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    臨床試驗信息化平臺在倫理跟蹤審查中的作用*

    2022-11-26 23:08:03雷永芳杜艾樺
    醫(yī)藥導報 2022年10期
    關鍵詞:臨床試驗研究者受試者

    雷永芳,杜艾樺

    (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院1.Ⅰ期臨床試驗研究室;2.科研處,武漢 430030)

    倫理委員會的倫理審查包括臨床試驗啟動前的初始審查和貫穿于臨床試驗整個過程中的跟蹤審查。涉及人的生物醫(yī)學研究只有通過了倫理初始審查后方可開展,因此,目前倫理的初始審查受到倫理委員、研究者和申辦者等的廣泛重視,而對于倫理跟蹤審查的重視程度則遠遠不夠。倫理跟蹤審查的目的是全方位了解臨床試驗項目開展的相關情況,及時發(fā)現(xiàn)研究過程中存在的問題[1]。倫理跟蹤審查又可以分為修正案審查、年度/定期審查、嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)/可疑且非預期嚴重不良反應(suspicious and unexpected serious adverse reactions,SUSAR)審查、不依從/違背方案審查、提前終止試驗的審查、結題審查等[2]。2020年7月1日正式實施的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(good clinical practice,GCP)特別強調“倫理委員會應當對正在實施的臨床試驗定期跟蹤審查,審查的頻率應當根據受試者的風險程度而定”,“倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施,或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗”[3],倫理委員會只有真正做好倫理跟蹤審查,才能正確做出暫?;蚪K止臨床試驗的決定,從而更好地保護受試者權益。

    臨床試驗信息化管理系統(tǒng)是一套可以應用于臨床試驗項目全過程的完整信息系統(tǒng),一般包括藥物臨床試驗機構模塊、倫理審查模塊和臨床試驗實施模塊等[4]。近年來,各臨床試驗機構和信息化公司都在積極開發(fā)臨床試驗信息化系統(tǒng),其在倫理委員會管理中的優(yōu)勢也日漸凸顯,但也存在一定不足和有待改進之處。筆者在本文探討建設一個臨床試驗信息化平臺(以下簡稱平臺)來協(xié)助解決倫理跟蹤審查存在的一些問題,以求真正做到讓倫理跟蹤審查為臨床試驗質量把關,為保護受試者權益服務。

    1 倫理跟蹤審查的重要意義

    隨著臨床試驗機構備案制的實施,新的倫理委員會也如雨后春筍般應運而生,由于委員的認知、背景知識和信息局限性等原因,不同倫理委員會的倫理審查水平參差不齊,致使倫理初始審查難免存在遺漏之處或隱患;另外,臨床試驗在實施過程中也可能因為其他一些原因發(fā)生方案違背或方案偏離、SAE或SUSAR等事件,這些都可能嚴重威脅到受試者安全。尤其是新型技術或創(chuàng)新藥物的臨床研究首次應用于臨床,雖然創(chuàng)新性高,但風險也很高[5]。對于此類安全性和有效性均需驗證的試驗項目,倫理委員會不僅應在初始時進行嚴格仔細的審查,對于在項目實施中的各種可能風險也應該及時跟蹤和評估。倫理跟蹤審查可以彌補初始審查不足,通過跟蹤審查知曉臨床試驗真實進展情況,及時發(fā)現(xiàn)問題,識別風險,評估風險,并做出修訂方案、暫?;蚪K止未按照相關要求實施、或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗,及時更正臨床試驗實施過程中存在的問題,最大程度保護受試者的權益。

    2 目前倫理跟蹤審查存在的問題

    2.1政策支持不足 2020年版GCP第一條明確規(guī)定“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關活動應當遵守本規(guī)范”,也就是說很多研究者發(fā)起的臨床研究(investigator-initiated clinical trial,IIT)項目不在GCP強制管理范疇之內,盡管目前GCP原則是約束臨床試驗規(guī)范性最好的規(guī)程。IIT項目相對于制藥企業(yè)發(fā)起的臨床研究(industry-sponsored trial,IST)項目來說,不管是方案設計還是研究的實施都要復雜得多,倫理的跟蹤審查也更為困難,但IIT可以參考的法規(guī)不多[6]。雖然《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》要求涉及人的生物醫(yī)學研究(包括IIT項目)需要進行倫理跟蹤審查,但是該辦法制定時主要考慮的是IST項目,對于IIT項目還不夠完善,也無實施細則[7]。由于缺乏法律法規(guī)的政策支持,一些臨床研究團隊(特別是涉及IIT項目的團隊)缺乏制度約束,難免對倫理跟蹤審查不夠重視,可能造成臨床試驗的依從性不好甚至質量問題。

    2.2主動性和及時性問題 大多數倫理委員會很難做到在臨床研究實施現(xiàn)場進行跟蹤審查,因為一方面?zhèn)惱砦瘑T會的委員一般由各領域專家兼職承擔,甚至有些倫理委員會秘書也是兼職工作,另一方面國內大多倫理辦公室專職工作人員也有限,導致倫理跟蹤審查很難做到現(xiàn)場審查。因此,目前倫理委員會跟蹤審查大多數依靠研究者或申辦者的方案偏離/違背報告、SAE報告、SUSAR報告、臨床試驗年度研究進度報告、項目結題報告等報告而被動獲知臨床試驗項目開展相關情況。

    不論是2020版GCP、2020年發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》[8],還是2016年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9],在倫理跟蹤審查過程中關于研究者或者申辦者提交的各種報告一般都表述為“及時”或“盡快”,沒有明確時限,還有一些研究者提交報告意識較弱,普遍存在遲報、漏報問題,甚至有些違背方案的報告在數據統(tǒng)計階段還未上報倫理委員會[10],報告的滯后性導致倫理委員會不能及時了解實情,從而很難及時、準確地做出受試者保護措施的審查建議。

    2.3報告的規(guī)范性問題 在臨床試驗跟蹤審查過程中,研究者或申辦者提交給倫理委員會的各種報告目前沒有統(tǒng)一模板,不少報告存在一定的規(guī)范性問題,比如事件描述邏輯性存在問題、報告內容完整性和科學性有待加強、報告重點不突出等[11]。研究者或申辦者可能由于立場不同、看待問題角度不同等主客觀原因造成一些臨床試驗問題漏報、瞞報,致使其交給倫理委員會的部分報告并不能代表臨床試驗全貌,從而導致倫理委員會不能很好地掌握臨床試驗實際情況。

    目前,IST項目一般委派經過專業(yè)培訓的臨床試驗監(jiān)查員(clinical research associate,CRA)協(xié)助完成報告,報告可讀性較高,但也會因為CRA水平或關注點不同而導致一些報告重點不突出或要點缺失。而對于IIT項目,很多團隊醫(yī)療水平很高,但是對GCP和倫理相關知識了解不透徹,各研究團隊根據自身經驗書寫報告,報告樣式和內容五花八門。因此,報告不規(guī)范不僅會花費倫理委員會大量時間,還可能因遺漏關鍵信息而對受試者保護造成不利影響。

    3 利用信息化平臺協(xié)助倫理跟蹤審查

    利用平臺有助于協(xié)助解決目前倫理跟蹤審查存在的問題:①關于IIT研究相關政策不足的問題,無論是IIT項目還是IST項目,在平臺中均按照較嚴格的標準進行管理,各個模塊也有簡短的操作說明,便于研究者學習和操作。統(tǒng)一IIT項目和IST項目的倫理管理,有助于更好地保護受試者權益和安全,也有助于提高項目質量。②利用平臺,倫理委員會可以根據項目方案及相關政策法規(guī)的要求提前配置好項目的倫理跟蹤審查計劃,根據計劃選擇合適的跟蹤審查方式,積極主動地進行跟蹤審查。③平臺內的關鍵研究數據經過過濾后可以被自動交換、傳遞和共享,在提高數據可靠性的同時大大縮短倫理委員會獲取數據的時間,倫理跟蹤審查的及時性也得到很大改善。④倫理審查各模塊報告表單有標準模板,對于關鍵點表單中設置有必填項,可以促使報告更加規(guī)范。平臺實現(xiàn)以上功能的具體方法設計如下。

    3.1賬號和權限管理 平臺實行賬號和權限管理,且可以遠程登錄進行操作,方便快捷。被授權人在平臺登錄個人工作賬號后,只能查看被授權查看的項目及進行相關操作,任何賬號都不能刪除其他人已經保存并簽名的數據,僅能查看或者提出質疑,在修改自己已經保存并簽名的數據時必須備注原因,任何操作都留有痕跡可用于軌跡查詢。例如某一項目的主審委員登錄平臺個人賬號后,除了可以查看項目相關信息,又能上傳主審意見、查看匯總的其他委員的意見和制定項目定期跟蹤審查計劃等。CRA登錄平臺的個人賬號后,僅能查看自己管理的項目相關信息,如果是多中心項目,且各個中心都使用了該平臺,則CRA可以通過平臺同時查看各個中心項目進展情況,也可以通過倫理審查模塊上傳提交各種報告資料,可以查看項目的倫理審查決定、投票人數等。機構管理模塊和臨床試驗實施模塊同理操作。

    3.2數據共享 平臺中不同模塊數據經過數據過濾以后(保護數據的保密性和隱私性)可以實現(xiàn)數據共享。比如主審委員在平臺進行模塊之間的切換可以查看倫理管理需要的資料(僅能查看賬號權限下的資料),進入機構管理模塊查看該項目的經費管理情況;進入臨床試驗實施模塊查看該項目的進展情況、關鍵時間節(jié)點等。

    3.3倫理跟蹤審查模塊設計 倫理跟蹤審查模塊從屬于倫理審查模塊,主要包括方案修訂審查模塊、年度/定期審查模塊、SAE審查模塊、SUSAR審查模塊、方案偏離/違背審查模塊、暫停/提前終止審查模塊、結題審查模塊等。

    3.3.1方案修訂審查模塊 該模塊與臨床試驗實施模塊關聯(lián),當研究者或申辦者提交方案修訂審查申請,在倫理批準前,臨床試驗實施模塊則不能繼續(xù)開展試驗。

    3.3.2年度/定期審查模塊 一般設置為一年一次,可以根據實際需要增加頻次。首次定期審查時間以臨床試驗實施模塊中的首例受試者開始篩選來觸發(fā)計劃,計劃觸發(fā)后項目的主審、倫理委員會秘書、主要研究者及CRA登錄平臺后都會收到定期審查提醒,主審根據需要選擇跟蹤審查的方式,可以去試驗現(xiàn)場審查后撰寫審查報告提交到平臺,也可以要求主要研究者及CRA提交相關材料進行審查。倫理委員會秘書協(xié)助主審進行跟蹤審查相關工作。

    3.3.3SAE和SUSAR審查模塊 SAE和SUSAR模塊均有規(guī)范統(tǒng)一的表格模板,并有提交時限、必填選項等說明。研究者或CRA提交相關審查表格后,倫理委員會秘書可以收到手機短信提示,以便及時登錄平臺查看相關信息并做相關處理。以上全過程都在平臺顯示進度狀態(tài),研究者和CRA可以在平臺查看事件處理進度及結果。當倫理委員會給出審查結果后,研究者或CRA賬號有新消息查看提醒,研究者根據倫理委員會審查意見進行后續(xù)處理后需要提交SAE或SUSAR進展報告。

    3.3.4方案偏離/違背審查模塊 在臨床試驗操作模塊,項目開始前項目組根據試驗方案配置好信息化系統(tǒng)項目計劃,在項目實施過程中如果有任何一項操作未按照原定計劃執(zhí)行,由于數據可以共享,不僅臨床試驗模塊會有方案偏離/違背警示,在倫理和機構客戶端也會觸發(fā)方案偏離/違背報警。此時,方案偏離/違背審查模塊會出現(xiàn)黃色倒計時進度條。相關人員在規(guī)定時限內操作,進度條自動停止并變綠,延期提交或者超時未提交,進度條變紅,該進度條便于倫理委員會對項目跟蹤審查的管理,也可以用于考察研究者、申辦者的依從性,以供后續(xù)資格審查參考。

    該模塊有統(tǒng)一的提交審查表格模板,研究者或者CRA在填寫方案偏離/違背審查表時需要勾選嚴重程度并寫明改進措施,不同嚴重程度倫理委員會反饋時限不同,嚴重程度越高,反饋時限越短。倫理委員會做出根據方案偏離/違背程度做出處理決定后,研究者根據決議做出相應整改措施。系統(tǒng)有識別字段功能,如果同一問題,出現(xiàn)方案偏離/違背次數超過3次,則標題字體變紅,倫理委員會主審專家將決定采取現(xiàn)場審查等形式對該研究進行重新審查,并提交意見給倫理委員會主任,主任根據問題嚴重程度決定是否召開倫理委員會復審會議,最終決定暫停、整改后繼續(xù)或者終止該研究。

    3.3.5暫停/提前終止審查模塊 已經獲得倫理委員會批準開展的臨床試驗項目,如果在結題之前出現(xiàn)任何重大違背方案或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗,倫理委員會、研究者和申辦者都有權暫停、終止試驗。倫理委員會項目主審、研究者或者申辦者提起申請暫?;蚪K止試驗,需要在該模塊上傳申請及原因,倫理委員會批準并上傳暫停或終止試驗決議后生效。項目在合適條件下重啟,需要重新提交相關資料給倫理委員會進行審查。

    3.3.6結題審查模塊 結題審查模塊也有填寫要求和時限要求,一般要求在臨床試驗實施模塊無新增數據后1個月內提交結題審查報告,如有特殊原因導致不能在1個月內提交報告,可以申請延期提交,并附詳細理由,倫理委員會同意后由倫理委員會秘書修改時限要求。如果超過1個月倫理委員會未收到結題審查報告,也未收到延期提交申請,系統(tǒng)將發(fā)送提醒給倫理委員會秘書、主要研究者及CRA。倫理委員會將與主要研究者聯(lián)系,了解原因并做出相關處理。

    4 總結與展望

    2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展的數據自查核查工作發(fā)現(xiàn)的臨床試驗部分主要問題是部分數據失真以及實施過程的規(guī)范性和完整性存在缺陷[12],新版GCP極力推薦在臨床試驗各環(huán)節(jié)實現(xiàn)臨床試驗信息化。信息化系統(tǒng)具有數據采集及時和修改痕跡展現(xiàn)等優(yōu)勢,可以有效解決數據核查中存在的主要問題。臨床試驗倫理審查是臨床試驗過程中的重要環(huán)節(jié),也很有必要實施信息化。臨床試驗信息化的快速發(fā)展給倫理審查帶來了巨大的便利,通過平臺賬號,相關工作人員隨時隨地可以登錄平臺進行倫理審查相關工作的查看和處理。平臺各模塊有統(tǒng)一的提交模板和使用說明,大大提高了報告規(guī)范性,倫理委員會可以用有限的人員和時間,及時、高效地完成報告審查和反饋。平臺可以設置倫理跟蹤審查計劃,并有預警提示,系統(tǒng)設置細化到每一個倫理跟蹤審查的細節(jié),力求讓倫理跟蹤審查工作真正做到及時、有效和優(yōu)質,提升臨床研究質量的同時,更大程度保護受試者權益。

    本文中關于臨床試驗信息化平臺的設計,一方面基于目前使用中的一些信息化平臺功能,另一方面結合倫理跟蹤審查實際工作需求進行的設想,有些功能目前尚未完全實現(xiàn),后續(xù)將繼續(xù)與一些信息化平臺開發(fā)公司合作,實現(xiàn)這些預想功能。

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