沙庫巴曲纈沙坦作用受體的多態(tài)性對治療心力衰竭影響的研究進展

于佳 趙炳澤 馬慧元 王楠

1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000；2.寧夏醫(yī)科大學，寧夏銀川 750004；3.甘肅省人民醫(yī)院干部病房心內(nèi)科，甘肅蘭州 730000

心力衰竭是多種原因引起心臟結(jié)構或功能異常，致心排血量下降，不能滿足機體需要而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，是各類心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因。研究證實，神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用，其中腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）被認為是導致心力衰竭的核心。近年來有關研究證實，利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPS）亦是心力衰竭的重要靶點之一，針對利鈉肽靶點及RAAS系統(tǒng)研發(fā)出一類新型藥物——沙庫巴曲纈沙坦，該藥物既可以抑制RAAS 系統(tǒng)，也可以抑制腦啡肽酶，從而降低利鈉肽的降解，使利鈉肽充分地發(fā)揮保護心血管的作用，從而顯著降低其死亡率和心力衰竭住院率?！?021 年ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》已推薦新四聯(lián)療法，同時建議使用沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril–valsartan，ARNI）替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin–converting enzyme inhibitors，ACEI）治療心臟射血分數(shù)下降的心力衰竭患者，以期待降低其住院及死亡風險。ARNI 治療心力衰竭效果顯著，但是其作用的腦啡肽酶及血管緊張素Ⅰ受體（angiotensin–Ⅰreceptor，AT1R）的基因多態(tài)性對心力衰竭的影響尚不明確。

1 心力衰竭的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）腎上腺素能失調(diào)

在慢性心力衰竭的發(fā)展過程中交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強起著關鍵作用，心力衰竭時心臟射血水平下降，導致全身血流灌注不足，從而引起交感神經(jīng)興奮，刺激α–腎上腺素釋放增多，引起血管收縮和水鈉潴留，同時腎小球旁器可釋放腎素，進一步激活RAAS 系統(tǒng)，導致心臟重構。此外，心力衰竭患者β–腎上腺素受體過度產(chǎn)生，可進一步限制心輸出量而加重心衰，為β–腎上腺素受體拮抗藥治療心衰提供了依據(jù)。交感神經(jīng)興奮時，兒茶酚胺分泌增多，兒茶酚胺溢出具有心臟毒性，其過表達可促進心肌細胞的衰老。當心血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)興奮作用長期持續(xù)時，則引起心肌細胞凋亡、適應不良的心室和血管重塑、心律失常，導致心衰進展出現(xiàn)惡性循環(huán)。因交感神經(jīng)激活與HF 密切相關，因此多項研究表明經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術（percutaneous renal sympathetic denervation，RDN）對心衰的治療具有一定的臨床效果。

1.2 RAAS 的收縮血管作用及水鈉滯留增多

心力衰竭時交感神經(jīng)興奮，可進一步激活RAAS系統(tǒng)，腎素發(fā)揮起始作用，將血管緊張素原轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅰ，并在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin–converting enzyme，ACE）的作用下產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ與AT–1 結(jié)合，引起血管收縮，為ACEI 的治療心力衰竭提供依據(jù)。RAAS 與交感神經(jīng)系統(tǒng)起協(xié)同作用，進一步分泌醛固酮，導致水鈉重吸收增多及血管收縮增強，心臟的前后負荷增加，最終引起左心室病理性重構。同時醛固酮通過脂肪細胞分化及其向促炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變造成心外膜脂肪組織擴張及心肌纖維化。隨著心力衰竭病情的加重，過度激活RAAS 系統(tǒng)，使上述作用及炎性反應增加，心肌細胞肥大或增生明顯，導致心室重構，加速心力衰竭的進展。由此可見，RAAS 系統(tǒng)激活引起的血管緊張素Ⅱ和醛固酮增多是導致心血管重塑和功能障礙的重要原因。

1.3 NPS 抑制RAAS 及交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮擴張血管及利尿作用，延緩心力衰竭病情的進展

交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)過度激活引起心力衰竭的惡性循環(huán)，心衰時體內(nèi)的利鈉肽產(chǎn)生增多，發(fā)揮擴張血管及利尿作用，從而延緩心力衰竭。NPS 共有三種類型：心房利鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANP）、B 型腦鈉肽（brain natriuretic peptides，BNP）和C 型利鈉肽（c–type natriuretic peptides，CNP），它們都是由前激素原加工成的含有C 末端二硫環(huán)結(jié)構的成熟形式。三者均有心臟保護作用：ANP 可抑制基底外側(cè)Na–K–ATP 酶活性及醛固酮的分泌，促進排鈉和利尿。同時對抗交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)作用，抑制血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內(nèi)皮素–1 及炎性反應，從而舒張血管、減弱心肌纖維化。BNP 除上述作用外還可以調(diào)節(jié)對心臟損傷的免疫和炎性反應。CNP 通過調(diào)節(jié)多種血管擴張因子，包括前列環(huán)素和一氧化氮抑制心臟肥大和纖維化，同時誘導受磷蛋白磷酸化，導致更多的Ca吸收到肌漿網(wǎng)中，引起心臟收縮。RAAS 系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ可刺激利鈉肽產(chǎn)生，但也會誘導利鈉肽受體下調(diào)。因此，雖然心力衰竭患者的ANP 和BNP 產(chǎn)生增加，但無活性分子的比例也增加。NPS 反映心臟壓力和功能，在心力衰竭患者血液中明顯增加，是各種形式HF 診斷及評估嚴重程度的重要血液生物標志物，在心衰預后相關隨訪中變得越來越重要。利鈉肽對心臟及血管起到保護作用，并抑制不良的心臟重構，而腦啡肽酶可降解利鈉肽，減弱其作用，為腦啡肽酶抑制劑治療心衰提供了一定的依據(jù)。

1.4 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein–kinin system，KKS）拮抗RASS 系統(tǒng)，舒張血管，延緩心力衰竭的進展

心力衰竭發(fā)生時RASS 系統(tǒng)過度激活，可降解緩激肽，因此機體為了對抗分泌緩激肽增強，最終導致緩激肽升高。KKS 也被證實在一定程度上能舒張血管，激肽系統(tǒng)以舒張血管為生物學效應，在腎臟、心臟中濃度較高，從而發(fā)揮局部治療作用。KKS 發(fā)揮作用的主要是兩類血管活性肽——緩激肽和激肽，緩激肽受體1 誘導NO 發(fā)揮舒張血管作用，緩激肽受體2 誘導NO、釋放前列環(huán)素，調(diào)節(jié)血管張力，對心血管系統(tǒng)發(fā)揮多種生理作用。激肽系統(tǒng)可拮抗RASS 系統(tǒng)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑既能抑制血管緊張素Ⅱ的生成或作用，同時預防緩激肽酶降解，且ACE 對緩激肽的親和力比對血管緊張素Ⅰ的親和力更強，因此ACEI 通過抑制緩激肽降解發(fā)揮的降壓作用比對抑制血管緊張素Ⅰ的降壓效果更顯著，特別是對心血管的生成和心肌再生，且比抑制血管緊張素Ⅱ的形成可起到更加明顯的降壓作用。

總之，心力衰竭的發(fā)生機制受多系統(tǒng)的調(diào)控，目前已知與腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活密切相關，引起血管收縮和體液潴留，導致心力衰竭的發(fā)生。當心臟處于容量及壓力超負荷時，體內(nèi)的利鈉肽及緩激肽可發(fā)揮血管舒張和利尿作用，延緩心力衰竭的進展。

2 ARNI 作用受體的基因多態(tài)性

2.1 腦啡肽酶基因多態(tài)性

NEP 可降解利鈉肽、緩激肽、β–淀粉樣蛋白（β–amyloid protein，Aβ）等多種物質(zhì)，已經(jīng)成為一種對心力衰竭和認知類疾病有利的藥物靶點。目前關于NEP 基因多態(tài)性與心力衰竭發(fā)生及預后的相關研究相對較少。肥胖是心力衰竭的危險因素之一，同時心力衰竭患者中NEP 水平升高，故針對肥胖患者NEP 多態(tài)性進行了相關研究，結(jié)果顯示NEP 基因中rs9827586 和rs701109 位點存在基因多態(tài)性，且兩者次要等位基因攜帶者（A/A）具有較高的基線血漿NEP 水平，同時rs9827586 次要等位基因攜帶者在肥胖患者體重減輕時NEP 降低幅度更大。一項關于NEP 基因多態(tài)性的研究中納入95 例確診心力衰竭受試者，均接受重組人BNP（奈西立肽）治療至少2h，測定多位點基因片段對治療的影響，通過多效性測試提示rs989692及rs6798179基因片段與藥代動力學參數(shù)相關，其中rs6798179 表現(xiàn)出最強和最一致的關系，rs6798179 基因?qū)е屡cBNP 清除率增加50%，且輸注重組人利鈉肽后BNP 減少近40%，其遺傳變異基因與BNP 藥代動力學40%～50%的變化有關。因環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphat，cGMP）在心臟內(nèi)充當關鍵第二信使，cGMP/PKG 可減輕反復心臟交感神經(jīng)激活的有害影響，減緩血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥大和纖維化。另一項研究納入135 例HF患者，觀察NEP 中的119 個基因多態(tài)性與cGMP 和血壓變化的關聯(lián)，該研究結(jié)果提示rs9829347和rs9864287位點多態(tài)性與cGMP 變化具有統(tǒng)計學相關性，且rs9829347 的G 等位基因的cGMP 變化差異為1.38 倍。同時該基因型也與收縮壓和舒張壓的變化相關，但與cGMP 變化的預期方向無關。

目前多項研究表明，腦啡肽酶多態(tài)性與認知類等疾病有相關性，雖然國內(nèi)外研究結(jié)果存在差異，但目前研究較多且有統(tǒng)計學意義的位點為rs6776185A/G、rs3736187A/G。屈文英等就NEP rs6776185 位點基因多態(tài)性與阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）的相關性進行研究，結(jié)果證實該位點A 等位基因及AA 基因型分布頻率均明顯增多，推測攜帶A 等位基因可能是阿爾茲海默病和血管性癡呆等認知類疾病發(fā)病的危險因素，該結(jié)論與山媛等的研究結(jié)果一致。有研究者選取99 例散發(fā)性AD 藏族患者和113 名健康者，分析多個NEP 基因位點的基因型頻率和等位基因頻率，證明在AD 男性患者中NEP rs3736187 位點攜帶C 等位基因，相對于攜帶T 等位基因的風險較低。Guo等行Meta 分析，結(jié)果表明rs3736187 位點基因多態(tài)性可能與AD 風險降低有關。

2.2 AT-1R 基因多態(tài)性

血管緊張素Ⅱ受體可分為AT1R 型和AT2R 型，纈沙坦為一種特異性AT1R 拮抗劑，可中斷血管緊張素Ⅱ與AT1R 受體結(jié)合，進而抑制醛固酮釋放和血管收縮。AT1R 基因的編碼區(qū)及非編碼區(qū)有5 個多態(tài)性位點，且研究證實AT1R 基因多態(tài)性與多種心血管疾病的發(fā)生相關，尤其A1166C 位點多態(tài)性由AT1R 基因3'–UTR 中1166 位的A/C 核苷酸顛換組成，是AT1R 與高血壓和其他心血管疾病間關系的常見研究。但更多的研究是針對高血壓，對心力衰竭預后影響并不統(tǒng)一。陳偉達等納入94 例原發(fā)性高血壓病患者，分析A1166C 位點多態(tài)性與高血壓患者左室舒張功能不全的相關性，結(jié)果表明該位點攜帶CC基因型患者的血壓更高、左室舒張功能更差，BNP、血管緊張素Ⅱ水平更高。高BNP 及血管緊張素Ⅱ?qū)е卵苁湛s及心肌纖維化加重，最終誘導心力衰竭的發(fā)生。鄭茵等選取432 例收縮功能障礙性心力衰竭患者，探討ACE 的I/D 基因與AT1R 的A1166C基因多態(tài)性及其相互作用對心力衰竭預后的影響，結(jié)果提示兩者對心力衰竭預后影響，差異無統(tǒng)計學意義，兩者未見有協(xié)同作用。但其與Andersson等研究報道并不一致。I/D ACE 與A1166C AT1R 基因多態(tài)性與冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）也進行了相關研究，評估患者超聲心動圖左心室直徑、質(zhì)量和功能等指標，認為兩者基因多態(tài)性與冠狀動脈疾病患者的左心室大小和功能參數(shù)沒有顯著相關性，但左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低以及左心室舒張末期直徑（left ventricular terminal diastolic diameter，LVEDD）和左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）增加的趨勢僅在一個基因座（DD 或CC）中純合的患者。一項Meta 分析評估A1166C基因多態(tài)性與心肌梗死易感性的關系，表明C 等位基因是總體人群心肌梗死易感性的危險因素，而AA基因型是總體人群心肌梗死風險的保護因素。

綜上所述，已知NEP 及AT1R 均存在基因多態(tài)性，但其對ARNI 治療心力衰竭的影響暫不明確。其中NEP 多態(tài)性對認知類疾病的影響是肯定的，這可以潛在地解釋ARNI 作用的變異性及其不良反應。同時AT1R 多態(tài)性對各種心血管疾病的發(fā)生也很明確，但由于其位于非編碼區(qū)，對相關疾病的預后是否存在影響尚有爭論。因此，明確ARNI 的藥物基因組因素對心力衰竭的影響及ARNI 對認知功能的不良反應是必要的，可為臨床治療提供新依據(jù)。

3 ARNI 治療心力衰竭

針對心力衰竭的發(fā)生機制為作用靶點，最早提出腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI——奧馬曲拉，但因奧馬曲拉血管性水腫風險高而無法應用于臨床。ARNI是首個批準臨床應用的血管緊張素受體–腦啡肽酶的抑制劑。

3.1 ARNI 治療心力衰竭的機制

心力衰竭發(fā)生時，RAAS 系統(tǒng)激活收縮血管的同時NPS 及KKS 系統(tǒng)也處于激活狀態(tài)，后兩者主要作用為舒張血管。腦啡肽酶是一種在體內(nèi)分布廣泛的中性肽內(nèi)切酶，可迅速降解利鈉肽、緩激肽等舒血管肽類，也可降解血管緊張素Ⅱ等縮血管物質(zhì)。腦啡肽酶抑制劑的作用機制為減弱腦啡肽酶降解作用，從而增加利鈉肽、緩激肽水平，更好地發(fā)揮利鈉利尿、擴張血管的作用，進而降低心臟的前后負荷，延緩心肌纖維化。腦啡肽酶抑制劑亦可減少對縮血管物質(zhì)的降解，因此需聯(lián)合應用RAAS 拮抗劑，減弱縮血管作用。ACE2 可將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素1～7，后者可抑制心肌肥大和重塑，延緩心衰。AT1R 可通過信號通路誘導ACE2 表達的下調(diào)，減緩心室重塑，同時增加的血管緊張素Ⅱ可與AT2R 結(jié)合，AT2R 的激活對交感神經(jīng)張力表現(xiàn)出與AT1R 相反的影響。

綜上，纈沙坦可抑制血管緊張素Ⅱ縮血管作用，抑制交感神經(jīng)興奮，減弱動脈血管收縮，減輕心臟負荷，同時AT2R 發(fā)揮舒張血管作用增強，從而改善心功能。

3.2 ARNI 對不同心力衰竭患者的臨床獲益

ARNI 對慢性射血分數(shù)下降心力衰竭（ejection fraction decreases heart failure，HFrEF）患者的治療效果是顯著的。其中PARADIGM–HF 為雙盲隨機試驗，選取慢性HFrEF 患者為研究對象，中位隨訪27個月，ARNI 與依那普利組相比，因心血管原因死亡或因心力衰竭惡化首次住院的主要結(jié)局相對風險降低20%，且所有結(jié)果的風險隨著LVEF 的降低而增加，LVEF 每降低5%，心血管死亡或HF 住院的風險就會增加9%。此試驗并未因腦啡肽酶抑制劑增加癡呆和認知相關不良事件。同時對于急性失代償性HFrEF 患者也進行了相關研究，實驗表明開始治療1 周時ARNI與依那普利治療相比，其NT–proBNP 濃度降低幅度更大，而NT–proBNP 對心力衰竭的診斷及預后有著重要意義，同時兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。但對于射血分數(shù)保留心力衰竭（ejection fraction preserves heart failure，HFpEF）患者的療效目前存在爭議。PARAGON–HF 試驗選取了4822 例NYHAⅡ～Ⅳ級且LEVF 分數(shù)≥45%的HFpEF 患者，隨機接受ARNI 或纈沙坦治療，中位隨訪時間35 個月，其結(jié)果表明在HFpEF 患者中，ARNI 組并未顯著降低心力衰竭總住院率和心血管原因死亡率。行亞組分析時表明ARNI 可能對射血分數(shù)較低的患者（LVEF≤57%）和女性患者相對獲益?？傮w而言，沙庫巴曲纈沙坦可有效治療心力衰竭，且對射血分數(shù)下降的心力衰竭患者更具優(yōu)勢。

4 總結(jié)與展望

心力衰竭的病因存在多因素復雜性，其中基因多態(tài)性在心力衰竭的發(fā)生及預后中發(fā)揮了重要作用。目前沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭的臨床治療效果顯著，已知NEP 存在百個多態(tài)性位點，但目前證實與心力衰竭存在相關性的位點尚少，因此腦啡肽酶及AT1R 的基因多態(tài)性對心力衰竭的發(fā)生及預后影響需進一步研究。同時由于腦啡肽酶對β–淀粉樣蛋白有降解作用，因此在臨床應用中需要警惕長期服用沙庫巴曲纈沙坦對認知功能的影響。相信隨著藥物基因組學的研究，沙庫巴曲纈沙坦能更好地應用于心力衰竭患者的臨床治療。