2014—2019年30家三級醫(yī)院延緩帕金森疾病進(jìn)展藥物的應(yīng)用與經(jīng)濟(jì)學(xué)研究*

龐文淵，朱斌，李佳，陳孝，李靜，金巖，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070；2.中國藥品綜合評價(jià)指南項(xiàng)目組，北京 100026；3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510080)

帕金森病(Parkinson′s disease)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者會先后或同時(shí)表現(xiàn)出多種運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀，并會隨著時(shí)間的推移漸進(jìn)性加重，一方面會嚴(yán)重影響患者的工作和生活質(zhì)量，另一方面，也會給社會帶來巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于帕金森病早期階段的病程進(jìn)展較后期階段進(jìn)展快，疾病修飾治療藥物的早期應(yīng)用在改善癥狀、延緩疾病進(jìn)展、降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面具有重要作用[1]?！吨袊两鹕≈委熤改?第四版)》明確指出：“一旦早期診斷，即應(yīng)開始早期治療，爭取掌握疾病修飾時(shí)機(jī)，對于疾病治療的長程管理有重要作用”。目前臨床上可能具有延緩帕金森疾病進(jìn)展的藥物主要包括單胺氧化酶B型抑制劑(monoamine oxidase type B inhibitor，MAO-BI)和多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists，DAs)，代表藥物包括司來吉蘭、雷沙吉蘭、普拉克索、羅匹尼羅等，麥角類DAs由于有導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[2-8]，因此目前已不主張使用該類藥物。為了更好地了解臨床抗帕金森病藥物治療費(fèi)用的變化情況，探討兩大類延緩疾病進(jìn)展藥物的療效差異及經(jīng)濟(jì)學(xué)差異，筆者在本文通過對2014—2019年全國30家醫(yī)院門診帕金森病患者治療藥物處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，歸納及總結(jié)抗帕金森病藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)變化情況，探究兩大類延緩帕金森疾病進(jìn)展藥物的臨床療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)差異，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1處方來源 本研究數(shù)據(jù)由帕金森病臨床用藥多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)綜合評價(jià)項(xiàng)目項(xiàng)目組提供。該項(xiàng)目組共提取全國30家三級醫(yī)院2014—2019年帕金森病患者門診處方數(shù)據(jù)，其中北京11家，上海4家，廣州3家，天津、成都各2家，杭州、鄭州、西安、蘇州、青島、南通、濟(jì)南、合肥各1家。

1.2數(shù)據(jù)提取與篩選

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 處方開具時(shí)間為2014年1月1日—2019年12月31日；處方診斷中包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森綜合征”或“震顫麻痹”等關(guān)鍵詞；處方中至少包含目標(biāo)治療藥物目錄中的一種藥物，具體包括復(fù)方左旋多巴(多巴絲肼、卡左雙多巴、恩他卡朋雙多巴)，MAO-BI(司來吉蘭)，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyl transferase inhibitor，COMTI)(恩他卡朋)，非麥角類DAs(普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅)，其他(溴隱亭、苯海索、金剛烷胺)；在研究時(shí)限內(nèi)，患者年齡≥18歲；記錄齊全的門診患者數(shù)據(jù)；在研究時(shí)限內(nèi)，至少有一次治療方案由二聯(lián)換三聯(lián)的情況。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 研究時(shí)限內(nèi)，用藥品種不符的處方。

1.2.3抽樣方法 通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的研究目標(biāo)和門診處方，使用隨機(jī)數(shù)字表法根據(jù)各醫(yī)院的抽樣總數(shù)對目標(biāo)患者進(jìn)行隨機(jī)抽樣，獲得研究所需的目標(biāo)患者及處方，對所有的處方進(jìn)行信息提取。

1.2.4提取內(nèi)容 ①人口學(xué)信息：患者編碼、性別、年齡、報(bào)銷方式；②診斷信息：主要診斷、并發(fā)癥等；③就診信息：醫(yī)院所在省份及城市、醫(yī)院等級、處方科室；④藥物信息：抗帕金森病藥物名稱、類別、規(guī)格、用法用量、取藥數(shù)量、聯(lián)合用藥等；⑤成本數(shù)據(jù)：藥品單價(jià)、藥品總金額等。

1.3數(shù)據(jù)分析方法

1.3.1描述性分析 對患者的人口學(xué)信息、聯(lián)合用藥情況、重點(diǎn)藥物使用占比、重點(diǎn)藥物費(fèi)用負(fù)擔(dān)、人均費(fèi)用負(fù)擔(dān)、日均費(fèi)用(defined daily dose cost，DDDc)等進(jìn)行描述性分析。

1.3.2傾向得分匹配法 本研究擬使用傾向得分匹配法(propensity score matching，PSM)控制混雜因素后，對比患者主要治療藥物類別的費(fèi)用差異，本研究中混雜因素包括人口學(xué)特征、就診情況、聯(lián)合用藥等。本研究選取Logistic 回歸進(jìn)行傾向評分，卡鉗值擬設(shè)為0.01，根據(jù)傾向評分標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行調(diào)整，匹配率根據(jù)數(shù)據(jù)實(shí)際情況而定；混雜變量擬包括社會人口學(xué)特征、治療前信息、就診情況等，傾向性評分匹配使用StataSE15統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)現(xiàn)。

1.3.3成本效果分析法 將臨床常用的聯(lián)合用藥方案(包含非麥角類DAs或MAO-BI的一種)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組：起始方案為復(fù)方左旋多巴聯(lián)合MAO-BI；對照組：起始方案為復(fù)方左旋多巴聯(lián)合非麥角類DAs。療效評價(jià)指標(biāo)：開始聯(lián)合第三類抗帕金森病藥物的平均時(shí)間間隔；成本指標(biāo)：平均日治療費(fèi)用。當(dāng)不同藥物治療方案效果之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，應(yīng)比較不同方案的成本-效果比(C/E)，并進(jìn)行增量成本效果(ICER)分析。

1.3.4亞組分析 針對常用的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行亞組分析，探討不同年齡段患者使用2種治療方案的經(jīng)濟(jì)性差異。

1.3.5敏感性分析 采用單因素敏感性分析來評估藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)行敏感性分析的因素主要包括MAO-BI與DAs的藥品價(jià)格。假設(shè)其他因素不變，藥品價(jià)格與該藥品的日治療費(fèi)用變化一致，探討藥品價(jià)格上下浮動10%對成本-效果比及增量成本效果的影響。

2 結(jié)果

本研究共對8420例門診帕金森病患者59 226張用藥處方進(jìn)行處方經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，并對其中807例患者進(jìn)行延緩帕金森疾病進(jìn)展藥物的經(jīng)濟(jì)性分析。

2.1人均取藥量及人均藥品金額 2014—2019年間患者人均取藥量與人均藥品金額整體均呈下降趨勢，且兩指標(biāo)各年度增減趨勢基本一致?；颊呷司∷幜考叭司幤方痤~的6年降幅分別為14.0%，18.2%，2016年二者降幅最大，分別為7.1%，10.4%，僅2017年二者呈增長趨勢，增幅分別為12.2%，1.2%。

2.2各大類抗帕金森病藥品處方金額占比情況 2014—2019年門診帕金森病患者藥品處方中，四大類抗帕金森病藥品處方金額占比的排名較為穩(wěn)定，由高到低依次為：非麥角類 DAs、復(fù)方左旋多巴、COMTI、MAO-BI。其中非麥角類DAs與COMTI的處方金額占比呈波動下降趨勢，與2014年比較，2019年兩種抗帕金森病藥品的處方金額占比下降量分別為3.7%，5.2%；復(fù)方左旋多巴的處方金額占比穩(wěn)定在20.6%～23%之間；MAO-B抑制劑的處方金額占比呈波動上升趨勢，其處方金額占比由2014年的3.2%增長至2019年的11.8%，漲幅高達(dá)268.8%，具體見圖1。

圖1 各大類抗帕金森病藥品處方金額占比情況

2.3各種抗帕金森病藥品的處方金額占比情況 2014—2019年處方金額占比最高的4種藥品分別為普拉克索、多巴絲肼、恩他卡朋與司來吉蘭。4種藥品每年處方金額占比之和穩(wěn)定在89.7%～94.9%。與2014年比較，2019年恩他卡朋的金額占比下降最為明顯，下降率為25.7%，多巴絲肼與司來吉蘭的金額占比整體呈上升趨勢，其中司來吉蘭處方金額占比的6年增長率達(dá)到268.8%。除此之外，吡貝地爾的處方金額占比逐年下降，卡左雙多巴的處方金額占比呈波動下降趨勢，2019年吡貝地爾與卡左雙多巴的處方金額占比僅剩2.6%與1.4%。具體見表1。

表1 各種抗帕金森病藥品的處方金額占比情況

2.4各種抗帕金森病藥品的取藥量占比情況 2014—2019年司來吉蘭取藥量占比增長最為明顯，6年增長率為317.2%，金剛烷胺與吡貝地爾取藥量占比逐年下降，6年下降率分別為53.9%，45.1%。復(fù)方左旋多巴類藥物中，卡左雙多巴取藥量占比整體呈下降趨勢，6年下降率為66%，而多巴絲肼取藥量占比呈波動上升趨勢，6年增長率為25.3%。具體見表2。

2.5抗帕金森病單藥品處方中藥物DDDc金額 對所有抗帕金森病單藥品處方(即處方中僅包含一種抗帕金森病藥物)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)：2014—2019年抗帕金森病藥品DDDc金額為每天人民幣0.17～81.86元，溴隱亭僅在2014年有DDDc金額數(shù)據(jù)，羅匹尼羅僅在2017—2019年有DDDc金額數(shù)據(jù)。四大類抗帕金森病藥品6年平均DDDc金額中最高的為普拉克索，其平均DDDc為每天人民幣50.25元，卡左雙多巴、司來吉蘭、多巴絲肼的DDDc金額相對較低，平均DDDc分別為每天人民幣3.54，3.74，4.42元；2015年后司來吉蘭DDDc金額持續(xù)下降，2015—2019年降幅達(dá)17.0%；2019年羅匹尼羅的DDDc金額上升明顯，增幅達(dá)155.5%，具體見圖2。

表2 各種抗帕金森病藥品的取藥量占比情況

圖2 抗帕金森病單藥品處方中藥物DDDc金額

2.6延緩帕金森疾病進(jìn)展藥物的經(jīng)濟(jì)性分析

2.6.1成本效果分析 實(shí)驗(yàn)組起始方案為復(fù)方左旋多巴+MAO-BI，共納入患者128例；對照組起始方案為復(fù)方左旋多巴+非麥角類DAs，共納入患者679例，實(shí)驗(yàn)組與對照組在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組加入第三大類藥物的平均時(shí)長延長60.57 d(P<0.05)，而其平均日治療費(fèi)用降低人民幣16.20元(P<0.05)，具體見表3。

2.6.2亞組分析 對入組患者年齡段進(jìn)行亞組分析，研究結(jié)果顯示：在延緩第三大類藥物加入方面，實(shí)驗(yàn)組對60～70歲、71～80歲兩個(gè)年齡段患者具有明顯優(yōu)勢(P<0.05)；在降低平均日治療費(fèi)用方面，實(shí)驗(yàn)組對各年齡段患者都具有明顯優(yōu)勢(P<0.05)。亞組分析結(jié)果見表4。

2.6.3敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果顯示：藥物價(jià)格變化后，實(shí)驗(yàn)組的C/E值明顯低于對照組，ICER值均小于0，結(jié)果見表5。

3 討論

當(dāng)前，我國 65 歲以上人群帕金森病患病率為1.7%，隨著老齡化社會不斷加劇，患病人數(shù)將持續(xù)增加，預(yù)計(jì)2030年我國帕金森病患者將達(dá)到500萬例，幾乎占到全球帕金森病患者的一半[9]，將給患者、患者家庭及社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)[10]。通過對2014—2019年全國30家三級醫(yī)院的門診帕金森病患者用藥處方分析后發(fā)現(xiàn)：門診帕金森病患者人均藥品金額在不斷下降，表明近年我國實(shí)施的一系列醫(yī)藥改革政策對降低帕金森病患者藥物治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的效果顯著[11]。

藥物治療是帕金森病的主要治療手段，其中作為一種既能延緩疾病進(jìn)展、又能改善患者癥狀的藥物，目前已得到臨床的廣泛關(guān)注。目前臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的延緩疾病進(jìn)展作用的藥物，可能有延緩疾病進(jìn)展的藥物主要包括MAO-BI和DAs兩大類，主要推薦用于治療早期帕金森病患者，特別是早發(fā)型或者初治的帕金森病患者[12-15]。2014—2019年門診處方分析結(jié)果顯示：非麥角類DAs的處方金額占比雖呈下降趨勢，但其在患者抗帕金森病藥物的治療成本中仍穩(wěn)定占比50%以上；MAO-BI作為一類具有潛在的疾病修飾作用的治療藥物，其在患者抗帕金森病藥物治療成本中的占比逐年上升，6年增長率高達(dá)268.8%，證明臨床對MAO-BI藥物的應(yīng)用愈發(fā)重視。除此之外，MAO-BI代表藥物司來吉蘭的日均治療費(fèi)用遠(yuǎn)低于DAs類藥物的日均治療費(fèi)用，更加證明司來吉蘭的廣泛應(yīng)用也符合臨床降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的要求。

目前疾病修飾治療藥物在延緩疾病進(jìn)展方面的療效尚缺乏充足的循證證據(jù)，通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究可為臨床應(yīng)用延緩疾病進(jìn)展藥物提供數(shù)據(jù)支持及證據(jù)參考。本研究在對兩大類延緩疾病進(jìn)展藥物的成本-效果分析中發(fā)現(xiàn)：復(fù)方左旋多巴聯(lián)合MAO-BI與聯(lián)合DAs比較，前者可以減少平均日治療費(fèi)用16.2元(P<0.05)，且延遲加入第三大類藥物60.57 d(P<0.05)，即復(fù)方左旋多巴聯(lián)用MAO-BI較聯(lián)用多巴胺受體激動劑在延緩疾病進(jìn)展方面更具有療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，且該結(jié)果不受MAO-BI或非麥角類DAs價(jià)格波動的影響。除此之外，該方案的治療效果對61～80歲帕金森病患者更具有優(yōu)勢，這些結(jié)果可為臨床醫(yī)生選擇更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的抗帕金森病用藥方案提供參考。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對照組的人口學(xué)信息及成本效果比較

表4 實(shí)驗(yàn)組與對照組患者的年齡段統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表5 敏感性分析結(jié)果

本研究存在以下局限性：納入的是各醫(yī)院的門診患者數(shù)據(jù)，缺少帕金森病嚴(yán)重程度分級數(shù)據(jù)，除此之外，門診數(shù)據(jù)僅能提供患者的藥品成本，而藥物成本通常只占直接醫(yī)療成本的一部分[16]，僅研究藥物治療成本無法全面反映疾病對患者及患者家庭的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響。因此，延緩疾病進(jìn)展藥物的使用對帕金森病患者的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響仍有待多中心、前瞻性、高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)一步探討。