不推薦在12 h 內(nèi)行內(nèi)鏡檢查和治療。

1.5 24 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

國(guó)外一項(xiàng)大型回顧性研究認(rèn)為與24 h 后相比，UGIB 24 h 內(nèi)的早期內(nèi)鏡干預(yù)組的平均住院時(shí)間減少了1.17 天（P＜0.001），住院總費(fèi)用減少了5717.24 美元（P＜0.001）[22]。其他一些研究同樣發(fā)現(xiàn)24 h 內(nèi)內(nèi)鏡干預(yù)可顯著降低NVUGIB 的輸血率、再出血率和住院時(shí)間[23]。在死亡率方面，早期（＜24 h）和晚期（＞24 h）內(nèi)鏡組的死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P =1.000）[18]。在高危亞組分析研究中發(fā)現(xiàn)24 h 內(nèi)胃鏡干預(yù)不會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。根據(jù)以上研究，24 h 內(nèi)的早期內(nèi)鏡干預(yù)不增加死亡率，同時(shí)降低再出血率，減少輸血量，縮短住院時(shí)間。所以，推薦NVUGIB 患者在入院后24 h 內(nèi)盡早完成消化內(nèi)鏡。

2 EGVB 的內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)

EGVB 是上消化道出血的主要原因之一，6 周死亡率約10%-20%[27]。內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自?、?nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化、胃底靜脈曲張組織膠注射以及內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張精準(zhǔn)斷流術(shù)等內(nèi)鏡治療技術(shù)已經(jīng)成為EGVB 的主要治療手段[28-30]。各指南共識(shí)均推薦EGVB 在院后24 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查和治療，血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的EGVB 應(yīng)在充分復(fù)蘇后予以消化內(nèi)鏡干預(yù)[28,31]。一些經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)認(rèn)為血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的EGVB 患者可在12 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查和治療[4,27,29,32]。

2.1 6 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

一些回顧性研究認(rèn)為EGVB 在6 h 內(nèi)予以內(nèi)鏡干預(yù)有利于發(fā)現(xiàn)和處理出血病灶，但不能有效減少死亡率、再出血率、輸血量和住院時(shí)間[33]。最近一項(xiàng)前瞻性研究同樣發(fā)現(xiàn)UGIB 于6 h 內(nèi)行急診內(nèi)鏡治療并不降低患者死亡和再出率風(fēng)險(xiǎn)[13]。根據(jù)以上研究，目前尚無(wú)可靠證據(jù)支持EGVB 需在6 h 內(nèi)盡快完成內(nèi)鏡。

2.2 8 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

孫秀麗等人根據(jù)不同的內(nèi)鏡診治時(shí)機(jī)將174例UGIB 分為急診組（＜8 h）、早期組（8-24 h）、晚期組（＞24 h）三組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急診組的輸血量更少，住院時(shí)間更短，再出血率和死亡率相似[34]。另一項(xiàng)回顧性研究對(duì)140 例EGVB 患者的內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)分析后發(fā)現(xiàn)相同的現(xiàn)象[35]。在EGVB 中，8 h 內(nèi)的急診內(nèi)鏡有助于更早發(fā)現(xiàn)并治療出血病灶，減少持續(xù)出血時(shí)間，從而控制患者的貧血程度，減少輸血量，縮短住院時(shí)間，同時(shí)不增加再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但以上證據(jù)均來(lái)自回顧性研究，且缺乏低高危分層的針對(duì)性分析研究，未來(lái)需更高質(zhì)量證據(jù)支持該觀點(diǎn)。

2.3 12 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡

一項(xiàng)meta 分析顯示EGVB 是否在12 h內(nèi)行內(nèi)鏡干預(yù)與患者輸血量、住院時(shí)間、再出血率、死亡率無(wú)關(guān)[36]。 韓國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)EGVB 患者進(jìn)行了危險(xiǎn)分層，該研究根據(jù)終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分是否高于17 分為低危組和高危組。亞組分析發(fā)現(xiàn)低危組在12 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡更易出現(xiàn)再出血和死亡，高危組預(yù)后與內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)無(wú)顯著關(guān)系[37]。Chen根據(jù)是否嘔血把EGVB 分為不同亞組，他發(fā)現(xiàn)嘔血高危組在12 h 內(nèi)內(nèi)鏡干預(yù)的死亡率（12 h vs ＞12 h=27% vs 52.8%，P=0.031）和再出血率（12 h vs ＞12 h=18.9% vs 38.9%，P=0.028）更低[38]。根據(jù)以上研究，EGVB 應(yīng)盡早進(jìn)行危險(xiǎn)分層，低?；颊弑M量避免于12 h 內(nèi)接受消化內(nèi)鏡，高?；颊呖筛鶕?jù)臨床情況給予12 h 內(nèi)的急診內(nèi)鏡干預(yù)。

2.4 24 h 接受消化內(nèi)鏡

多個(gè)大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)UGIB 24 h 內(nèi)的內(nèi)鏡干預(yù)可以縮短住院時(shí)間，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)[39,40]。在高?；颊咧?，降低死亡率的現(xiàn)象更加明顯[24]。在EGVB 單病種研究中，24 h 內(nèi)的早期內(nèi)鏡可減少再出血率和輸血量，但并不降低死亡率[35]?；谝陨涎芯浚?4 h 內(nèi)的早期內(nèi)鏡可減少輸血量，縮短住院時(shí)間，同時(shí)不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的EGVB 推薦在24 h 內(nèi)盡早完成消化內(nèi)鏡檢查與治療。

3 總結(jié)與展望

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療已經(jīng)成為UGIB 的主要治療手段。入院后的早期內(nèi)鏡干預(yù)有利于更早發(fā)現(xiàn)病灶并予以止血治療，從而減少出血時(shí)間，緩解貧血程度，減少輸血需要，縮短住院時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是，過(guò)早進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)可減少充分液體復(fù)蘇，合并癥治療，糾正貧血，抑酸止血等藥物的使用時(shí)間，使更多活動(dòng)性出血暴露于內(nèi)鏡下，內(nèi)鏡下止血操作更加頻繁，增加內(nèi)鏡操作風(fēng)險(xiǎn)和難度，從而增加再出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，UGIB 的內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)并非越早越好。

在充分液體復(fù)蘇條件下，UGIB 應(yīng)在24 h 內(nèi)盡早完成消化內(nèi)鏡。高危UGIB 可在12 h 內(nèi)盡早完成消化內(nèi)鏡，低危UGIB 應(yīng)盡量避免12 h 內(nèi)的急診消化內(nèi)鏡干預(yù)。暫無(wú)證據(jù)證明UGIB 6 h 內(nèi)的內(nèi)鏡干預(yù)明顯獲益，故無(wú)論高低危UGIB 均不推薦6 h 內(nèi)的急診內(nèi)鏡干預(yù)。UGIB 3 h 和8 h 內(nèi)

的內(nèi)鏡干預(yù)研究較少，且缺乏低高危分層的針對(duì)性分析研究，有限證據(jù)提示院后3 h內(nèi)和8 h內(nèi)的消化內(nèi)鏡干預(yù)可減少輸血量和住院時(shí)間，但是否增加再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍需待高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步論證。

UGIB 在24 h 內(nèi)予以內(nèi)鏡干預(yù)可以減少輸血量，住院時(shí)間，再出血率和死亡率，但在NVUGIB和EGVB 的單病種研究中降低死亡率這一結(jié)論并不一致。這可能因?yàn)榛颊咚劳雎蔬€與其自身基本健康情況，是否存在心肝腎等其他系統(tǒng)合并癥，是否接受抗血栓治療，出血嚴(yán)重程度，是否為活動(dòng)性出血等多種因素相關(guān)。單純依據(jù)出血病因分類探討不同內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)的死亡率存在較大偏倚。目前Glasgow-Blatchford、Rockall 等量表綜合考慮了患者自身健康狀況、合并癥、失血嚴(yán)重程度等多種因素，可較為準(zhǔn)確的評(píng)估UGIB 的危險(xiǎn)程度。在臨床工作中應(yīng)盡早對(duì)UGIB 進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)危險(xiǎn)分層結(jié)果選擇適合的內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)。

本綜述部分研究為回顧性研究，證據(jù)質(zhì)量不高。多數(shù)研究排除了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，合并嚴(yán)重合并癥等高死亡風(fēng)險(xiǎn)的病例。除此之外，目前高危UGIB 定義尚不統(tǒng)一，各種危險(xiǎn)分層的評(píng)分工具側(cè)重不同臨床結(jié)局，這可能使高危亞組分析的結(jié)論缺乏一致性。未來(lái)需要更多大樣本，前瞻性研究指導(dǎo)選擇UGIB 最佳內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)機(jī)。