USP6基因輔助診斷原發(fā)性肋骨動脈瘤樣骨囊腫1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王趙洋 高宜川 徐雪山 劉冰潔 張明生△

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1)骨一科 2)神經(jīng)康復(fù)科 鄭州 450014

原發(fā)性動脈瘤樣骨囊腫(aneurismal bone cyst，ABC)是一種較為罕見的良性骨腫瘤，通常表現(xiàn)為偏心性、膨脹性、溶骨性破壞， 可呈氣球樣膨脹出骨外。患者通常無明顯外傷史，自覺無痛或有輕度壓痛，其發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)均具有個(gè)體差異性，且影像學(xué)表現(xiàn)也各不相同。目前認(rèn)為ABC是由于基因易位重組所引發(fā)的疾病[1]，因此對于ABC的基因?qū)W檢查尤為重要。熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)是一種非放射性原位雜交技術(shù)，根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則，通過將帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA結(jié)合，用熒光顯微鏡直接觀察目標(biāo)DNA所在位置情況。

1 病例資料

患者，女，35歲，因右側(cè)胸背部間斷疼痛1 a，夜間咳嗽、深呼吸等胸部活動時(shí)疼痛明顯，近15 d加重入院。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查示：右側(cè)第8肋骨骨質(zhì)破壞。查體：脊柱生理曲度可。各棘突旁無壓痛、叩擊痛?；顒佣日?，四肢無畸形。肌力及肌張力正常。胸廓呼吸活動度正常。右側(cè)胸背部第8肋與腋后線交叉處有壓痛?？蓲屑暗?肋骨中段有虛無感，質(zhì)軟。皮溫正常，胸壁無明顯塌陷，不隨呼吸運(yùn)動起伏。胸廓擠壓征陽性，生理反射正常，病理反射未引出。入院CT平掃示：(圖1)右側(cè)第8肋可見骨質(zhì)破壞影，第8肋中段有一團(tuán)塊狀異常密度影，邊界清晰，其內(nèi)可見骨性分隔，CT值15～30 HU，其內(nèi)可見多發(fā)囊狀低密度區(qū)，病灶最大層面大小約3.0 cm×1.5 cm×2.0 cm。CT三維重建可見蟲蝕樣骨質(zhì)破壞及病理性骨折(圖2)。SPECT示：右側(cè)第8肋放射性分布異常濃聚(圖3)，提示右側(cè)第8肋骨代謝異?；钴S，考慮原發(fā)性骨腫瘤。MRI示：第8肋中段團(tuán)塊狀混雜信號，T1WI、T2WI呈不均勻信號，其內(nèi)可見多發(fā)囊變區(qū)(圖4)。診斷：第8肋骨中段占位病變，考慮肋骨原發(fā)性腫瘤。于全麻下沿第9肋上緣切開皮膚，分離皮下直至病變處?？梢姴∽冞吔缜逦?，未累及周圍軟組織及胸膜。肋骨剪完整切除腫物及兩端肋骨至髓腔無異常處，兩端各約3 cm，留置胸腔引流管。術(shù)后常規(guī)引流管護(hù)理、消炎止痛、抗生素預(yù)防感染。定期切口換藥，拆線拔管后，切口愈合良好。復(fù)查CT無胸腔積氣、積液。病理檢查：部分肋骨切除標(biāo)本一件，于肋骨中段可見一大小約3.0 cm×2.5 cm×1.0 cm的囊性腫物，囊腫壁呈局灶性黑色區(qū)域。切開呈囊性，內(nèi)含灰紅色液體，囊壁灰白略粗糙，壁厚約0.1～0.4 cm。組織學(xué)切片顯示實(shí)性和囊性區(qū)域。囊腫被間隔分隔，充滿血液，表面下可見類骨質(zhì)形成和多核巨細(xì)胞，間質(zhì)中梭形細(xì)胞排列疏松，胞核呈泡狀，核仁不明顯或明顯，胞漿中有適量嗜酸性粒細(xì)胞(圖5A)。血管明顯增生，囊壁內(nèi)表面或深層的結(jié)締組織中可見原始編織骨的骨板。未見多形性和核分裂象(圖5B)。初步診斷為原發(fā)性動脈瘤樣骨囊腫，并行FISH檢測USP6基因協(xié)助診斷。采用熒光原位雜交技術(shù)，送檢組織的細(xì)胞核內(nèi)可見單個(gè)融合的黃色信號及未分離的紅、綠信號，計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，陽性細(xì)胞<15%(圖6)。利用USP6基因雙色分離探針進(jìn)行染色體FISH檢測，計(jì)數(shù)分離陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞比例>7%視為分離重排陽性。綜合診斷為：右側(cè)第8肋原發(fā)性動脈瘤樣骨囊腫。

圖1 入院胸部CT平掃 圖2入院CT三維重建 圖3 入院SPECT

圖4 入院胸部MRI平掃 圖5 病理檢查鏡下觀

圖6 FISH基因檢測

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與討論

動脈瘤樣骨囊腫好發(fā)于10～20歲的男性，多見于四肢長骨干骺端。早期患處可有不適感，隨后可出現(xiàn)局部皮溫增高、疼痛、腫脹等，可合并病理性骨折。長骨病變常出現(xiàn)于近骨端的骨干，但不累及骨骺。發(fā)生率占所有原發(fā)骨腫瘤的1.3%， 60%～75% 發(fā)生于股骨上端、椎體及附件，很少發(fā)生于肋骨[2]。原發(fā)性ABC是一種良性骨腫瘤，具有局部侵襲性，典型病變是含有血液的多房囊腔。多種良性和惡性骨病變可以發(fā)生出血和(或)囊性變，類似ABC結(jié)構(gòu)，稱為繼發(fā)性ABC[3]。原發(fā)性和繼發(fā)性ABC從臨床和影像學(xué)上難以鑒別，病理診斷主要通過HE染色切片的形態(tài)觀察，依賴于病理醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷，沒有客觀的免疫組化和分子診斷指標(biāo)。近年來，Oliveirao等[4]報(bào)道原發(fā)性ABC存在染色體17q13上USP6基因平衡易位，提示病變?yōu)槟[瘤性。USP6即泛素特異性蛋白酶，染色體重排使USP6基因的編碼區(qū)與伙伴基因高度活躍的啟動子區(qū)結(jié)合，上調(diào)USP6基因轉(zhuǎn)錄，使Jak1去泛素化，活化Jak1-STAT3信號通路，參與疾病發(fā)生發(fā)展。USP6蛋白在正常組織及上皮源性腫瘤中幾乎不表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)骨原發(fā)性ABC是僅有的USP6基因介導(dǎo)的骨腫瘤，目前未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性ABC中存在USP6基因的易位重排[4]。但原發(fā)性ABC常與其他病變相聯(lián)系，如巨細(xì)胞瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、成骨細(xì)胞瘤、纖維結(jié)構(gòu)不良、非骨化纖維瘤和軟骨黏液樣纖維瘤[5]，且與一些惡性程度極高的病變易混淆，極易出現(xiàn)誤診、漏診。臨床上發(fā)現(xiàn)原發(fā)性ABC與血管擴(kuò)張型骨肉瘤極其相似，兩者均好發(fā)于20歲以下年輕人。其臨床表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)也有很大的相似性。而USP6基因檢測可以從分子水平為兩者鑒別提供幫助。USP6基因斷裂重排診斷原發(fā)性ABC的敏感性為64%，特異性為100%，準(zhǔn)確率為72%[6]。利用FISH法檢測USP6基因斷裂重排有助于原發(fā)性ABC的病理輔助診斷，特別有助于臨床上樣本量少、組織病理學(xué)表現(xiàn)不典型的原發(fā)性ABC的診斷。因此，USP6基因檢測在分子病理層面做出準(zhǔn)確、客觀的診斷對指導(dǎo)臨床治療有著極大的意義。

ABC的治療多采用手術(shù)切除的方法，可以通過延長刮除、邊緣切除、動脈栓塞和低劑量[7]放射治療。常依據(jù)病變部位采用不同的治療方法。Asish Rajak等[8]報(bào)道了一例采用邊緣切除及植骨的方法治療鎖骨動脈瘤性骨囊腫的病例，術(shù)后恢復(fù)良好。對于手術(shù)難度較大、年齡較小的患者，損傷較小的治療方式更為適用。國外有報(bào)道稱，在無法切除或復(fù)發(fā)的區(qū)域，例如脊柱椎體、骶尾骨、髖臼等部位或拒絕手術(shù)切除者，雙膦酸鹽也可用于治療，研究顯示雙膦酸鹽治療ABC有良好的效果及長期耐受性，可以作為手術(shù)切除的替代療法[9]。

本報(bào)道所述病例發(fā)病年齡、性別及病變部位均屬罕見，術(shù)前影像、術(shù)后組織及分子病理學(xué)均驗(yàn)證診斷，手術(shù)切除完整，術(shù)后1、3、6個(gè)月隨訪，患者情況良好。