復(fù)方紅豆杉聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌30例回顧性分析

董 晶，施 航，陸 寧

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧波市中醫(yī)院腫瘤科·浙江 寧波 315010)

雌激素依賴型晚期乳腺癌一線首選內(nèi)分泌治療，常用藥物有芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑、來曲唑、依西美坦和雌激素受體拮抗劑氟維司瓊。新型藥物CDK4/6(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6)抑制劑聯(lián)合上述常規(guī)藥物可明顯提高內(nèi)分泌治療的療效[1]。AI或氟維司瓊聯(lián)合CDK4/6抑制劑為2021年CSCO指南推薦用藥[1]。內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)后疾病快速進(jìn)展，化療仍是合適的選擇。應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法不斷提高腫瘤內(nèi)科治療療效是本院腫瘤科多年來的堅(jiān)持。近年來本科室使用全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師洪善貽教授經(jīng)驗(yàn)方——復(fù)方紅豆杉配合化療治療內(nèi)分泌治療耐藥晚期乳腺癌患者，本文收集2017年7月—2020年6月臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 30例患者均為2017年7月—2020年6月寧波市中醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展、接受化療的乳腺癌患者，年齡35～70歲，平均(53. 65±8.32)歲；其中肺轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移10例，腦轉(zhuǎn)移10例；病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，化療用XT方案者15例，GT方案者15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床分期符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[2]乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期。中醫(yī)辨證依據(jù)《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]為氣虛證：表現(xiàn)有乏力、氣短、少言、自汗。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理學(xué)檢查確診乳腺癌，HR(+)，HER2(-)，影像學(xué)確診為Ⅳ期[2]，有肝、肺、腦一處或多處轉(zhuǎn)移；2)曾接受過手術(shù)及含蒽環(huán)類輔助化療；3)轉(zhuǎn)移后經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展，適合行化療者；4)肝、腎、心臟功能正常；5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，卡氏評(píng)分[2]≥60分；6)年齡35～70歲；7)無結(jié)核病史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)患第二腫瘤者(原發(fā))；2)凝血功能障礙者；3)惡液質(zhì)者；4)出現(xiàn)胸腹水者。

2 方法

2.1 治療方法 采用下列兩種方案之一化療。①XT：卡培他濱片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，上海羅氏制藥有限公司，500 mg/片)1 g/m2口服，每天2次，D1～14；多西他賽注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，20 mg/支)75 mg/m2或紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司 100 mg/支)260 mg/m2，靜脈滴注，D1。②GT：吉西他濱注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，200 mg/支)1 g/m2，靜脈滴注，D1、D8；多西他賽注射液75 mg/m2，靜脈滴注，D1。上述方案以21 d為1個(gè)周期；發(fā)生白細(xì)胞下降予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，血小板下降予重組人血小板生成素治療，嘔吐惡心予昂丹司瓊或帕洛諾司瓊治療。全部患者接受2～8 個(gè)周期化療，每2周期CT評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展則停止化療?；熓兹掌鹩柚兴帍?fù)方紅豆杉口服，組成：紅豆杉8 g，土貝母30 g，冬凌草30 g，薏苡仁30 g，白術(shù)20 g，黨參20 g，玫瑰花10 g，橘核10 g，日1劑，本院煎藥房煎制成500 mL，分兩次服，治療期間不間斷。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 近期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST1.1[4]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展?？陀^有效=完全緩解+部分緩解。臨床受益=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定?；熐芭c化療第2周期后行CT(飛利浦Brillianee64)胸、腹檢查評(píng)價(jià)療效[4]。

2.2.2 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]。癥狀積分比=(治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療后中醫(yī)癥狀總積分)/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。顯效：積分比大于70%；有效：積分比小于70%大于等于30%；無效：積分比小于30%。

2.2.3 生活質(zhì)量療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療》[6]，顯著改善：KPS評(píng)分增加≥20分；改善：KPS評(píng)分增加≥10分且<20分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分變化在10 分內(nèi)；下降：減少>10分。

2.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

2.3.1 中醫(yī)癥狀評(píng)分 化療前與化療第2周期后按《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]中氣虛證辨證，根據(jù)癥狀重、中、輕、無分別計(jì)3、2、1、0分。

2.3.2 生活質(zhì)量評(píng)分 化療前與第2周期后用Karnofsky(KPS)[7]功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。

3 結(jié)果

3.1 近期臨床療效 30例患者中完全緩解1例，部分緩解16例，穩(wěn)定10例，進(jìn)展3例，客觀有效率56.7%，臨床受益率90.0%。

3.2 中醫(yī)證候療效 30例患者中，顯效17例，有效11例，無效2例，總有效率為93.3%。治療2 個(gè)周期后癥狀積分低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

3.3 生活質(zhì)量療效 30例患者中，顯著改善9例，改善10例，穩(wěn)定6例，下降5例；總改善率為63.3%。治療2 個(gè)周期后KPS評(píng)分為(82.51±3.47)分。見表2。

表2 治療前后KPS評(píng)分比較分)

3.4 治療前后T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果 治療后較治療前T細(xì)胞亞群變化不顯著。見表3。

表3 治療前后T細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果比較

4 討論

近年來激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用內(nèi)分泌治療獲得了很好的療效，但內(nèi)分泌治療耐藥后，疾病進(jìn)展迅速甚至出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，仍需化療[1]，但化療療效瓶頸多年來無法突破；而這類患者往往體質(zhì)虛弱，氣虛證候明顯，不能耐受多次化療。以中西醫(yī)結(jié)合方法提高療效是本院腫瘤科研究的重要課題。 應(yīng)用中醫(yī)藥可顯著改善患者氣虛證候，提高患者生活質(zhì)量，從而使患者更好的耐受化療。

乳腺癌在中醫(yī)學(xué)中有“乳石癰”“乳巖”等稱謂。明代醫(yī)家張景岳指出：“凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。洪善貽教授是第3批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，2018年全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目專家，臨床診治乳腺癌經(jīng)驗(yàn)豐富。洪善貽教授認(rèn)為本病以肝郁脾虛為本，氣滯、痰凝、濕熱、癌毒為標(biāo)。因虛致實(shí)，常呈虛實(shí)夾雜之證。 法隨證立，方從法出，復(fù)方紅豆杉以紅豆杉、土貝母、冬凌草為君，三者皆為化痰解毒抗癌之要藥，味苦、性微寒，消瘕聚、化癥積；薏苡仁為臣，清濕熱、泄?jié)岫?；橘核、玫瑰花伍用黨參、白術(shù)，疏肝理氣健脾共為佐使。全方緊扣乳腺癌病機(jī)，攻邪不傷正，養(yǎng)正不留邪，攻補(bǔ)兼施，共奏健脾疏肝、行氣化濕、消痰解毒之功。方中多味中藥均具有抗腫瘤成分，如土貝母皂苷可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[8]；冬凌草甲素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、并降低腫瘤細(xì)胞端粒酶活性[9]；薏苡仁含多糖葡聚糖及酸性多糖Ⅱa、Ⅱb，具有抗補(bǔ)體作用[10]；白術(shù)、黨參可增強(qiáng)免疫力，提高自然殺傷細(xì)胞活性與巨噬細(xì)胞吞噬能力[10]；橘核中檸檬苦素類物質(zhì)、玫瑰花中香茅醇和丁香油酚均具有抗癌活性[11]。前期本課題組研究證實(shí)上述藥物組方通過Wnt/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)信號(hào)通路干預(yù)乳腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制與抑制瘤體中β-連環(huán)蛋白(β-catenin)表達(dá)、上調(diào)E-鈣粘蛋白(E-cad)表達(dá)，下調(diào)波形蛋白(Vimentin)表達(dá)有關(guān)[12]；配合化療治療晚期三陰性乳腺癌療效好于單純化療[13]。

晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后治療總體療效不容樂觀。有臨床研究顯示，化療對(duì)于晚期乳腺癌近期有效率為32.6%～43.0%[14]，中位無進(jìn)展生存期(PFS)5.8～7.2個(gè)月[15]。本觀察中近期療效高于以往臨床研究，治療后乏力、氣短、少言、自汗中醫(yī)癥狀積分低于治療前；證明復(fù)方紅豆杉能提高化療療效，改善中醫(yī)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本回顧性研究不足之處在于入組病例較少，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入挖掘更多療效相關(guān)因素。