4 771 例孕中期婦女唐氏篩查結(jié)果分析

閆磊，韓慧玲，楊曉

產(chǎn)前篩查主要指的是通過(guò)可行及簡(jiǎn)便的一種篩查方式，針對(duì)可能存在的嚴(yán)重遺傳性疾病，如先天愚型［唐氏綜合征（Down’syndrome，DS）］、神經(jīng)管缺陷（neural tube defect，NTD）等在產(chǎn)前實(shí)施篩查；而針對(duì)篩查結(jié)果提示可疑者，再依據(jù)個(gè)人意愿來(lái)進(jìn)行更進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷確診，是預(yù)防及降低出生缺陷的一項(xiàng)重要及主要方式［1］。DS 在臨床上稱為21-三體綜合征（簡(jiǎn)稱21-三體），是最為常見(jiàn)的染色體疾病之一［2］，臨床表現(xiàn)主要為明顯的精神異常及智力低下，發(fā)育十分遲緩，通常合并存在多發(fā)臟器畸形，比如消化道及心臟等［3］。18-三體綜合征（簡(jiǎn)稱18-三體），又稱愛(ài)得華斯（Edwards）綜合征，臨床表現(xiàn)多樣，差異大，患兒壽命很短，多于生后不久死亡，存活者有嚴(yán)重智力障礙。NTD 主要表現(xiàn)為無(wú)腦兒、腦膨出、腦脊髓膜膨出、脊柱裂/隱性脊柱裂、唇裂及腭裂等。目前臨床上一般可以通過(guò)部分有效的方式降低先天缺陷患兒的出生比率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育［4］。臨床中常規(guī)使用的產(chǎn)前診斷方式為創(chuàng)傷性干預(yù)操作，如羊水穿刺等，目的是獲得胎兒的細(xì)胞樣本并進(jìn)行培養(yǎng)，分析染色體的核型，也是臨床中診斷DS 的金標(biāo)準(zhǔn)［5］。在孕中期給予孕婦實(shí)施血清學(xué)篩查，又稱唐氏篩查，是指在孕婦妊娠后的14～21 周左右，對(duì)孕婦的外周血相關(guān)血清標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)與孕婦的預(yù)產(chǎn)期、年齡、體重和采血時(shí)的孕周等信息相結(jié)合，通過(guò)配套軟件對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行計(jì)算，是目前臨床中最常用的一種無(wú)創(chuàng)篩查方式。本研究選取2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的4 771 例妊娠中期（15～20+6周）孕婦進(jìn)行研究。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的妊娠中期（15～20+6周）4 771 例孕婦。年齡18 歲～37 歲［（26.3 ±4.1）歲］，孕周15～20+6周［（17.4±1.2）周］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦均為單胎妊娠；（2）均為漢族；（3）年齡≤37 周歲；（4）均在孕中期在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心接受血清學(xué)產(chǎn)前篩查；（5）資料完善者；（6）在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心建檔者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并高血壓者；（2）合并糖尿病者；（3）合并腎病者；（4）非自然受孕者，如通過(guò)輔助生殖技術(shù)來(lái)進(jìn)行受孕者；（5）合并吸煙史；（6）合并臟器功能障礙者；（7）合并腫瘤；（8）合并直接性的相關(guān)產(chǎn)前診斷指征者；（9）缺乏臨床資料者［6］。所有孕婦知情同意，且經(jīng)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 孕周估算 妊娠前孕婦的月經(jīng)頻次規(guī)則，且能夠提供末次月經(jīng)日期，依據(jù)孕婦的末次月經(jīng)來(lái)對(duì)孕周進(jìn)行推算；假如孕前月經(jīng)頻次不規(guī)則，或者無(wú)法記住末次月經(jīng)日期，則給予孕婦實(shí)施超聲檢查，以采血當(dāng)日的B 超測(cè)定孕周為準(zhǔn)。

1.2.2 采集血液樣本 清晨空腹抽取待檢孕婦的靜脈血約2 ml，常規(guī)分離后取血清樣本，冷凍保管。檢測(cè)方法：基于微粒子酶促化學(xué)發(fā)光的原理，檢測(cè)β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）及游離雌三醇（uE3）水平。儀器：全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（廠家：美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司；型號(hào)：ACCESS 2.0）。

1.2.3 結(jié)果判斷 21-三體篩查風(fēng)險(xiǎn)≥1∶270 為高風(fēng)險(xiǎn)；18-三體篩查風(fēng)險(xiǎn)≥1∶350 為高風(fēng)險(xiǎn)；NTD 篩查高風(fēng)險(xiǎn)為AFP≥2.0 中位數(shù)倍數(shù)（multiple of medium，MoM）。產(chǎn)前篩查結(jié)果提示高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，通過(guò)產(chǎn)前門診咨詢，孕婦及家屬簽署同意書(shū)后，接受產(chǎn)前診斷檢查，臍靜脈或羊水穿刺；針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)中不愿接受產(chǎn)前診斷檢查及低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，常規(guī)臨床隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）4 771 例孕婦的產(chǎn)前篩查結(jié)果，主要篩查NTD、18-三體、21-三體。（2）不同孕周孕婦（15～20+6孕周）的篩查高風(fēng)險(xiǎn)率。（3）不同年齡孕婦的篩查高風(fēng)險(xiǎn)率。（4）唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的血清AFP、HCG 和uE3 濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用ANOVA 方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 771 例孕婦的唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

2.1.1 不同年度下孕婦的唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果比較 產(chǎn)前篩查結(jié)果顯示，所有4 771 例孕婦當(dāng)中，共篩查高風(fēng)險(xiǎn)439 例；其中，高風(fēng)險(xiǎn)21-三體327 例（6.9%），高風(fēng)險(xiǎn)NTD 86 例（1.8%），高風(fēng)險(xiǎn)18-三體26 例（0.5%）。結(jié)果顯示，不同年度21-三體高風(fēng)險(xiǎn)率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），18-三體和NTD 高 風(fēng) 險(xiǎn) 率 差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同年度4 771 例孕婦唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)率比較［例（%）］

2.1.2 不同孕周孕婦唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果比較4 771 例孕婦按照不同孕周分組，其中，15 孕周433 例，16 孕周3 221 例，17 孕周810 例，18 孕周209 例。結(jié)果顯示不同孕周（15～19 孕周）發(fā)生21-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而發(fā)生NTD 和18-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 4 771 例不同孕周孕婦唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)率比較［例（%）］

2.1.3 不同年齡段孕婦唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果 按照唐氏篩查時(shí)不同孕婦年齡分組，其中，＜25 歲391 例；25～29 歲2 290 例；30～34 歲2 079 例；≥35 歲11 例。因≥35 歲年齡組例數(shù)較少，不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，妊娠中期孕婦21-三體和18-三體高風(fēng)險(xiǎn)率隨孕婦年齡的增加顯著升高（P＜0.05），而神經(jīng)管缺陷各年齡組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 4 771 例不同年齡段孕婦唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)率比較［例（%）］

2.2 4 320 例唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度分析

2.2.1 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦不同孕周血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度變化 AFP 和uE3 的濃度隨著孕周增加濃度升高，而HCG 的濃度隨著孕周增加濃度降低。見(jiàn)表4。

表4 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表4 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）0.91±0.28 1.07±0.31 1.34±0.35 1.62±0.44 1.93±0.54 2.36±0.53孕周15 周16 周17 周18 周19 周20 周例數(shù)386 2 951 736 186 62 19 AFP（ng/ml）39.85±11.33 43.31±13.07 49.60±15.32 58.92±17.62 68.35±19.86 84.20±19.52 HCG（mIU/ml）65 299.32±34 358.46 51 470.77±25 540.96 42 015.83±21 215.15 38 464.37±19 090.42 35 582.15±18 610.87 34 013.47±19 653.59

2.2.2 16 及17 孕周唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度與孕婦體重之間的關(guān)系16 孕周各體重組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且AFP、HCG 和uE3 的濃度隨孕婦體重增加呈下降趨勢(shì)；17 孕周中，＜50 kg、50～59 kg、60～69 kg、70～79 kg 體重組AFP、HCG 和uE3 的濃度隨體重增加而降低（P＜0.05），而≥80 kg 組中uE3 濃度則隨體重增加上升，分析原因可能由于例數(shù)較少導(dǎo)致。見(jiàn)表5、6。

表5 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)不同體重16 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表5 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)不同體重16 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）1.18±0.36 1.10±0.30 1.03±0.30 0.99±0.27 0.89±0.26 94.46＜0.01體重＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值例數(shù)365 1 294 898 300 94 AFP（ng/ml）51.21±14.08 45.20±12.88 40.76±11.40 36.16±10.65 33.69±10.08 30.89＜0.01 HCG（mIU/ml）60 508.11±29 157.45 53 728.25±25 906.99 48 406.15±23 733.25 43 963.31±21 073.84 38 539.41±18 438.49 32.4＜0.01

表6 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)不同體重17 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表6 唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)不同體重17 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）1.44±0.36 1.37±0.37 1.30±0.31 1.25±0.35 1.33±0.38 4.324 0.002體重例數(shù)AFP（ng/ml）HCG（mIU/ml）＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值365 1294 898 300 94 58.94±16.36 51.85±15.83 45.93±13.02 44.14±12.53 39.18±10.38 19.01＜0.01 52 983.89±25 479.64 43 912.69±21 727.80 39 252.93±18 201.94 35 089.66±17 831.41 27 344.63±14 796.18 12.30＜0.01

3 討論

臨床預(yù)防出生缺陷的一項(xiàng)重要措施就是產(chǎn)前篩查，通過(guò)檢查胎兒是否存在異常的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，便于臨床及時(shí)的實(shí)施診斷性實(shí)驗(yàn)來(lái)明確，盡可能的降低出生異常胎兒的風(fēng)險(xiǎn)及比率［7］。產(chǎn)前篩查具有十分重要的臨床意義，其主要包括以下原則：（1）在目標(biāo)人群中被篩查的相關(guān)疾病具有一定的發(fā)生率，且對(duì)生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響；（2）經(jīng)篩查之后需要有更進(jìn)一步的明確診斷方式；（3）篩查方法必須要無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單，且十分容易被臨床中的目標(biāo)人群所接納。

DS 是臨床當(dāng)中十分常見(jiàn)的染色體疾病之一。DS 在臨床當(dāng)中的表現(xiàn)主要包括異常性的精神及顯著低下的智力水平，且發(fā)育速度較慢；其中最嚴(yán)重、最突出的一種臨床表現(xiàn)就是智力發(fā)育障礙及不全［8］。研究指出，DS 的平均壽命僅為16 歲左右，有超過(guò)50% 的DS 患兒在幼年5 歲之前就會(huì)發(fā)生死亡［9］。因?yàn)镈S 難以治愈，可對(duì)患兒家庭及整個(gè)社會(huì)都造成十分沉重的壓力，而在孕婦的整個(gè)妊娠期過(guò)程當(dāng)中實(shí)施產(chǎn)前篩查及診斷是社會(huì)實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育的一項(xiàng)主要途徑［10］。產(chǎn)前診斷需要在早孕期接受絨毛穿刺，或在孕中期接受羊水穿刺實(shí)施細(xì)胞培養(yǎng)，分析染色體的核型種類，但這一方式屬于有創(chuàng)性檢查，且對(duì)技術(shù)的要求比較高，很難廣泛的在臨床中應(yīng)用。所以，給予臨床中的妊娠女性，實(shí)施無(wú)創(chuàng)性的唐氏篩查，并篩查得出其中的高風(fēng)險(xiǎn)群體；再對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)群體實(shí)施更進(jìn)一步的有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，是降低發(fā)生出生缺陷，提高出生質(zhì)量的一項(xiàng)主要舉措。

本次研究對(duì)4 771 例的孕中期孕婦（15～20+6周）的唐氏篩查結(jié)果進(jìn)行分析，按照不同年度分組，不同年度之間21-三體高風(fēng)險(xiǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與2020 年度因疫情影響，篩查孕婦數(shù)較少有關(guān)；不同年度之間NTD 高風(fēng)險(xiǎn)率、18-三體高風(fēng)險(xiǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照不同孕周分組，在本研究中，在唐氏篩查的孕周（15～19 孕周）內(nèi)，發(fā)生21-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而發(fā)生NTD 和18-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在下一步的研究中應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，探討在最佳孕周內(nèi)的哪一個(gè)孕周進(jìn)行唐篩篩查檢測(cè)出的NTD 和18-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率最高，這種現(xiàn)象與此孕周內(nèi)的何種激素的變化水平有明顯的相關(guān)性。已有研究提出隨著孕婦年齡的不斷增加，唐氏綜合征患兒出生的風(fēng)險(xiǎn)性及比率也持續(xù)升高，年齡≥35 歲的孕婦生育唐氏綜合征患兒的風(fēng)險(xiǎn)性顯著比年齡＜35 歲的孕婦更高［11-13］。本研究結(jié)果中，因≥35 歲孕婦數(shù)量較少，未納入分析，但是對(duì)于≥35 歲孕婦按照年齡分組，結(jié)果顯示21-三體和18-三體的高風(fēng)險(xiǎn)率隨孕婦年齡的增加顯著升高，提示在產(chǎn)前篩查或診斷時(shí)，在臨床中不能僅僅對(duì)≥35 歲的孕婦進(jìn)行篩查，應(yīng)針對(duì)所有孕婦建立一套完善的產(chǎn)前診斷體系，對(duì)于全面的控制唐氏綜合癥患兒的出生有十分重要的積極作用。

血清HCG、AFP 和uE3 水平會(huì)隨著孕周的變化而發(fā)生改變，選擇合適的孕周進(jìn)行檢查，一直是臨床中的一個(gè)探討重點(diǎn)及熱點(diǎn)［14］。已有研究提出HCG、AFP 及uE3 在不同的孕周中分泌規(guī)律不同。與妊娠早期相比，妊娠中期AFP 水平隨著孕周增加不斷升高［15］。本研究結(jié)果顯示孕中期AFP 的濃度隨著孕周增加而不斷升高。HCG 在孕10～20 周左右，HCG 水平會(huì)略微發(fā)生降低。本研究結(jié)果顯示，4 320 例唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦血液中HCG 水平隨著孕周增加而降低，與已有研究結(jié)果一致［16］。uE3由黃體產(chǎn)生并由胎兒肝臟、腎上腺以及胎盤共同合成，正常情況下其濃度隨著孕周增加而升高，孕13 周時(shí)達(dá)到高峰，若胎兒細(xì)胞代謝異常，胎盤功能降低，uE3 濃度會(huì)持續(xù)降低［17］。本研究結(jié)果顯示，15 孕周后血液中uE3 濃度隨著孕周增加降低。血液HCG、AFP 和uE3 濃度隨體重增加呈負(fù)增長(zhǎng)，由于激素水平密切影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育狀況，從而可能影響胎兒的健康，在孕前及孕前期開(kāi)展臨床咨詢服務(wù)時(shí)，有效控制孕婦體重應(yīng)作為臨床原則用于指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。

通過(guò)回訪在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心分娩的孕婦，筆者發(fā)現(xiàn)2016 年1 月至2020 年12 月沒(méi)有唐氏患兒出生，然而，因?yàn)檫€存在有部分孕婦未在此院分娩的情況，這部分孕婦的妊娠結(jié)局無(wú)法回訪，但是本研究結(jié)果也足以說(shuō)明唐氏篩查的重要性，孕中期開(kāi)展唐氏篩查是一種有效的產(chǎn)前篩查手段，能夠評(píng)估唐氏綜合癥患兒出生的風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)積極倡導(dǎo)孕婦開(kāi)展孕中期唐氏篩查，對(duì)于降低出生缺陷，提高人口素質(zhì)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育有重要臨床意義。