基于數(shù)據(jù)挖掘王暉教授運用“病機分層理論”治療糖尿病腎病的用藥規(guī)律

莊 寧，顧穎杰，羅冬艷，王 暉

(1慈溪市人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團，慈溪市人民醫(yī)院中醫(yī)科·浙江 慈溪 315300；2浙江中醫(yī)藥大學附屬寧波市中醫(yī)院·浙江 寧波 315012；3桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院·浙江 桐鄉(xiāng) 314599)

王暉教授是第三批全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，浙江省國醫(yī)名師，寧波市醫(yī)師終身成就獎獲得者，享受國務院特殊津貼，從事中醫(yī)臨床、科研及教學工作50余載，擅長運用中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合征、脾胃病等內(nèi)科疾病。本研究擬借助中醫(yī)傳承輔助平臺對王暉教授治療糖尿病腎病(DKD)的用藥規(guī)律進行分析挖掘，總結(jié)其運用“病機分層理論”治療DKD的學術經(jīng)驗，為整理挖掘名老中醫(yī)有效經(jīng)驗方劑提供前期基礎，并為中醫(yī)藥治療DKD的方案優(yōu)化提供重要的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 處方收集 本研究收集2017年3月—2021年3月于浙江中醫(yī)藥大學附屬寧波中醫(yī)院王暉全國名老中醫(yī)傳承工作室門診治療的糖尿病腎病(DKD)醫(yī)案，篩選有效處方200首。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 ①符合王海燕主編《腎臟病學》第2版糖尿病腎臟病診斷標準[1]、Mogensen分期為III～V期[2]；②經(jīng)王暉教授中醫(yī)辨證治療，療效判定顯效和有效；③年齡18～70歲；④臨床資料完整

1.2.2 排除標準 ①過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎等疾病繼發(fā)引起；②合并有心、腦、肺、血液系統(tǒng)等嚴重疾??；③合并有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等急性并發(fā)癥；④有精神病史；⑤妊娠、哺乳期婦女。

1.3 數(shù)據(jù)標準化 中藥名稱標準化參考《中華人民共和國藥典(2015版)》[3]。中藥統(tǒng)一命名，如“制軍”統(tǒng)一為“制大黃”；將中藥合寫進行拆分，如“二至丸”拆成“女貞子”“墨旱蓮”；將中藥飲片制劑統(tǒng)一為正名，如“片姜黃”統(tǒng)一為“姜黃”。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫 將醫(yī)案數(shù)據(jù)錄入Excel 2019，為確保數(shù)據(jù)準確性，一人錄入，一人核對。

1.5 數(shù)據(jù)分析 運用中國中醫(yī)科學院中藥研究所和中國科學院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)的軟件“中醫(yī)傳承計算平臺V3.0”[4-6]進行統(tǒng)計和挖掘，主要運用軟件中“統(tǒng)計分析”模塊進行用藥頻次分析，運用“方劑分析”模塊進行關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、回歸模擬。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計 共收錄方劑200首，涉及中藥232味，使用頻次在40次以上的藥物有15 味，見表1。治療DKD III期處方共96首，用藥頻次前15味高頻藥物見表2；治療DKD IV期處方共90首，用藥頻次前15味高頻藥物見表3；治療DKD V期處方共14首，用藥頻次前15味高頻藥物見表4。

表1 使用頻次≥40次的藥物(前15 位)

表2 DKD III期使用高頻藥物(前15位)

表3 DKD IV期使用高頻藥物(前15 位)

表4 DKD V期使用高頻藥物(前15 位)

2.2 藥物功效統(tǒng)計分析 王暉教授治療DKD藥物功效以補虛藥最多，其次清熱類、利水滲濕類、解表類、活血化瘀類。見表5。

表5 232味中藥高頻功效(前10位)

2.3 聚類分析 對200 首處方應用k 均值算法聚類分析，將聚類個數(shù)設置為“4”，演化出藥物核心組合4個，見表6。

表6 處方中藥物組合的聚類分析(聚類個數(shù)：4)

2.4 關聯(lián)規(guī)則分析 將支持度個數(shù)設置為“65”，置信度設置為>0.90，挖掘出常用藥對26對，按照藥對組合出現(xiàn)的頻次由高到低排序，前3 位分別是“黃芪-當歸”“黃芪-山藥”“黃芪-生地黃”，見表7；高置信度規(guī)則前25見表8；用網(wǎng)絡視圖清晰展示，見圖1。

表7 藥物關聯(lián)規(guī)則(支持度=65)

表8 處方藥物高置信度關聯(lián)規(guī)則(支持度=65，置信度≥0.9)

圖1 治療DKD核心藥物(支持度=65，置信度≥0.9)

3 討論

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見的微血管并發(fā)癥，以白蛋白尿或 (和)腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR) 進行性下降為特征性表現(xiàn)[7]。有研究數(shù)據(jù)顯示，DKD發(fā)病隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)往往比其他慢性腎臟病產(chǎn)生更嚴重的腎臟損害，易惡化成終末期腎病，死亡率占DM并發(fā)癥第一[8]。目前治療上除控制血糖、血壓外，尚缺乏特效藥物。本病屬祖國醫(yī)學“水腫”“尿濁”“腰痛”“關格”范疇，運用中醫(yī)藥治療對于疾病進展可起到控制和延緩的作用。

DKD作為糖尿病發(fā)展的終末階段，傳統(tǒng)中醫(yī)一般將其分為“陰陽失和”“痰瘀阻絡”等證型[9]。王師認為，如此分型割裂了中醫(yī)的整體觀，并忽略了疾病的動態(tài)變化過程，而且將復雜的疾病簡單化，有失病情變化的實際征象。為此，提出“病機分層理論”指導臨床辨治，大有裨益。他認為病機可分為基本病機、階段病機、潛伏病機、即時病機和兼夾病機[10]，其中前4種病機易于理解，臨床可操作性強，下面分別論述之。

3.1 把握全局，牢牢抓住基本病機 王師認為，DKD的基本病機為真氣不足，氣化失調(diào)，腎氣虧虛，脈絡受損。主要表現(xiàn)為神疲乏力，頭暈耳鳴，腰膝萎軟，小溲頻多，甚則中見泡沫，氣味異常，出現(xiàn)尿微量白蛋白，甚至大量尿蛋白，治以益氣補腎、和營利絡為主。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，單味中藥前10位依次為黃芪、山藥、當歸、地黃、茯苓、蒼術、玄參、澤瀉、山茱萸、丹皮，由六味地黃湯和“黃芪-當歸”“玄參-蒼術”兩組藥對組成。六味地黃湯最早見于宋朝錢乙《小兒藥證直訣·卷下諸方》，由熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、丹皮、澤瀉組成經(jīng)典“三補三瀉”，考慮到熟地黃過于滋膩，王師常用生地黃替代，該藥味厚氣薄，功專滋陰清熱、養(yǎng)血潤燥，輔以酸收澀精之山茱萸補肝益腎，山藥平補脾肝腎，滋后天以助先天，三藥相得，共為“三補”；佐以澤瀉、茯苓、丹皮清熱滲濕，共為“三瀉”。藥理學證實六味地黃湯可有效減輕DKD炎癥反應、延緩腎纖維化、改善足細胞損傷，同時能降低血糖和糖化血紅蛋白[11]；黃芪味甘性溫，為“補氣之長者”，當歸味甘辛性溫，為補血活血之要藥，二者合用有益氣養(yǎng)血活血之功；玄參滋陰降火，蒼術健脾燥濕，前者偏于潤，后者偏于燥，兩藥合參，相互制約，相互促進，有止漏濁、降血糖之效。該結(jié)果符合王師多年治療糖尿病腎病的臨床思路和用藥經(jīng)驗。

同時，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，王師多用苦寒、甘溫、甘平之品，少用大熱、溫熱之物，以防溫燥；藥物功效以補虛藥為主，其次為清熱藥，而補虛藥中以補氣藥、養(yǎng)陰藥所占比例為多，與糖尿病“氣陰不足、陰虛燥熱”之經(jīng)典病機契合。

3.2 有的放矢，動態(tài)把握DKD階段病機 DKD III期高頻藥物中黃連、黃芩、知母、石膏、桑葉、天花粉、葛根、鬼箭羽組合為王師常用方“消渴降糖飲”，與表6中的聚類核心組合1相符合，多為清熱潤燥、養(yǎng)陰生津之品。DKD III期，病情尚未深入，消渴燥熱損傷脾胃，胃熱熾盛，上灼肺津，下耗腎陰，腎失濡養(yǎng)，開闔失權，故表現(xiàn)口燥多飲，嘈雜易饑，煩熱汗出，大便干燥。此時胃經(jīng)燥熱為階段病機，治宜清熱潤燥。此階段雖可引起腎和膀胱氣化不利，但腎絡損傷不是主要矛盾，因此所用藥物應滋陰卻不滋膩，偏于清潤之品；補虛藥補而不滯，在藥性上偏平和，以益氣養(yǎng)陰、清熱潤燥為主。故以方論機，DKD III期階段病機為氣陰兩虛，胃經(jīng)燥熱。黃連和黃芩為苦寒之品，善清肺胃之火，藥理學證實其有效活性成分主要包括黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素、藥根堿、小檗堿等，均具有明顯降糖作用[12]；而鬼箭羽的降糖作用可能與提高胰島素和受體的親和力，刺激胰島β細胞分泌有關[13]。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，DKD IV期用藥主要以杞菊六味地黃湯、當歸補血湯與蟬蛻、丹參等藥物為主。除上文提到的六味地黃丸和當歸補血湯外，另加枸杞子滋補肝腎，益精明目，菊花清肝瀉火，丹參活血消癥，疏通腎絡，蟬蛻“搜剔絡中混處之邪”，達到祛瘀通絡之效。IV期病情進一步發(fā)展，腎絡受損，正所謂腎主水，肝屬木，腎水不足，水不涵木，木失水養(yǎng)，致肝腎陰虛。久病多瘀，消渴日久致臟腑衰微，氣血推動無力，血液瘀滯，瘀阻腎絡，腎失封藏，精微下泄，則見大量蛋白尿、腎功能不全等。王師認為，對此期患者進行干預，中醫(yī)中藥大有可為，治療上當以補益肝腎、和營祛瘀利絡為主。故以方論機，DKD IV期階段病機為肝腎陰虛、痰瘀阻絡為主。研究也發(fā)現(xiàn)杞菊地黃丸治療DKD肝腎陰虛夾瘀型效果明顯，可改善血糖水平、腎功能以及中醫(yī)證候，上調(diào)血清Klotho和Vaspin水平可能是其療效途徑之一[14]。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，DKD V期用藥根據(jù)多由“真武湯”“苓桂術甘湯”“五苓散”等經(jīng)方組成。其中附子助元陽生脾土，白術、茯苓淡滲利濕以助脾運，生姜“散四肢水而和胃”，桂枝化氣溫陽，正所謂腎主水，脾制水，腎陽虛則蒸騰無力，水濕停聚，V期運用溫腎陽助脾陽以治水病之機理，治療糖尿病腎病晚期蛋白大量漏出、小便不利、水腫。王師指出，DKD至晚期，腎元衰憊，陰損及陽，陰陽俱虛，五臟虛損，三焦氣機逆亂，水飲失于溫化，水濕泛濫；代謝產(chǎn)物充斥三焦，久釀成毒，損傷腎絡，蛋白尿大量漏出，治療應以溫腎陽、益元氣、泄?jié)岫緸榇蠓ā，F(xiàn)代藥理研究亦表明附子、白術、茯苓等均具有利尿作用，其中附子幫助擴血管，茯苓能夠調(diào)節(jié)滲透壓感受器，以減少抗利尿激素的分泌[15-16]。故以方論機，DKD V期階段病機以陰陽俱虛，水濕泛濫，三焦氣機逆亂為主。

3.3 抽絲剝繭，深入挖掘DKD潛伏病機 數(shù)據(jù)挖掘顯示，DKD各期高頻藥物中，活血化瘀藥如當歸、丹皮、丹參、葛根等，常貫穿其中。在臨床上為加強逐瘀通絡之效，王師也常會選用蟲類藥，如地龍、全蝎、水蛭之品。王師認為，DKD病位在腎和腎絡，與現(xiàn)代醫(yī)學DKD病變部位腎小球毛細管網(wǎng)相似，腎絡是人體氣血運行的通道，絡中氣血運行不暢，絡脈阻塞，產(chǎn)生諸多代謝產(chǎn)物，加重絡脈瘀痹，符合中醫(yī)“久病入絡”“久病必瘀”學說。有研究表明運用活血化瘀藥物治療DKD能在一定程度上減少蛋白尿，保護腎功能，延緩病情進展[17]。由此可知，腎絡瘀阻是存在于DKD的發(fā)生發(fā)展中的病理環(huán)節(jié)，屬于潛伏病機，具有潛在性，需抽絲剝繭，深入挖掘。

3.4 當機立斷，果斷處理DKD即時病機 即時病機為近期突然產(chǎn)生的與基本病機、階段病機無相關性的病理表現(xiàn)，多以近期出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、腹痛、腹瀉等癥，根據(jù)“急則治其標”原則，當果斷處理即時病機，防止疾病傳變。聚類組合3為王師“酸甘寧心湯”的相似組成，酸甘寧心湯是王師治療失眠、憂郁癥等病多年臨床經(jīng)驗總結(jié)，全方六味包括酸棗仁、淮小麥、甘草、麥冬、百合、青龍齒，酸棗仁養(yǎng)肝血，淮小麥緩肝急，酸棗仁、淮小麥酸甘合用以養(yǎng)肝體，百合、麥冬滋養(yǎng)心肺，龍骨鎮(zhèn)斂浮陽，總以體現(xiàn)酸甘化陰之旨，此方乃仿酸棗仁湯、百合地黃湯、甘麥大棗湯之意化裁而成，臨床用之效專力宏。DKD常伴隨睡眠障礙，據(jù)廣州的一項調(diào)查顯示，DKD常伴隨入睡困難，并有睡眠質(zhì)量差、入睡時間延長、日間功能障礙等特點，且睡眠質(zhì)量隨著疾病進程而下降[18]。中醫(yī)的優(yōu)勢在于辨證論治，既要抓住基本病機，也要分清輕重緩急，針對病情變化先解決主要矛盾，這樣的靈活思維值得其他中醫(yī)臨床醫(yī)生借鑒。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺開展王暉教授運用“病機分層理論”在DKD的用藥規(guī)律和數(shù)據(jù)挖掘研究，總結(jié)其治療DKD的用藥規(guī)律，數(shù)據(jù)結(jié)果驗證了部分王暉教授的臨床用藥經(jīng)驗，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計學研究未獲得的新信息，為王暉教授治療DKD的深入挖掘和傳承提供了參考。當然， 應用關聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的組方規(guī)則、核心組合等還需進一步臨床驗證，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實踐綜合分析、評價。