D -二聚體聯(lián)合糖類抗原199 在結(jié)直腸癌與腸息肉鑒別診斷中的價(jià)值

張紅衛(wèi)，袁 寧，孟 麗，李秀娟，張志軍

（1.泰安市婦幼保健院超聲科，山東 泰安 271000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300450；3.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院放療科，山東 泰安 271000；4.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，山東 泰安271000；5.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，山東 泰安 271000）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)胃腸道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害人類健康，根據(jù)2022 年公布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均居第三位[1]。盡管目前的檢查手段更先進(jìn)，但由于結(jié)直腸癌起病較為隱蔽，較多患者在確診時(shí)往往處于疾病的中晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。雖然全結(jié)腸鏡檢查與病理活檢被認(rèn)為是診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)方法，但是這種方法具有侵襲性、人群接受度低，而影像檢查（計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像）等也存在放射性和成本高的缺點(diǎn)[2-3]。此外，眾所周知，癌癥可能由息肉發(fā)展而來(lái)，息肉可以是良性的，也可以是惡性的，如果準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)癌性息肉并及時(shí)摘除，那么癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就可以在很大程度上降低。因此，尋找簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可接受度高的臨床篩查指標(biāo)，對(duì)提高早期惡變結(jié)直腸癌患者和息肉的發(fā)現(xiàn)率具有重要的臨床意義。

D-二聚體（D-D）是纖維蛋白被纖溶酶降解時(shí)產(chǎn)生的一種特異度降解產(chǎn)物。據(jù)報(bào)道，D-D 的升高可作為多種腫瘤轉(zhuǎn)移或不良預(yù)后的生物標(biāo)志物，如肺癌[4]、乳腺癌[5]、膀胱癌[6]及結(jié)直腸癌[7]。但有關(guān)其對(duì)結(jié)直腸癌篩查價(jià)值或鑒別腸息肉的研究卻鮮有報(bào)道。本研究的目的就是評(píng)估D-D 和糖類抗原199（CA199）聯(lián)合檢測(cè)在結(jié)直腸癌與腸息肉鑒別診斷中的價(jià)值，為臨床診斷提供數(shù)據(jù)支持與理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年3 月至2021 年3 月在青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院診治并經(jīng)病理診斷確診的912 例結(jié)直腸癌和922 例腸息肉患者作為試驗(yàn)組；選取同期于健康查體中心檢查的966 例健康志愿者作為對(duì)照組，進(jìn)行回顧性分析研究。研究經(jīng)泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 研究方法收集三組受試者的基本信息和臨床資料，包括年齡、性別、病理診斷、分化程度、D-D、CA199。比較各組人群的D-D 和CA199 的檢測(cè)水平，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評(píng)價(jià)這2 項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌與腸息肉的診斷及鑒別診斷的效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析使用GraphPad Prism 6.0 軟件和SPSS 22.0 軟件進(jìn)行。數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性檢驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用Kolmogorov- Smirnov 進(jìn)行評(píng)估，如果遵循正態(tài)分布，則使用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；如果數(shù)據(jù)不遵循正態(tài)分布，則通過(guò)Mann-Whitney 檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用ROC 曲線評(píng)價(jià)診斷效能，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間D-D 和CA199 相對(duì)表達(dá)水平的比較與健康對(duì)照組相比，D-D 在結(jié)直腸癌組和腸息肉組的水平明顯升高（P值分別為＜0.000 1 與0.018，見(jiàn)圖1A，1B），并且能將兩組顯著區(qū)分開(kāi)（P＜0.000 1，見(jiàn)圖1C）；CA199 在兩組中的表達(dá)的水平也顯著升高（均P＜0.000 1，見(jiàn)圖1D、1E），也能將兩組顯著區(qū)分開(kāi)（P＜0.000 1，見(jiàn)圖1F）。

圖1 D-二聚體（D-D）和糖類抗原199（CA199）在結(jié)直腸癌（CRC）與腸息肉中的相對(duì)表達(dá)水平

2.2 D-D 與CA199 的表達(dá)水平與CRC 患者、腸息肉患者臨床病理特征的相關(guān)性結(jié)直腸癌組中，D-D 在高年齡組（＞62 歲）及女性患者中的表達(dá)水平顯著增高，（P值分別為＜0.000 1 與0.000 4），在分化程度上無(wú)顯著差異（P＞0.05）；而CA199 的表達(dá)水平與年齡、性別或分化程度均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 D-D 與CA19-9 的表達(dá)水平與CRC 患者臨床病理特征的相關(guān)性

腸息肉組中，與低年齡組（≤62 歲）和女性組相比，D-D 與CA199 在高年齡組（＞62 歲）及男性患者中的表達(dá)水平均顯著增高，（P值均＜0.000 1），見(jiàn)表2。

表2 D-D 與CA19-9 的表達(dá)水平與腸息肉患者臨床特征的相關(guān)性

2.3 D-D 與CA199 對(duì)CRC 及腸息肉患者的診斷效能評(píng)價(jià)通過(guò)ROC 曲線，可看到，D-D 及CA199 診斷結(jié)直腸癌的AUC 分別為0.763（95%CI：0.743～0.788）和0.660（95%CI：0.634～0.687），見(jiàn)圖2A，2B；兩者聯(lián)合后，診斷效能提高到0.815（95%CI：0.794～0.837），敏感度為64.7%，特異度為92.00%，見(jiàn)圖2C。D-D 及CA199鑒別結(jié)直腸癌與腸息肉的AUC 分別為0.746（95%CI：0.723～0.768）和0.617（95%CI：0.590～0.643），見(jiàn)圖2D，2E；兩者聯(lián)合后，診斷效能提高到0.765（95%CI：0.741～0.785），敏感度為68.3%，特異度為73.9%，見(jiàn)圖2F。

圖2 D-二聚體（D-D）聯(lián)合糖類抗原（CA199）在結(jié)直腸癌與腸息肉診斷中的價(jià)值

3 討論

早在19 世紀(jì)，癌癥和凝血功能之間的關(guān)系就受到了研究者的關(guān)注[8]，從此以后，大量的研究對(duì)其進(jìn)行了報(bào)道。D-D 作為一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，是凝血和纖維蛋白溶解激活的敏感指標(biāo)。盡管其通常被用作癌癥患者靜脈血栓栓塞的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但越來(lái)越多的研究表明，較高水平的D-D與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，是腫瘤不良預(yù)后的生物標(biāo)志物[5-6,9]。發(fā)生該現(xiàn)象的原因是，腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力依賴于纖維蛋白基質(zhì)的形成和血管網(wǎng)的擴(kuò)大，并且隨著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，高凝狀態(tài)持續(xù)，作為纖維蛋白降解產(chǎn)物之一的D-D也增加[10]。

本研究的結(jié)果表明，D-D 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)水平明顯高于腸息肉組及健康志愿者，說(shuō)明D-D 的表達(dá)水平與疾病惡性程度的呈正相關(guān)，可以作為結(jié)直腸癌患者診斷的生物標(biāo)志物，并且可以作為鑒別診斷結(jié)直腸癌與腸息肉患者的生物標(biāo)志物，這與相關(guān)研究結(jié)果是一致的。Izuegbuna O O[5]等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中，血漿D-D 和纖維蛋白原顯著高于對(duì)照組，也與疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小顯著正相關(guān)，證實(shí)兩者都是乳腺癌進(jìn)展的標(biāo)志物。Li X 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高水平的血漿D-D 和纖維蛋白原可能提示非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）處于晚期階段，并預(yù)測(cè)更差的預(yù)后，提示這兩個(gè)凝血參數(shù)可以作為NMIBC 患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。Zhang C 等[9]通過(guò)分析證實(shí)，血漿D-D 高水平表達(dá)可能表明小細(xì)胞肺癌處于疾病晚期且預(yù)后不良，因此，它可以作為小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)測(cè)和預(yù)后因素。

癌胚抗原（CEA）和CA199 是監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌最常用的兩種癌抗原[11-12]，不僅用于術(shù)前評(píng)估疾病的程度和預(yù)后，還用于監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。有研究表明，CA199 濃度升高與晚期侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和短期生存相關(guān)[13]，但對(duì)早期結(jié)腸癌的診斷價(jià)值不高[14]。在研究中，作者發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，結(jié)腸癌患者血清CA199 水平顯著升高，也高于腸息肉患者中的表達(dá)量，這證實(shí)了CA199 作為結(jié)直腸癌及腸息肉診斷生物標(biāo)志物的可能，而且能區(qū)分兩種疾病。

考慮到研究中觀察到的患者D-D 表達(dá)的情況，作者假設(shè)D-D 和CA199 的聯(lián)合檢驗(yàn)可以作為結(jié)腸癌診斷的更有效檢測(cè)手段。事實(shí)上，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，與單個(gè)標(biāo)志物相比，DD 和CA199 聯(lián)合檢測(cè)篩查結(jié)直腸癌的診斷效能達(dá)到0.815，而且聯(lián)合檢測(cè)用于區(qū)分結(jié)直腸癌組與腸息肉組的效能為0.765。這些結(jié)果表明，DD 和CA199 的結(jié)合可以作為結(jié)腸癌的一種新的診斷標(biāo)志物。

該研究存在一些局限性。首先，鑒于病歷系統(tǒng)的客觀原因，結(jié)直腸癌患者的腫瘤分期并不完整，因此研究的數(shù)據(jù)中未涉及此部分內(nèi)容，無(wú)法分析D-D 和CA199 與腫瘤分期的關(guān)系；其次，由于缺乏長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù)，作者無(wú)法評(píng)估D-D 和CA199 用于預(yù)測(cè)CRC 預(yù)后的能力。接下來(lái)應(yīng)繼續(xù)完善該部分內(nèi)容，以作深入研究。

綜上所述，D-二聚體和CA199 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌篩查具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，并且能較好地區(qū)分結(jié)直腸癌與腸息肉，可為結(jié)直腸癌的篩查及與腸息肉鑒別診斷提供參考。