低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑治療慢性腎臟病合并腎性貧血的療效

王 萍，李 亮，蘇 杭△

1.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院腎病科，陜西咸陽 712000；2.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院腎病科，陜西咸陽 712000

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者常見的并發(fā)癥[1]。目前，CKD合并腎性貧血的治療方案主要有促紅細(xì)胞生成素類似物(如紅細(xì)胞生成刺激劑)聯(lián)合鐵劑注射，但紅細(xì)胞生成刺激劑會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生高血壓或腦卒中，以及單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等不良反應(yīng)[2-3]。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是哺乳動(dòng)物應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并且低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(HIF-PHD)軸是HIF-α降解的重要通路。低氧環(huán)境時(shí)，對(duì)氧敏感的PHD活性降低，HIF-α積聚，與HIF-β亞基形成二聚體，并易位到細(xì)胞核中，激活細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序以應(yīng)對(duì)缺氧，減輕缺氧損傷，因此，低氧時(shí)或者PHD抑制劑存在時(shí)，PHD活性減弱，HIF-α穩(wěn)定表達(dá)，可有效改善組織缺血和機(jī)體貧血[4]。羅沙司他(也稱為FG-4592)是一種口服HIF-PHD抑制劑(HIF-PHI)，其通過抑制HIF-PHD活性，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，可作為腎性貧血治療的新藥物[5]。新藥物HIF-PHI的發(fā)現(xiàn)為腎性貧血帶來新的治療方向，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于該藥物的臨床報(bào)道較少，本文通過隨機(jī)對(duì)照研究，探討HIF-PHI治療CKD合并腎性貧血患者的療效及安全性，為其后期臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年1月在延安大學(xué)咸陽醫(yī)院接受治療的162例CKD合并腎性貧血患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為羅沙司他低劑量組(n=38)、中劑量組(n=40)、高劑量組(n=42)和對(duì)照組(n=42)。4組患者入院時(shí)一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組患者入院時(shí)一般資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均確診為CKD 2～4期[6]；并經(jīng)《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為腎性貧血[7]；(2)臨床背景資料完善；(3)患者年齡≥18歲；(4)患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法控制的高血壓者；(2)伴有嚴(yán)重心力衰竭、腫瘤、肝功能障礙者；(3)妊娠或哺乳期女性；(5)1個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重急性細(xì)菌或病毒感染者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3方法 所有患者均予以常規(guī)CKD基礎(chǔ)治療，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿平衡；羅沙司他不同分組患者按照參考文獻(xiàn)[8]給藥，給予羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024，規(guī)格：每粒50 mg]，低劑量組患者溫水送服羅沙司他膠囊，每次1 mg/kg，每周3次；中劑量組每次服用1.5 mg/kg，每周3次；高劑量組每次服用2 mg/kg，每周3次。對(duì)照組服用重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO，沈陽三生制藥責(zé)任有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20113005)，rhEPO靜脈注射，開始劑量100～150 U/kg，分2～3次注射；所有患者連續(xù)給藥4周，4周后對(duì)患者腎性貧血狀況進(jìn)行檢測(cè)，并根據(jù)患者貧血改善狀況調(diào)整用藥；進(jìn)行16周的隨訪。

1.4觀察指標(biāo) 治療4周后，比較4組患者腎性貧血治療的有效率，所有患者定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，從治療前基線期(入院后，未用藥前)開始定期對(duì)比4組患者血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血細(xì)胞比容(HCT)水平、鐵代謝指標(biāo)[血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調(diào)素(Hepc)]以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5腎性貧血療效 根據(jù)國(guó)內(nèi)腎性貧血治療常用的判定標(biāo)準(zhǔn)[9]，顯效：Hb升高≥30 g/L或HCT升高≥10%；有效：Hb升高≥15 g/L或HCT升高≥5%；無效：用藥后Hb或HCT無變化。其中，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海莼試生物技術(shù)有限公司)測(cè)定Hepc水平，嚴(yán)格按照試劑盒步驟操作；采用西門子BNProSpec全自動(dòng)特定蛋白分析儀及相關(guān)試劑檢測(cè)SF、TF、TSAT水平。采用邁瑞B(yǎng)C5000血液分析儀及配套試劑進(jìn)行血常規(guī)指標(biāo)測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.14組腎性貧血相關(guān)生化指標(biāo)水平的比較 治療前，4組患者Hb、HCT、RBC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，Hb、HCT、RBC均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，低劑量組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中劑量組上述3種指標(biāo)水平高于低劑量組和對(duì)照組，且治療后高劑量組各指標(biāo)高于其余各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組腎性貧血相關(guān)生化指標(biāo)水平的比較

續(xù)表2 4組腎性貧血相關(guān)生化指標(biāo)水平比較

2.24組患者治療腎性貧血的療效比較 治療后，4組患者總有效率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，高劑量組患者的總有效率高于其余組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組患者治療腎性貧血的療效比較[n(%)]

2.3鐵代謝指標(biāo)水平的比較 治療前，4組患者SF、TSAT、TRF、Hepc水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，SF、TSAT、TRF水平比治療前升高，Hepc水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，對(duì)照組的SF、TSAT水平高于低劑量組，Hepc水平低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且高劑量組的各指標(biāo)與其余3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組鐵代謝指標(biāo)水平的比較

組別nTRF(g/L)治療前治療后Hepc(ng/mL)治療前治療后對(duì)照組421.78±0.392.24±0.43a132.38±32.92110.14±29.82a低劑量組381.81±0.522.21±0.41a131.42±33.53117.21±30.93ab中劑量組401.80±0.612.39±0.34abc133.27±32.65111.43±27.43ac高劑量組421.76±0.492.41±0.46abcd132.25±29.9497.25±28.54abcdF0.8858.5621.05335.285P0.536<0.0010.435<0.001

2.44組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組與高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低劑量組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但是采用羅沙司他治療的3組患者不良反應(yīng)較輕微，未出現(xiàn)血栓形成以及心力衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表5。

表5 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

近年來，CKD的發(fā)病率不斷增高，已成為全球性公共健康問題，腎性貧血是CKD常見的并發(fā)癥[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，無論低氧應(yīng)激還是正常情況下，HIF是紅細(xì)胞生成的必要條件，HIF缺失會(huì)導(dǎo)致貧血的發(fā)生，HIF過表達(dá)則會(huì)引起紅細(xì)胞生成增加[12-13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明HIF能夠通過促紅細(xì)胞生成素(EPO)介導(dǎo)紅細(xì)胞的生成增加，抑制Hepc的表達(dá)[14]。所以藥物激活HIF對(duì)于腎性貧血有重要的意義，而HIF激活劑主要為HIF-PHI。

腎性貧血的傳統(tǒng)治療藥物主要是紅細(xì)胞生成素類似物取代激素、紅細(xì)胞生成刺激劑以及靜脈補(bǔ)鐵協(xié)同治療，該方法會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素水平升高，進(jìn)而引起心血管疾病的發(fā)生。HIF-PHD主要包括PHD1、PHD2、PHD 3種蛋白，羅沙司他能夠?qū)?種蛋白同時(shí)具有抑制作用，其誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成過程短暫，并且羅沙司他半衰期為12 h，可按照1周2～3次的頻率進(jìn)行給藥；羅沙司他對(duì)于透析依賴的CKD患者及非透析依賴的CKD患者均具有良好的耐受性[15-17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅沙司他高劑量組治療腎性貧血的療效顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，Hb、HCT、RBC水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。羅沙司他低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率最低，未發(fā)現(xiàn)血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)。譚娉嬋等[18]比較了羅沙司他和rhEPO在治療腎性貧血中的有效性和安全性，他們發(fā)現(xiàn)采用羅沙司他治療后患者RBC、Hb、TSAT、TF水平明顯高于rhEPO組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PROVENZANO等[19]以rhEPO為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅沙司他針對(duì)腎性貧血的有效性高于rhEPO，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與本研究的結(jié)果相似。雖然HIF-PHD對(duì)CKD患者的治療效果及預(yù)后呈劑量依賴性，但高劑量的HIF-PHD可能會(huì)對(duì)CKD的治療產(chǎn)生相反的效果[20]，因此，上述結(jié)果還需進(jìn)一步研究。

羅沙司他具有降低血壓及降低膽固醇的作用，因此患者心血管疾病的并發(fā)癥會(huì)相應(yīng)減少。本研究中，不同組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較低也從側(cè)面反映了這一結(jié)果。另外，BESARAB等[21]還發(fā)現(xiàn)羅沙司他治療腎性貧血時(shí)不需額外補(bǔ)鐵，但該類藥物在臨床研究中也發(fā)生過較為嚴(yán)重的不良事件，因此，還需在后期試驗(yàn)中進(jìn)一步探討不良事件發(fā)生的概率及其與患者原發(fā)病的相關(guān)性。

綜上所述，羅沙司他對(duì)于CKD合并腎性貧血的療效較為明顯，可改善患者的生存質(zhì)量，不良反應(yīng)也較輕微，相對(duì)rhEPO的靜脈注射方式，羅沙司他給藥更加方便，值得深入研究探討。