國外進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

沈 薇 趙貴旺

1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的概念介紹

1.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的提出

美國進(jìn)化生物學(xué)家Williams和密西根大學(xué)精神病學(xué)家Nesse[1]在1991年首次提出“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”(evolutionary medicine)，并于1996年出版《我們?yōu)槭裁磿　?WhyWeGetSick)一書，這意味有學(xué)者開始從進(jìn)化論的角度探究醫(yī)學(xué)問題。

2008年以來，牛津大學(xué)出版社先后出版《進(jìn)化醫(yī)學(xué)的原理》(PrinciplesofEvolutionaryMedicine，2008年)、《進(jìn)化與醫(yī)學(xué)》(EvolutionandMedicine，2013年)，這使得進(jìn)化醫(yī)學(xué)重新被重視并得到進(jìn)一步推廣。近五年，《分子進(jìn)化雜志》(JournalofMolecularEvolution)、eLife雜志等眾多刊物創(chuàng)設(shè)了進(jìn)化醫(yī)學(xué)主題特刊，這都表明進(jìn)化醫(yī)學(xué)正在迅速發(fā)展。

1.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容

進(jìn)化醫(yī)學(xué)，又稱達(dá)爾文醫(yī)學(xué)(Darwinian medicine)，是一種以進(jìn)化視角來探討醫(yī)學(xué)問題的醫(yī)學(xué)觀。它是應(yīng)用進(jìn)化理論來定義健康、納入時間尺度來綜合分析疾病易發(fā)生的原因、預(yù)測未來我們的健康可能受到的影響并嘗試提出預(yù)防措施[2-3]。簡言之，進(jìn)化醫(yī)學(xué)是從群體水平和個人水平、環(huán)境變化和生物進(jìn)化多個維度來綜合討論人的健康和疾病問題。

亞利桑那州立大學(xué)的Grunspan等[4]通過德爾菲研究法確定了進(jìn)化醫(yī)學(xué)的14條核心原理并按照各原則之間的聯(lián)系劃分出了進(jìn)化Ⅰ、進(jìn)化Ⅱ、“進(jìn)化-權(quán)衡”學(xué)說、易患疾病的原因以及文化實(shí)踐5個主題。見表1。

表1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容

1.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)系

當(dāng)前的醫(yī)學(xué)是以解剖學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等技術(shù)為依托的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)注重從細(xì)胞、基因等微觀視角進(jìn)行研究，缺少整體觀念[5]。而進(jìn)化醫(yī)學(xué)則是主張以整體觀出發(fā)，將疾病發(fā)展與人類進(jìn)化結(jié)合考慮，嘗試從整體和根源上探究問題。總之，二者既有區(qū)別，又有聯(lián)系，是從不同視角探究醫(yī)學(xué)問題，見表2。

表2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的關(guān)系

2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域

2.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)的理論研究

從“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”提出以來，其主題范圍一直是研究重點(diǎn)，但隨著《進(jìn)化醫(yī)學(xué)的原理》的再版(2016年)、14條核心原理的提出，國外學(xué)者已構(gòu)建起進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論框架、明確了進(jìn)化醫(yī)學(xué)主題范圍。然而，到目前為止，該領(lǐng)域還沒有像許多其他領(lǐng)域一樣的理論嚴(yán)謹(jǐn)性[6]。所以，驗(yàn)證進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的假說是當(dāng)前理論研究的主要任務(wù)。

“健康與疾病發(fā)育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)學(xué)說，即早期生命發(fā)育可塑性相關(guān)的學(xué)說，是驗(yàn)證的熱點(diǎn)主題?！蹲匀豢茖W(xué)會報(bào)：生物科學(xué)》雜志(PhilosophicalTransactions:BiologicalSciences)在2019年以“發(fā)展中的差異：早期生活的影響和進(jìn)化醫(yī)學(xué)”為主題設(shè)立了特刊。已有人運(yùn)用實(shí)驗(yàn)性研究[7-8]、數(shù)學(xué)模型研究[9]、觀察性研究[10]等方法來探究早期生活效應(yīng)以論證和補(bǔ)充上述學(xué)說。除此之外，當(dāng)前微生物組學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究也在逐漸證實(shí)并完善衛(wèi)生假說、多效性權(quán)衡、生命史理論等其他假說?？傊?，進(jìn)化醫(yī)學(xué)原理為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供思路，而基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究又從分子層面、細(xì)胞層面為進(jìn)化醫(yī)學(xué)原理提供證據(jù)以提高進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論的嚴(yán)謹(jǐn)性。

2.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)對實(shí)際問題的應(yīng)用研究

2.2.1 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在慢性疾病方面的研究

隨著生活條件和醫(yī)療水平的提高，人類壽命延長，慢性疾病日益成為威脅人類健康的主要疾病。如何防治慢性疾病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)，也是進(jìn)化醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

在內(nèi)分泌和代謝疾病方面，研究者從進(jìn)化失配角度論述多卵巢綜合征罹患率不斷增高的原因[11]；從生命史理論[12]、進(jìn)化失配[13]等角度解釋肥胖癥終因和高流行率原因；從胰島素折疊進(jìn)化[14]、人類進(jìn)化和個人生活史[15]方面剖析當(dāng)前人群易患2型糖尿病的原因并從基因組進(jìn)化與自然選擇[16]方面為糖尿病藥物開發(fā)提供思路。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，F(xiàn)ox[17]基于進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論提出8項(xiàng)與阿爾茲海默癥相關(guān)的假設(shè)；Garcia-Ruiz等[18]從人腦快速進(jìn)化、壽命延長、進(jìn)化失配三方面論述了帕金森病是人類特有疾病和患病率上升兩個問題。

在慢性腎臟病方面，Chevalier[3,19]從腎臟發(fā)育可塑性、生活史的權(quán)衡、進(jìn)化與環(huán)境失配等方面分析了患病的風(fēng)險因素以及患病后腎單位由代償?shù)绞Т鷥數(shù)膭討B(tài)變化。

除了上述提及的慢性疾病，學(xué)者們還從進(jìn)化失配角度解釋了如今膝骨關(guān)節(jié)炎高發(fā)的原因[20]；從煙霧探測器原理闡述了慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制[21]；從進(jìn)化局限性方面探尋了人類膝前和髕股關(guān)節(jié)容易疼痛的原因[22]。自身免疫性疾病的性別差異[23]、過敏癥發(fā)生原因[24]等免疫系統(tǒng)疾病也是該領(lǐng)域的研究問題。

2.2.2 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在傳染性疾病方面的研究

第一，對病原體-宿主共進(jìn)化及病原體耐藥性的研究。在病原體-宿主共進(jìn)化方面，已有人對結(jié)核分枝桿菌與人類的共進(jìn)化[25]、常見DNA病毒與人類的共進(jìn)化[26]進(jìn)行了綜述。在病原體耐藥性方面，德國學(xué)者嘗試從“進(jìn)化-權(quán)衡”角度尋找應(yīng)對抗菌素耐藥性的方法，即通過序貫療法來限制耐藥性的出現(xiàn)[27]。

第二，對寄生蟲病與其他疾病關(guān)系的研究。人們已發(fā)現(xiàn)寄生蟲病對過敏性疾病具有抑制作用，而Santiago等[28]基于衛(wèi)生假說，進(jìn)一步探究了免疫系統(tǒng)如何平衡寄生蟲病引起的抗過敏和促過敏作用；Zhang等[29]結(jié)合老朋友假說論述了寄生蟲與炎癥性疾病之間的關(guān)系，并提出蠕蟲療法具有抗炎作用的假設(shè)；巴基斯坦研究人員以衛(wèi)生假說為背景，闡述了蠕蟲對1型糖尿病的保護(hù)作用[30]。

第三，自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴發(fā)以來，新型冠狀病毒大流行也成為進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)話題。例如，Crespi[31]運(yùn)用進(jìn)化醫(yī)學(xué)原理分析了COVID-19在人群中流行的原因，并認(rèn)為癥狀和嚴(yán)重程度是由“病毒-免疫系統(tǒng)”不匹配所導(dǎo)致的；Alcock等[32]從煙霧探測器原理、進(jìn)化失配、“進(jìn)化-權(quán)衡”學(xué)說等方面解釋細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制并提出“治療COVID-19的重點(diǎn)應(yīng)在抑制病毒而非過分干預(yù)免疫調(diào)節(jié)”的意見；Cepon-Robins等[33]基于衛(wèi)生假說和老朋友假說，探討了寄生蟲感染對過度免疫反應(yīng)的抑制作用，為COVID-19治療提供新方向。

2.2.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)在精神障礙方面的研究

精神障礙患病率不斷上升，但目前醫(yī)學(xué)界對其病因和治療方法仍不明確，許多研究人員正在努力從頭開始重新思考精神病學(xué)[34]。進(jìn)化醫(yī)學(xué)為精神病學(xué)提供了一個新視角，即從進(jìn)化和適應(yīng)角度分析各種精神障礙的終因。例如，以“基因突變-基因漂變-平衡選擇”解釋為什么精神分裂癥會持續(xù)存在于人群中[35]；以生命史理論、煙霧探測器原理、進(jìn)化失配學(xué)說來論述偏執(zhí)、抑郁癥等精神障礙的發(fā)生原因[36-37]。進(jìn)化精神病學(xué)家認(rèn)為抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥是對外部不利環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)、一種防御機(jī)制[35,38]。甚至，Vindas等[39]構(gòu)建了抑郁樣狀態(tài)的動物模型以驗(yàn)證上述想法。基于“精神障礙癥狀本身不是病理表現(xiàn)，而是失控的防御機(jī)制”這一新觀點(diǎn)，進(jìn)化精神病學(xué)家對治療的重點(diǎn)提出了建議，即重點(diǎn)不應(yīng)是治愈癥狀，而應(yīng)是加強(qiáng)潛在脆弱性和恢復(fù)認(rèn)知控制[40]，Hollon等[41]也指出認(rèn)知行為療法更適合抑郁癥的適應(yīng)進(jìn)化。

2.2.4 進(jìn)化醫(yī)學(xué)對其他醫(yī)學(xué)問題的研究

進(jìn)化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用研究沒有局限在疾病方面，對正常生理機(jī)制的探究也是其研究內(nèi)容。首先，是對衰老的研究。早在1957年Williams就提出衰老的拮抗多效性理論。目前，Gaillard等[42]重新評估了Williams提出的衰老相關(guān)假說；Kyriazis[43]整理出現(xiàn)有和衰老有關(guān)的所有進(jìn)化理論。其次，是對女性生育和健康的研究。生命史理論認(rèn)為每個生物體的精力和資源都是有限的，需要在個人發(fā)展和生育后代之間做出權(quán)衡[44]。波蘭研究者由此對后代數(shù)量與絕經(jīng)后女性容貌的關(guān)系[45]、后代性別與老年女性健康的關(guān)系[46]進(jìn)行了橫斷面調(diào)查。

2.3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育的研究

從事進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究的學(xué)者們普遍認(rèn)為進(jìn)化醫(yī)學(xué)可以提供一個宏大的理論框架，有必要將進(jìn)化醫(yī)學(xué)引入到當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育體系中[4,47]。近五年，對進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育的研究大致可分為以下3個方向：進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育重要性和必要性的研究、進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀的研究、進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育教學(xué)的研究。

首先，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育重要性和必要性方面，美國研究者對營養(yǎng)學(xué)專業(yè)、婦幼保健專業(yè)的醫(yī)學(xué)生及從業(yè)人員進(jìn)行了調(diào)查，多數(shù)人認(rèn)為進(jìn)化視角對學(xué)習(xí)或工作有益并支持將進(jìn)化教育納入到醫(yī)學(xué)院校教育之中[48-49]；Enam等[50]以巴基斯坦為例，論述了進(jìn)化醫(yī)學(xué)在發(fā)展中國家的重要性并對在有宗教信仰的國家開展進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育提供了意見。

其次，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀方面，Grunspan等調(diào)研了196所美國大學(xué)的進(jìn)化醫(yī)學(xué)課程，發(fā)現(xiàn)超過一半的研究型大學(xué)有能力提供進(jìn)化醫(yī)學(xué)完整課程[51]、并已構(gòu)建EvMedEd數(shù)據(jù)庫以供學(xué)生自主學(xué)習(xí)[52]；但仍存在師資不足[49]、學(xué)生理解不一致[51]等問題。

最后，在進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育教學(xué)方面，Graves等[53]基于2010年國家進(jìn)化綜合中心確定的進(jìn)化醫(yī)學(xué)課程主題和布魯姆分類法，又詳細(xì)闡述了“自然選擇”這一關(guān)鍵主題的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)目標(biāo)；Ziadie等[54]以教學(xué)內(nèi)容知識(pedagogical content knowledge，PCK)為框架分析了現(xiàn)有進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育文獻(xiàn)，明確了哪些PCK可用于本科進(jìn)化教學(xué)、哪些主題在PCK方面有所缺失，為進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育進(jìn)一步發(fā)展提供了意見；Horn[55]指出解剖課程可作為進(jìn)化醫(yī)學(xué)教育融入當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育體系的橋梁。

3 進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)

雖然越來越多的人認(rèn)識到了進(jìn)化對于醫(yī)學(xué)的重要性，近五年進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了快速發(fā)展，但根據(jù)Painter等[56]對進(jìn)化醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的量化分析，仍可發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域發(fā)展存有一些問題。第一，全球進(jìn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展不平衡。由Painter等提供的作者所在機(jī)構(gòu)的地理位置圖可知：該領(lǐng)域論文作者多集中在美國和歐洲國家，其他地區(qū)的研究者寥寥無幾。這說明美國、法國等發(fā)達(dá)國家對進(jìn)化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識和研究更加深入，而亞洲、非洲的國家在此方面的研究還停留在初級階段。以我國為例，禹寬平等[57]在1996年就將“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”概念引入到了國內(nèi)，但查閱知網(wǎng)、維普、萬方等各大中文數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)與進(jìn)化醫(yī)學(xué)或達(dá)爾文醫(yī)學(xué)相關(guān)的文獻(xiàn)僅有52篇(48篇期刊論文、3篇會議論文、1篇博士學(xué)位論文)且缺少前沿性研究。第二，進(jìn)化醫(yī)學(xué)研究缺少本地化合作。Painter等[56]還發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域創(chuàng)新性研究來自多個地方，即使是合作作者，他們在地理上也是分散的，原因是這些創(chuàng)新性研究源于集體知識庫，而非由本地化協(xié)作網(wǎng)絡(luò)所產(chǎn)生。由此看出，進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展主要是依靠關(guān)鍵的學(xué)者，缺少成熟的科研團(tuán)隊(duì)，還未形成本地科研合作網(wǎng)絡(luò)。

4 結(jié)語

進(jìn)化醫(yī)學(xué)是一個擁有廣闊發(fā)展前景的跨學(xué)科領(lǐng)域。它整合了進(jìn)化生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物人類學(xué)、人口基因組學(xué)和全球健康學(xué)等多個學(xué)科的知識和方法，為醫(yī)學(xué)進(jìn)步提供了強(qiáng)大而廣泛的視角[58]。現(xiàn)階段，進(jìn)化醫(yī)學(xué)理論框架和主題范圍已經(jīng)明確，進(jìn)化醫(yī)學(xué)逐漸滲入到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、臨床疾病防治和醫(yī)學(xué)教育之中。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究方面，分子進(jìn)化醫(yī)學(xué)、微生物進(jìn)化醫(yī)學(xué)正在不斷發(fā)展；在臨床疾病防治方面，進(jìn)化醫(yī)學(xué)對慢性病、傳染病、精神障礙等各種疾病的終因進(jìn)行了探究，對健康的維持和疾病的防治提供了見解；在醫(yī)學(xué)教育方面，自2009年發(fā)布《未來醫(yī)生的科學(xué)基礎(chǔ)》報(bào)告(ScientificFoundationsforFuturePhysicians，AAMC-HHMI)以來，進(jìn)化醫(yī)學(xué)的課程開展、相關(guān)教學(xué)研究均有發(fā)展，但整體仍處于探索階段。雖然近五年進(jìn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，但仍存在全球認(rèn)知程度不一致、缺少本地合作網(wǎng)絡(luò)等問題。我國雖然很早就引入了“進(jìn)化醫(yī)學(xué)”概念，但一直未受到過多重視，未來需要分析原因并找到相應(yīng)方法將進(jìn)化醫(yī)學(xué)思想理念推進(jìn)到醫(yī)學(xué)生基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)護(hù)臨床診療之中，以推動我國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。