培哚普利氨氯地平片治療高血壓的Meta 分析

黃果 汪陽 周穎玉 徐英峰 韓晟

1.中國藥學會科技開發(fā)中心，北京 100022；2.北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191；3.北京大學藥學院，北京 100191

高血壓是最常見的慢性非傳染性疾病，可引起心、腦、腎和周圍血管等靶器官損傷，嚴重影響人類身體健康和生活質量，是全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一。2019 年全球20～79 歲成年人中，14%的死亡歸因于高血壓。來自美國的數(shù)據表明，54%的高血壓患者的血壓不受控制，其中近一半（45%）的患者正在接受降壓藥物治療，但未能達到降壓目標。中國高血壓調查最新數(shù)據顯示，2012 至2015年我國18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%（標化率23.2%），與之前的5 次全國范圍內的高血壓抽樣調查比較，患病率總體呈增高的趨勢。高血壓作為慢性病，需要長期用藥以控制血壓平穩(wěn)，這不可避免地增加患者家庭和醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。2013 年我國因高血壓患病帶來的直接經濟負擔達2103 億元，占中國衛(wèi)生總費用的6.61%。

研究表明，大多數(shù)患者需要至少兩種降壓藥物的聯(lián)合治療才能有效控制血壓。當前的歐洲指南建議將不同類別的兩種藥物聯(lián)合使用，最好是使用單片固定復方，因為簡化治療有利于遵守規(guī)定的治療方案，還可降低醫(yī)療違規(guī)風險。該指南還提到一種最佳的組合是血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin–converting enzyme inhibitor，ACEI）和鈣通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB）。來自隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的大量數(shù)據表明，培哚普利（血管緊張素轉換酶抑制劑）和氨氯地平（鈣通道阻斷劑），無論是單獨使用還是聯(lián)合使用，均具有良好的耐受性，能有效預防心血管疾病發(fā)生率和病死率的發(fā)生。

培哚普利氨氯地平片已經被批準為一種固定劑量聯(lián)合用藥（single pill combination，SPC），研究證實這兩種單藥組合在治療高血壓、心血管疾病發(fā)生率和病死率方面具有長期有益作用，而且在減少高血壓患者心血管并發(fā)癥方面具有治療優(yōu)勢。為更加客觀地評價氨氯地平培哚普利復方制劑治療高血壓患者的有效性和安全性，本研究通過Meta 分析對相關臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)性分析，為臨床實踐提供依據及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計算機檢索中國知網、萬方數(shù)據庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、Pubmed、The Cochrane Library、EMBase 等中、英文數(shù)據庫自建庫至2021 年8 月6日的相關文獻，檢索策略根據不同數(shù)據庫進行調整。中文檢索式以中國知網為例，為“培哚普利”AND“氨氯地平”AND“隨機”；英文檢索式以Pubmed為例，為[coveram OR（Perindopril AND amlodipine）]AND（Random OR Randomized OR Randomization）。文獻納入標準：①研究設計：全文發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，語言限定為中文或英文；②研究對象：高血壓成年患者，性別、種族不限；③干預措施：試驗組給予培哚普利氨氯地平片治療，對照組給與其他類降壓藥物或安慰劑治療；④結局指標包括收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、血壓控制達標率、緊急不良事件發(fā)生率等。排除標準：①病例報告和觀察性研究；②綜述和會議摘要；③數(shù)據不全且聯(lián)系作者也無法獲取數(shù)據的文獻，④重復發(fā)表的文獻。

1.2 研究方法

資料提取：兩位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，若出現(xiàn)爭議，可互相討論或請第3 人協(xié)商。按照事先制作的Excel 表格提取本研究需要的信息，包括作者、發(fā)表年份、研究對象、干預措施、干預結局、不良反應等。

文獻質量評價：按照Cochrane 偏倚風險評估工具（risk of bias，ROB）評價納入研究文獻的質量，評價條目包括隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者實施盲法、研究結果盲法評價、結局數(shù)據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚，每個條目的評價等級包括低偏倚風險、偏倚風險不確定和高偏倚風險。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用R 統(tǒng)計學軟件對納入的研究進行合并分析，首先對資料進行異質性檢驗，如果各研究間無統(tǒng)計學異質性（>0.10，≤50%），則使用固定效應模型進行分析；反之，采用隨機效應模型進行分析，結果以森林圖表示。計量資料使用均數(shù)差（mean difference，MD）和計數(shù)資料使用風險差異（risk difference，RD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計量。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究的基本信息

按照相應檢索式進行檢索，最初檢索到769篇文獻，閱讀摘要或全文后，刪除不符合納入標準的文獻，最終納入8 篇RCT 研究，均為英文文獻。文獻檢索篩選流程見圖1。8 項研究共包括14 組RCT試驗8910 例患者，其中試驗組（培哚普利氨氯地平片）3760 例，對照組（其他類降壓藥物或安慰劑）5150 例。納入研究基本信息見表1、2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的病程基本信息

2.2 文獻質量評價結果

納入的8 項研究均未明確隨機序列產生的信息，3 項研究無充分信息判斷分配隱藏的方法。所有研究均有詳細描述盲法、研究結果數(shù)據完整、無選擇性報告風險，但均不清楚是否存在其他偏倚來源。文獻質量評價結果見圖2、3。

圖2 偏倚風險條圖

2.3 Meta 分析結果

圖3 偏倚風險總圖

收縮壓（systolic blood pressure，SBP）：3 組RCT研究比較培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平對SBP 的影響。各項研究間有統(tǒng)計學異質性（<0.01，=80%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。以兩組是否控制氨氯地平劑量相同為亞組分析。兩組在降低SBP 的差異無統(tǒng)計學意義（=2.93，95%：–0.15～6.01），見圖4。亞組分析結果顯示，培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平在控制兩組氨氯地平劑量相同時，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果優(yōu)于氨氯地平（=4.22，95%：0.89～7.54），見圖5。3 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對比培哚普利對SBP 的影響。各項研究間有統(tǒng)計學異質性（=0.08，=60%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta 分析。結果顯示，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果優(yōu)于培哚普利（=5.79，95%：3.39～8.18），見圖6。

圖4 培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平的SBP Meta 分析森林圖

圖5 兩組患者控制氨氯地平相同劑量的SBP Meta 分析森林圖

圖6 培哚普利氨氯地平片對比培哚普利的SBP Meta 分析森林圖

血壓控制達標率：2 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平對血壓控制達標率的影響。各項研究間有統(tǒng)計學異質性（=0.10，=63%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。培哚普利氨氯地平片的血壓控制達標率優(yōu)于氨氯地平（=0.11，95%：0.01～0.21），見圖7。2 組RCT 研究比較培哚普利氨氯地平片對比培哚普利對血壓控制達標率的影響。各項研究間無統(tǒng)計學異質性（=0.22，=35%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta 分析。培哚普利氨氯地平片的血壓控制達標率優(yōu)于培哚普利（=0.26，95%：0.20～0.33），見圖8。

圖7 培哚普利氨氯片對比氨氯地平的血壓控制達標率的Meta 分析森林圖

圖8 培哚普利氨氯地平片對比培哚普利的血壓控制達標率的Meta 分析森林圖

緊急不良事件發(fā)生率：有4 組RCT 研究報道培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平緊急不良事件反應發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（=0.03，=67%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。兩組間緊急不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學意義（=– 0.00，95%：– 0.07～0.06），見圖9。有4 組RCT研究報道培哚普利氨氯地平片對比培哚普利緊急不良事件反應發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（=0.75，=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。兩組間緊急不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=0.03，95%：– 0.01～0.06），見圖10。

圖9 培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平的緊急不良事件發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖10 培哚普利氨氯地平片對比培哚普利的緊急不良事件發(fā)生率的Meta 分析森林圖

咳嗽發(fā)生率：①有3 組RCT 研究報道培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平咳嗽發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（<0.01，=83%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。兩組間咳嗽發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=0.02，95%：– 0.01～0.05），見圖11。有3 組RCT 研究報道培哚普利氨氯地平片對比培哚普利咳嗽發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（=0.80，=0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。兩組間的咳嗽發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=0.04，95%：– 0.01～0.08），見圖12。

圖11 培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平的咳嗽發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖12 培哚普利氨氯地平片對比培哚普利的咳嗽發(fā)生率的Meta 分析森林圖

外周水腫發(fā)生率：①有3 組RCT 研究報道培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平外周水腫發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（<0.01，=86%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，兩組間外周水腫發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=–0.02，95%：–0.07～0.02），見圖13。有3 組RCT研究報道培哚普利氨氯地平片對比培哚普利外周水腫發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（<0.01，=94%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。兩組間外周水腫發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=0.02，95%：–0.03～0.07），見圖14。

圖13 培哚普利氨氯地平片對比氨氯地平的外周水腫發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖14 培哚普利氨氯地平片對比培哚普利的外周水腫發(fā)生率的Meta 分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚和敏感度分析

常用漏斗圖來識別發(fā)表偏倚，由于本研究納入文獻較少，不足以識別漏斗圖是否對稱，因此未進行發(fā)表偏倚分析。各結局指標在合并效應量時的異質性均在可接受范圍內，進行敏感度分析，結果穩(wěn)定。

3 討論

在大多數(shù)具有代表性的大型、雙盲、隨機對照的臨床試驗中，氨氯地平與奧美沙坦、纈沙坦、苯那普利、替米沙坦、阿利克侖聯(lián)合使用，在降低血壓方面一直比單獨使用任何一種治療更有效。與單獨使用氨氯地平比較，這些試驗中達到目標血壓的患者比例更高（分別為49%32%，49%38%，61%43%，76%63%，79%54%）。根據這些研究結果，氨氯地平和這5 種分子的組合已經被美國食品和藥物管理局批準作為單一藥片組合上市。以前關于培哚普利和氨氯地平聯(lián)合用藥的療效數(shù)據并不常見。本研究采用Meta 分析評價培哚普利氨氯地平復方制劑治療高血壓患者的安全性和有效性。有效性分析結果顯示，與對照組比較，培哚普利氨氯地平片的治療可顯著改善患者血壓情況，患者的SBP 降低效果和BP 控制達標率均更優(yōu)。安全性分析結果顯示，與其他類降壓藥物比較，培哚普利氨氯地平片治療患者的緊急不良事件總發(fā)生率、咳嗽發(fā)生率、外周水腫發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義。從這些療效數(shù)據得出的結論與先前涉及氨氯地平和聯(lián)合用藥的比較研究的結論大致相似。

本研究也存在一定的局限性：①由于受語種限制，只納入已發(fā)表的英文文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②受基線血壓、病程、藥物種類、給藥劑量等因素的影響，可能在某些結局指標Meta 分析時納入的研究之間存在較大異質性，降低研究結果的可靠性；③納入的研究中試驗組和對照組的隨訪時間大多較短，缺乏長期療效指標的觀測，如心腦血管事件等，均可能給結果帶來一定偏倚。

綜上所述，培哚普利氨氯地平片治療高血壓患者可顯著提高臨床治療效果，改善SBP 和血壓控制達標率，且安全性比較差異無統(tǒng)計學意義，可在臨床上推廣使用，但在長期療效方面需要通過大量的研究證明。未來希望開展多中心、大樣本、高質量、長期隨訪的隨機對照試驗，以期為臨床應用提供可靠證據。