阿達(dá)木單抗聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)機(jī)體免疫功能和骨質(zhì)代謝的影響

曾瑋珉，嚴(yán)春華

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院：1.藥劑科；2.風(fēng)濕科，上海 201406

強(qiáng)直性脊柱炎是一種好發(fā)在男性的慢性、進(jìn)展性和炎癥性疾病，常常累及骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)、中軸關(guān)節(jié)，以及心臟和心血管等[1]。如果患者沒有得到很好的救治，患者會(huì)出現(xiàn)脊柱畸形，受累的關(guān)節(jié)出現(xiàn)強(qiáng)直，導(dǎo)致患者殘疾。其主要特征是出現(xiàn)骨質(zhì)流失，新骨形成和關(guān)節(jié)破壞等，骨質(zhì)破壞程度與疾病的活動(dòng)具有密切關(guān)系[2]。強(qiáng)直性脊柱炎的病因至今仍不清楚，治療方面仍無根治策略，目前主要采用手術(shù)和藥物等多樣化治療，能夠達(dá)到減輕癥狀和穩(wěn)定病情的目的[3]。傳統(tǒng)的治療藥物主要為抗風(fēng)濕藥，對(duì)骨質(zhì)代謝有明顯的改善作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，采用腫瘤壞死因子(TNF)-α進(jìn)行治療，除了可有效控制強(qiáng)直性脊柱炎外，對(duì)機(jī)體的炎癥具有明顯的控制作用，對(duì)骨代謝具有顯著的改善作用[4]。阿達(dá)木單抗是新一代TNF-α拮抗劑，能夠特異性結(jié)合可溶性TNF-α，阻斷TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)機(jī)體的異常免疫反應(yīng)具有顯著的控制作用[5]。本研究采用阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2021年6月在本院診治的強(qiáng)直性脊柱炎患者76例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。所有患者均符合強(qiáng)直性脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。觀察組中男23例，女15例；年齡22～45歲，平均(32.84±6.84)歲；病程2～7年，平均(4.61±1.62)年。對(duì)照組中男25例，女13例；年齡22～45歲，平均(33.34±5.94)歲；病程2～7年，平均(4.97±1.72)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：依從性良好；年齡在18～60歲；病程>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：椎間盤突出癥；風(fēng)濕、類風(fēng)濕性和外周性關(guān)節(jié)炎；惡性腫瘤；骶髂關(guān)節(jié)外傷史和感染；心、肝、腎等重要臟器功能不全；智力低下和精神性疾?。徊溉槠谂院驮袐D。兩組年齡、性別和病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組予以常規(guī)藥物治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用阿達(dá)木單抗治療。常規(guī)藥物治療：柳氮磺吡啶腸溶片(上海雙基藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.25克/片)2 g，每天2次，持續(xù)使用30周，并根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況在8周后減量；來氟米特(大連美羅大藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg)10 mg，每天1次，持續(xù)30周。阿達(dá)木單抗治療：阿達(dá)木單抗注射液[卡梅德生物科技(天津)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：400 mg/0.8 mL]40 mg 皮下注射，每?jī)芍?次，持續(xù)30周。

1.2.2血液指標(biāo)檢測(cè) 患者治療前和治療結(jié)束后抽取肘靜脈血約5 mL，離心后，將血漿放置在-80 ℃的冰箱中待檢測(cè)。骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)和總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PⅠNP)采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測(cè)。C反應(yīng)蛋白(CRP)采用免疫比濁法測(cè)定；紅細(xì)胞沉降率(ESR)采用手工法檢測(cè)。免疫球蛋白(Ig)G、IgM和IgA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.2.3Schober試驗(yàn) 是檢查腰椎活動(dòng)度常用的一種方法。受試者直立，在背部正中線髂嵴水平作一標(biāo)記為“0”，向下作5 cm標(biāo)記，向上作10 cm標(biāo)記。令患者彎腰(保持雙腿直立),測(cè)量上下兩個(gè)標(biāo)記間距離，增加少于4 cm者為陽性。

1.2.4擴(kuò)胸度 受試者直立，用刻度軟尺測(cè)其第4肋間隙水平(女性乳房下緣)深呼氣和深吸氣之胸圍差，>2.5 cm為正常。

1.3療效評(píng)估 治療30周后進(jìn)行療效評(píng)估。腰骶部的腫脹和疼痛消失，活性度明顯改善并且無晨僵，CRP和ESR恢復(fù)正常為臨床緩解；臨床癥狀和病情活動(dòng)指標(biāo)均出現(xiàn)明顯的改善，CRP和ESR改善≥50%為顯效；臨床癥狀和活動(dòng)指標(biāo)出現(xiàn)改善，CRP和ESR改善≥30%為有效；臨床癥狀和活動(dòng)指標(biāo)無明顯改善，甚至惡化為無效?？傆行?(臨床緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) (1)兩組治療后的療效；(2)兩組治療前后 Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)：記錄過去1周晨僵程度及持續(xù)時(shí)間、疲勞情況、脊柱疼痛、外周關(guān)節(jié)痛和局限性壓痛情況，每個(gè)項(xiàng)目為0～10分，總共5個(gè)項(xiàng)目取其平均分，分?jǐn)?shù)越高病情活動(dòng)越明顯；(3)Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)：記錄患者過去1周自行穿襪子、彎腰撿鋼筆、不借工具碰高處架子、從無扶手的椅子自行站起、在地板上從仰臥位自行站起、站立10 min、向后看時(shí)不轉(zhuǎn)身、可進(jìn)行體能鍛煉和一整天活動(dòng)的情況，每個(gè)項(xiàng)目為0～10分，總共10個(gè)項(xiàng)目，取其評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，功能越差；(4)Bath強(qiáng)直性脊柱炎綜合評(píng)價(jià)(BAS-G)：對(duì)患者過去1周和過去6個(gè)月進(jìn)行自我整體感覺的評(píng)價(jià)，最后換算成0～10分，分?jǐn)?shù)越高自我整體感覺越差；(5)晨僵時(shí)間；(6)Schober試驗(yàn)距離；(7)擴(kuò)胸度；(8)IgG、IgM、IgA、N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效的比較 觀察組的總有效率為89.5%(34/38)，明顯高于對(duì)照組的68.4%(26/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.900，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效的比較[n(%)]

2.2兩組治療前后BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分的比較 兩組治療前的BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)；觀察組與對(duì)照組治療后BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分的比較(分，

2.3兩組治療前后晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度的比較 兩組治療前晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的晨僵時(shí)間較治療前明顯縮短(P<0.05)，而Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度較治療前明顯增加(P<0.05)；兩組治療后晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后晨僵時(shí)間、Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度的比較

2.4兩組治療前后血清IgG、IgM和IgA水平的比較 兩組治療前血清IgG、IgM和IgA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.05)；兩組治療后血清IgG、IgM和IgA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清IgG、IgM和IgA水平的比較

2.5兩組治療前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比較 兩組治療前血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比較

3 討 論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性進(jìn)行性的炎癥性疾病，其病理特征為肌腱和韌帶附著點(diǎn)、滑膜和中軸骨骼發(fā)生炎癥，致殘率較高。其發(fā)病主要與遺傳、免疫和炎癥具有密切關(guān)系?，F(xiàn)有的治療方法主要為支持對(duì)癥和免疫治療[6]。常用的西藥柳氮磺吡啶具有主要抗炎、抗菌和免疫調(diào)節(jié)的功能，主要通過影響血栓合成酶、脂氧酶等作用，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，從而達(dá)到治療的目的[7]。另一種常用藥物來氟米特對(duì)蛋白質(zhì)的磷酸化具有明顯抑制作用，對(duì)淋巴細(xì)胞激活具有抑制作用，抑制免疫因子和免疫球蛋白的釋放，對(duì)炎癥細(xì)胞的聚集具有抑制作用，減少機(jī)體炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)[4]。由于常規(guī)藥物的治療周期較長(zhǎng)，治療后病情容易反復(fù)，藥物長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)等。阿達(dá)木單抗屬于TNF-α的單克隆抗體，通過阻止TNF-α引起的炎癥反應(yīng)，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)破骨細(xì)胞的激活具有明顯的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到延長(zhǎng)控制病情時(shí)間和減輕癥狀的目的[8]。本研究顯示，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明阿達(dá)木單抗能夠提高對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的療效，與研究報(bào)道阿達(dá)木單抗能夠減輕強(qiáng)直性脊柱炎臨床癥狀和提高療效的結(jié)果一致[9]。本研究還顯示，阿達(dá)木單抗聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎與單純西藥治療比較，可明顯降低BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分(P<0.05)?，F(xiàn)已知強(qiáng)直性脊柱炎患者BASDAI、BASFI和BAS-G評(píng)分明顯高于健康者，BASDAI是評(píng)估疾病活動(dòng)性的指標(biāo)，BASFI是評(píng)價(jià)軀體功能和日常生活能力的指標(biāo)，BAS-G評(píng)分評(píng)價(jià)機(jī)體對(duì)疾病整體感覺的指標(biāo)[10]，它們均是評(píng)價(jià)強(qiáng)直性脊柱炎病情的重要指標(biāo)。

本研究顯示，與對(duì)照組比較，阿達(dá)木單抗聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎能夠明顯縮短晨僵時(shí)間，提高Schober試驗(yàn)距離和擴(kuò)胸度，說明阿達(dá)木單抗能夠抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，從而達(dá)到改善機(jī)體的癥狀的目的。同時(shí)，本研究還顯示，觀察組IgG、IgM和IgA水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明阿達(dá)木單抗能夠降低機(jī)體的Ig水平。Ig是由活化的B細(xì)胞產(chǎn)生，主要參與機(jī)體的體液免疫，其中IgA水平與強(qiáng)直性脊柱炎的活動(dòng)性密切相關(guān)，為微生物抗原，與炎癥因子如CRP等密切相關(guān)；IgM為體液免疫中最早出現(xiàn)的抗體，在體內(nèi)存留的時(shí)間最短，是疾病急性免疫反應(yīng)的炎癥性指標(biāo)。IgG為血清水痘最高的一種Ig，是機(jī)體出現(xiàn)免疫應(yīng)答最為主要的抗體[11]。Ig有助于維持強(qiáng)直性脊柱炎的自身免疫功能，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，同時(shí)Ig有助于抑制強(qiáng)直性脊柱炎患者的炎癥反應(yīng)，抑制病原體的入侵[12]。因此，阿達(dá)木單抗治療后能夠明顯抑制Ig水平，說明阿達(dá)木單抗能夠一定程度上糾正強(qiáng)直性脊柱炎患者體內(nèi)的免疫紊亂。

強(qiáng)直性脊柱炎常常存在骨質(zhì)疏松和骨量減少等表現(xiàn)，并在強(qiáng)直性脊柱炎各個(gè)階段均可以發(fā)生，與骨質(zhì)代謝過程具有密切的相關(guān)性。骨質(zhì)代謝過程中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞維持骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)平衡受到破壞時(shí)骨吸收率大于骨形成率會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的骨量降低。本研究顯示，阿達(dá)木單抗聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎較治療前可明顯降低機(jī)體血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平(P<0.05)，說明阿達(dá)木單抗能夠明顯改善患者體內(nèi)的骨質(zhì)代謝紊亂，而單純西藥并不能改善骨質(zhì)代謝過程?，F(xiàn)已知骨質(zhì)代謝的標(biāo)志物是骨組織合成和分解代謝的產(chǎn)物，分為骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)兩個(gè)大類[13]。骨形成標(biāo)志物是骨形成過程中的代謝產(chǎn)物，代表骨細(xì)胞的活性，常用的指標(biāo)有N-MID和PⅠNP等[14]；骨吸收標(biāo)志物是骨吸收過程中的代謝產(chǎn)物，代表破骨細(xì)胞的活性，常見骨吸收指標(biāo)為β-CTX[15]。在對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的研究中發(fā)現(xiàn)血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平均出現(xiàn)明顯升高[16]，說明N-MID、β-CTX和PⅠNP在強(qiáng)直性脊柱炎患者骨吸收和骨形成過程均表現(xiàn)活躍，骨質(zhì)吸收和病理性成骨并存，骨質(zhì)吸收代謝強(qiáng)于骨形成代謝，最終導(dǎo)致骨質(zhì)密度下降出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。

綜上所述，阿達(dá)木單抗聯(lián)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效顯著，能夠明顯提高機(jī)體免疫功能和改善骨質(zhì)代謝。