柴胡桂枝干姜湯加減治療偏頭痛伴焦慮狀態(tài)的臨床療效觀察及對血清VEGF、5-HT的影響

黃祖秀，周 榮，陳 妙，林書陽，吳志敏，朱敬濱，項祖闖

(1浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院·浙江 溫州 325000；2溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院·浙江 溫州 325000)

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，除疾病本身造成的損害外，還會導致焦慮、抑郁、認知功能下降及后循環(huán)無癥狀性腦梗死等疾病的發(fā)生，增加患者的家庭負擔與社會成本。近期一項全球疾病負擔調(diào)查報告結(jié)果顯示，偏頭痛患病率及致殘性在全球分別排名第6位、第2位[1]。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與焦慮、抑郁既可獨立起病，也常因兩者具有相似的性格特征而存在“共病”情況，且相互影響，因此在治療上應重視“同治”的原則[2-3]。同時研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及5-羥色胺(5-vhydroxytryptamine，5-HT)可通過相關(guān)機制介導該病的發(fā)生發(fā)展[4-5]。本研究以82例偏頭痛患者為研究對象，探討中藥柴胡桂枝干姜湯辨證加減聯(lián)合西藥鹽酸帕羅西汀片治療偏頭痛(肝郁脾虛型)伴焦慮狀態(tài)的臨床療效，以及對血清5-HT及VEGF水平的影響，現(xiàn)對具體內(nèi)容報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年7月—2021年4月在浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診并接受治療的82 例偏頭痛患者為研究對象，并按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(批件號：WTCM-H-KT-2019073)，且患者自愿參與該研究并簽署知情同意書。研究實際納入74 例，脫落8 例(其中自覺無效停藥3 例、無法保證回訪4 例、失訪1 例)，其中觀察組3 例，對照組5 例，完成率分別為92.1%和86.8%。觀察組共38 例，男15 例，女23 例，平均年齡(32.6±7.8)歲，平均病程(7.2±3.6)年，平均發(fā)作頻率(3.4±0.9)次/月，平均發(fā)作持續(xù)時間(37.2±4.5)h/月，焦慮輕度、中度、重度各為12、24、2 例；對照組共36 例，男14 例，女22 例，平均年齡(31.3±7.2)歲，平均病程(7.0±3.9)年，平均發(fā)作頻率(3.2±1.1)次/月，平均發(fā)作持續(xù)時間(37.5±4.1)h/月，焦慮輕度、中度、重度各為11、23、2 例。兩組患者的一般資料經(jīng)比較差異均無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 1)符合中華醫(yī)學會疼痛學分會頭面痛學組2011年發(fā)布的《中國偏頭痛診斷治療指南》[6]中偏頭痛診斷標準，且均處于偏頭痛發(fā)作期；2)參照《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》[7]中關(guān)于焦慮狀態(tài)的診斷標準；3) 中醫(yī)辨證依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》符合肝郁脾虛型的辨證[8]。主癥：頭痛多脹悶，嘔惡納差，脅腹脹滿；次癥：乏力喜睡，或噯氣頻作，頭重如裹；舌象：薄白苔，或苔厚膩；脈象：脈弦滑。具備兩項主癥(頭痛必備)；次癥≥2項者，結(jié)合上述舌、脈像可確診。

1.3 納入標準 1)符合上述診斷及辨證標準；2)每月偏頭痛癥狀發(fā)作至少2次以上；3)每次偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間3～72 h(在未服用止痛藥情況下)或者≥2 h(發(fā)作即刻便服用止痛藥)；4)年齡20～65歲；5)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)頸源性、鼻源性、緊張性或其他由顱腦創(chuàng)傷、頭面部神經(jīng)損害、原發(fā)性血壓改變、腦內(nèi)器質(zhì)性病變等導致的繼發(fā)頭痛；2)抑郁癥或精神異常者；3)難以戒斷的酒精、藥物依賴者；4)近半年嚴重心臟、肝腎功能、造血系統(tǒng)功能異常者；5)無法全程配合相關(guān)研究程序者；6)妊娠或哺乳期婦女。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：西藥鹽酸帕羅西汀片(北京福元醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：20 mg×20片/盒，國藥準字：H20133084)，1次/日，20 mg/次，早餐時吞服。觀察組：在對照組用藥基礎上予柴胡桂枝干姜湯加減水煎服，處方：柴胡、茯苓、黨參各15 g，黃芩、姜半夏、桂枝各9 g，干姜、炙甘草各6 g(中藥飲片由浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院藥劑科提供)，并隨癥加減：嚴重焦慮者加入合歡皮15 g、郁金10 g；病久疼痛加入地龍10 g、蜈蚣1條；眠差甚者加入夜交藤15 g、酸棗仁15 g；兼有虛熱者加入牡丹皮9 g、知母10 g；脾虛甚者加入黃芪20 g、白術(shù)10 g；納差者加雞內(nèi)金10 g、懷山藥20 g；水煎取汁400 mL，分早晚溫服，每日1劑。1周為1 個療程，連續(xù)治療4 個療程后評定療效。注意事項：觀察期間，若患者偏頭痛癥狀較重，允許加用以非甾體抗炎類藥物為主的急性期止痛藥，并詳加記載相關(guān)藥物的各項基本信息(名稱、劑量、使用時間等)。

2.2 療效標準 依據(jù)兩組患者治療前及治療4周后偏頭痛發(fā)作頻率、HAMA減分率評定，其減分率=(治療前HAMA評分-治療后HAMA評分)/治療前HAMA評分×100%。顯效：偏頭痛發(fā)作減少≥70%，且HAMA減分率>75%；有效：偏頭痛發(fā)作減少≥50%<70%，且HAMA減分率在25%～75%；無效：偏頭痛發(fā)作減少<50%，且HAMA減分率<25%。

2.3 觀察指標 1) 偏頭痛發(fā)作頻率和發(fā)作總時間。2)以焦慮自評量表(Seif-Rating Anxiety Scale，SAS)[9]及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[10]評定焦慮程度。SAS評分標準：≥50分為焦慮，50～59分、60～69分、>69分對應的焦慮程度分別為輕度、中度、重度。HAMA評分標準：小于7分為正常；7～14分、15～21分、22～29 分、>29分對應的焦慮程度分別為可能有焦慮、肯定有焦慮、肯定有明顯焦慮、可能為嚴重焦慮。3)治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者血清中VEGF、5-HT的含量，試劑盒購自美國RD公司。4)記錄治療前后兩組患者的生命體征、實驗室檢查指標如血、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖等，檢查評估受試者心電圖的變化，記錄觀察期間出現(xiàn)的各種不良反應。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組和對照組的總有效率分別為84.2%(32/38)、52.8%(19/36)(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3.2 兩組患者治療前后偏頭痛發(fā)作頻率和發(fā)作總時間比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后偏頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作總時間比較

3.3 兩組患者治療前后SAS、HAMA評分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后SAS、HAMA評分比較分)

3.4 兩組患者治療前后血清VEGF及5-HT水平變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后血清VEGF、5-HT含量比較

3.5 兩組患者不良反應觀察結(jié)果 治療過程中，所有受試者均未出現(xiàn)實驗室指標異常、心臟功能異常等不良反應。

4 討論

偏頭痛是由于血管神經(jīng)功能調(diào)節(jié)障礙導致的頭面部血管舒縮功能異常的神經(jīng)血管疾病，其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性、一側(cè)或雙側(cè)額顳部、搏動樣頭痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光和聲響恐怖等癥狀[11]。有研究表明，偏頭痛與焦慮、抑郁之間聯(lián)系緊密，且三者的共同致病基因達20%[12]。偏頭痛可由后兩者引發(fā)，而該類患者受病情反復及疼痛劇烈的困擾，易出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神狀態(tài)，因此在治療上應重視“同治”的原則。

目前國外關(guān)于偏頭痛發(fā)病機制的研究較為深入，5-HT和VEGF均可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能，參與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展，當偏頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)血漿5-HT水平明顯下降，而VEGF表達升高[4-5]。研究還發(fā)現(xiàn)VEGF、5-HT廣泛參與焦慮、抑郁等行為的調(diào)節(jié)[13-14]。臨床治療上，帕羅西汀是近年來廣泛使用且具有較長半衰期的選擇性5-HT再攝取抑制劑，可通過相關(guān)機制維持5-HT的正常水平，從而有效控制偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展。同時，帕羅西汀也是臨床用于治療焦慮、抑郁癥狀的一線用藥，其可通過相關(guān)機制調(diào)節(jié)患者外周血VEGF、5-HT水平來改善患者的不良情緒[15]。因此針對偏頭痛伴焦慮狀態(tài)患者予帕羅西汀治療也是目前臨床上的優(yōu)選方案之一。西藥治療雖具有起效快等特點，但長期使用可誘發(fā)一系列不良反應，如藥物戒斷反應、反跳性頭痛等[16]。

偏頭痛，中醫(yī)又稱“頭痛”“頭風”“厥頭痛”。在內(nèi)傷病機中，偏頭痛與肝相關(guān)的證候超過1/3[17]。如其好發(fā)部位均為肝膽經(jīng)的循行部位；其次，偏頭痛的先兆癥狀如畏光、黑蒙等，與肝開竅于目息息相關(guān)。焦慮、抑郁在中醫(yī)歸屬于“郁證”范疇。郁癥的病機為情志不遂，肝失疏泄，氣機郁滯，逆而上沖，發(fā)為頭痛；由此可見，偏頭痛伴焦慮抑郁的五臟病機首先應責之于肝；然此類患者常伴隨脾胃失調(diào)的癥狀，辨證屬肝郁脾虛型常見，治療以疏肝解郁、健脾和胃立法。柴胡桂枝干姜湯源自《傷寒論》第147條，原文為“傷寒五六日……胸脅滿微結(jié)，小便不利，渴而不嘔，但頭汗出，往來寒熱，心煩者……柴胡桂枝干姜湯主之”，近期有臨床研究證實該方是治療肝郁脾虛證偏頭痛及焦慮狀態(tài)的良方[18-19]。因浙南地區(qū)多發(fā)潮濕悶熱氣候，根據(jù)筆者多年收治該類患者之臨床經(jīng)驗，對柴胡桂枝干姜湯進行加減治療本病。方中柴胡有疏肝解郁、升陽舉陷之功效，為君藥；桂枝、干姜溫經(jīng)散寒、通脈止痛，可助柴胡增強通郁之力，均為臣藥；茯苓、黨參健脾益氣，滲水利濕，兩藥合用可助干姜振奮脾陽；黃芩清熱燥濕；半夏善燥濕化痰、降逆和胃；炙甘草補脾和胃，調(diào)和諸藥，為使藥。全方集疏肝、解郁、健脾、和胃等功效為一體。現(xiàn)代藥理研究顯示，柴胡可兼具調(diào)節(jié)疼痛閾值及神經(jīng)系統(tǒng)的功效[20]；桂枝中的桂皮醛以及的茯苓中的茯苓酸具有較強的鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用，同時茯苓酸可改善機體免疫力[21]；干姜可與黨參協(xié)同抑制中樞神經(jīng)，并可改善機體供氧[22]；黃芩苷具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的作用[23]。

本研究運用具有疏肝健脾功效的柴胡桂枝干姜湯加減聯(lián)合西藥帕羅西汀片對偏頭痛伴焦慮狀態(tài)患者進行治療，可明顯降低偏頭痛的發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間，改善患者的焦慮情緒，其療效要優(yōu)于單純西藥。相較于治療前，兩組治療后血清VEGF值均顯著降低，5-HT水平顯著提高，且觀察組均明顯于對照組。提示：提高血清5-HT水平及降低VEGF水平可能是其治療偏頭痛的重要機制。