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    蛋白激酶C-θ在免疫中的研究進展①

    2022-10-02 11:24:20孫明珠趙龍昊徐揚遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院七鰓鰻研究中心大連116081
    中國免疫學(xué)雜志 2022年15期
    關(guān)鍵詞:激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化

    孫明珠 趙龍昊 徐揚(遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,七鰓鰻研究中心,大連 116081)

    1 PKC-θ簡介

    蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)家族是一類依賴磷脂和鈣離子的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。通常,PKC分子中含有4個相對保守區(qū)(C1、C2、C3、C4)和5個可變區(qū)(V1、V2、V3、V4、V5)。根據(jù)PKC分子結(jié)構(gòu)和所需輔助因子的不同可分為:經(jīng)典的PKC(conventional PKC,cPKC),新型PKC(novel PKC,nPKC)和非典型的PKC(atypical PKC,aPKC)[1-2]。有關(guān)PKC家族分子成員及其分類,見表1。

    表1 PKC家族分子成員的分類Tab.1 Classification of molecular members of PKC family

    PKC-θ是一種不依賴于鈣離子激活的nPKC亞型,最初是在白血病紅細胞中被分離鑒定的[3]。PKC-θ基因定位于人類10號染色體短臂,主要在T細胞、骨骼肌細胞和造血系統(tǒng)中表達。其中,骨骼肌和淋巴器官中表達最高,胸腺和淋巴結(jié)中次之,脾臟中較少,骨髓中不表達[4]。PKC-θ蛋白的C1結(jié)構(gòu)域有2個鋅指狀Cys富集區(qū),可以與二酰甘油(diacylglycerol,DAG)結(jié)合,C2結(jié)構(gòu)域主要調(diào)節(jié)PKC-θ與膜之間的相互作用,自身假底物序列(pseudosubstrate sequence,PS)通過抑制催化酶結(jié)構(gòu)域來調(diào)節(jié)其激酶活性,C3結(jié)構(gòu)域為與ATP結(jié)合提供能量,C4結(jié)構(gòu)域具有激酶活性[5]。在PKC-θ中,只有C1b結(jié)構(gòu)域能夠有效結(jié)合佛波酯,有研究解釋了PKC-θ的C1a結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合力較弱的原因,通過共聚焦實驗觀察發(fā)現(xiàn),PKC-θ中C1a和C1b結(jié)構(gòu)域之間有12個不同的氨基酸殘基對配體的結(jié)合力存在著一定差異,C1a結(jié)構(gòu)域中P168殘基和C1b結(jié)構(gòu)域中K240殘基起關(guān)鍵作用[6]。研究發(fā)現(xiàn),PKC-θ獨特的V3結(jié)構(gòu)域內(nèi)富含脯氨酸的基序,對于定位并固定其免疫突觸是必不可少的[7]。PKC-θ的活性是通過自身變構(gòu)實現(xiàn)的,不同的磷酸化位點對于調(diào)節(jié)構(gòu)象進而改變激酶活性的作用不同。例如,Y90是淋巴細胞蛋白酪氨酸激酶(lymphocyte protein tyrosine kinase,LCK)的結(jié)合部位;T219是參與其下游信號通路必需的自磷酸化位點;T538是受磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)調(diào)節(jié)的磷酸肌醇依賴激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase 1,PDK1)的磷酸化位點,參與調(diào)節(jié)PKC-θ的催化功能;S676/S695是自磷酸化位點,參與調(diào)節(jié)PKC-θ的激酶活性[1]。PKC-θ的結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。

    圖1 PKC-θ的結(jié)構(gòu)示意圖[1]Fig.1 Structure diagram of PKC-θ[1]

    2 PKC-θ在TCR信號通路中的作用

    TCR是T細胞表面的受體,可識別抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells,APC)表面的主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex,MHC),兩者形成復(fù)合物后引起下游通路的一系列信號傳遞。結(jié)合磷酸酪氨酸的PKC-θ是TCR誘導(dǎo)的T細胞活化、增殖和輔助型T細胞2(T helper 2 cell,Th2)分化所必需的,PKC-θ在調(diào)節(jié)TCR近端信號的正反饋調(diào)節(jié)回路中起著重要作用[8]。

    2.1PKC-θ對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在TCR中的激活,對T細胞的活化至關(guān)重要。SUN等[9]發(fā)現(xiàn),敲除PKC-θ基因小鼠的T細胞在NF-κB活化中表現(xiàn)出功能上的嚴(yán)重缺陷,證實了PKC-θ在NF-κB活化中的選擇性作用。KANG等[10]對比分析人源野生型PKC-θ和失活PKC-θ的質(zhì)譜結(jié)果后發(fā)現(xiàn),PKC-θ誘導(dǎo)了PDK-1在Ser-64處的磷酸化,進而促進T細胞活化和TCR誘導(dǎo)的NF-κB激活。

    研究發(fā)現(xiàn),含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-9)以caspase-3依賴性方式誘導(dǎo)PKC-θ活化和NF-κB活化。此外,在T細胞活化過程中,caspase-8位于caspase-9的上游。因此,TCR會引發(fā)一個涉及caspase-8、caspase-9和caspase-3的caspase級 聯(lián) 反應(yīng),從而啟動PKC-θ依賴性途徑導(dǎo)致NF-κB活化和PKC-θ依 賴性Bcl10(B-cell lymphoma/leukemia 10)磷酸化,進而改變NF-κB活性[11]。SIEGMUND等[12]通過酵母雙雜交篩選和免疫共沉淀實驗證實,冠蛋白1A(coronin 1A,coro1A)作為一種新型的PKC-θ相互作用蛋白,其N端WD40結(jié)構(gòu)域和PKC-θ的類C2結(jié)構(gòu)域相互作用,以此調(diào)節(jié)對PKC-θ的募集,并激活TCR下游的NF-κB。

    激活蛋白1(activating protein-1,AP-1)是存在于細胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄激活因子,是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體。研究發(fā)現(xiàn),PKC-θ是T細胞中激活A(yù)P-1信號通路的重要分子。BAIER等[13]發(fā)現(xiàn),有活性的PKC-θ能激活T細胞中AP-1活性,而在缺乏PKC-θ的原代T細胞中,AP-1表達與活性均受到抑制[8]。LI等[14]的研究表明,PKC-θ通過與Ste20相關(guān)的脯氨酸/丙氨酸激酶(Ste20-related proline/alaninerich kinase,SPAK)通路調(diào)節(jié)AP-1的激活,SPAK是PKC-θ的一種特異性底物,PKC-θ在體外通過磷酸化S311這個主要位點與SPAK直接相互作用。當(dāng)過表達突變型SPAK或敲除SPAK時,PKC-θ介導(dǎo)的AP-1激活減少。

    活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)受Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,Cn)依賴的信號通路調(diào)節(jié),對T細胞的活化、增殖和分化至關(guān)重要[15-16]。研究表明,PKC-θ通過刺激Ca2+內(nèi)流增強NFAT激活[17-19]。燃煤的砷可以引起人群的T細胞免疫抑制,研究表明,PKC-θ介導(dǎo)的Ca2+/NFAT信號通路可能參與了燃煤砷中毒人群的T細胞免疫抑制[20]。有關(guān)PKC-θ對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用如圖2所示。

    圖2 PKC-θ對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[21]Fig.2 Regulation of transcription factors by PKC-θ[21]

    2.2PKC-θ對Th細胞分化方向的調(diào)控作用輔助型T細胞(T helper cell,Th)漂移是一種免疫抑制現(xiàn)象,在TCR介導(dǎo)下,活化的CD4+T細胞分化為輔助型T細胞1(T helper 1 cell,Th1)和Th2兩個不同的亞群。MAO等[21]發(fā)現(xiàn),嗎啡可以通過PI3K/AKT途徑抑制Th1淋巴細胞的分化并降低Th1/Th2,韓超等[22]進一步發(fā)現(xiàn),當(dāng)嗎啡濃度在50 ng/ml時,誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th2漂移的分化效能最高,在此過程中,PKC-θ磷酸化水平增高,證實了PKC-θ在嗎啡誘導(dǎo)Th2細胞漂移信號通路中所起的關(guān)鍵作用。

    3 PKC-θ在淋巴細胞中的作用

    3.1PKC-θ在T細胞中的作用PKC-θ是介導(dǎo)T細胞在體內(nèi)和體外活化所需的關(guān)鍵分子,可參與調(diào)節(jié)T細胞免疫反應(yīng)過程中的多個階段。T細胞的活化是由TCR和共刺激分子啟動的眾多信號通路控制[23]。免疫突觸(immunological synapse,IS)是T細胞與APC表面黏附分子在受體-配體作用下形成的特殊接觸面。在PKC家族中,PKC-θ只有通過T細胞活化時被招募才聚集到免疫突觸上,作用后傳遞T細胞活化的信號[24]。在T細胞和APC相互作用期間,利用數(shù)字三維成像分析確定了IS 3個不同的子區(qū)域:中央超分子活化簇(central supramolecular activation cluster,cSMAC)、外周SMAC(peripheral supramolecular activation cluster,pSMAC)、遠端SMAC(distal supramolecular activation cluster,dSMAC)。WANG等[25]發(fā)現(xiàn)來自TCR/CD28刺激的最初信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)DAG在質(zhì)膜上積累,DAG通過與C1結(jié)構(gòu)域結(jié)合將PKC-θ募集至IS。但DAG-C1結(jié)構(gòu)域相互作用本身似乎不足以將PKC-θ選擇性轉(zhuǎn)運至cSMAC,選擇性PKC-θ募集到cSMAC還需要其他協(xié)同效應(yīng)參與[1]。

    另有研究表明,SUMO化修飾(smallubiquitinlike modifier)影響PKC-θ凝聚到免疫突觸的cSMAC上,推測SUMO化修飾對成熟免疫突觸的形成起到關(guān)鍵作用[26]。對原代小鼠和人類T細胞的分析表明,PKC-θ的磺?;瘜τ赥細胞的激活至關(guān)重要。脫磺?;饔貌挥绊慞KC-θ的催化活性,但是抑制了CD28與PKC-θ和纖維蛋白A的締合,并損害了成熟的免疫突觸的組裝以及PKC-θ和CD28的中央共積累。因此,PKC-θ的SUMO化對于形成成熟的IS和T細胞活化至關(guān)重要[27]。

    激活誘導(dǎo)的T細胞死亡(activation-induced Tcell death,AICD)是限制激活抗原特異性T細胞擴增和確保清除特異性病原體后免疫反應(yīng)終止的重要過程,包括TCR誘導(dǎo)Fas配體(fas ligand,F(xiàn)asl)的表達及其與相應(yīng)受體Fas的結(jié)合,最終導(dǎo)致T細胞凋亡[27]。研究表明,PKC-θ在T細胞凋亡中起著雙重調(diào)節(jié)作用:一方面通過誘導(dǎo)Fasl表達來促進細胞凋亡,另一方面通過提供一個BAD/p90Rsk依賴的生存信號來起到對細胞的保護作用[28]。

    3.2PKC-θ在B細胞中的作用盡管T細胞受體誘導(dǎo)的NF-κB活化關(guān)鍵取決于PKC-θ,但尚未闡明nPKC在B細胞刺激中的作用。已有研究發(fā)現(xiàn),在原代小鼠脾臟B細胞中PKC-θ的表達很弱。KRAPPMANN等[29]的測定數(shù)據(jù)表明,PKC-θ在原代B細胞NF-κB信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。對原代B細胞和T細胞中PKC同工酶表達的分析表明,PKC-θ水平在T細胞中最高。盡管如此,在原代B細胞中也確實觀察到了PKC-θ表達較弱。

    BCR參與啟動細胞內(nèi)鈣的動員,對于激活包括NF-κB和NFAT在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子至關(guān)重要。ANTONY等[30]的研究表明,BCR采用獨特的依賴性分子機制來調(diào)節(jié)NF-κB與NFAT的激活。

    YAN等[31]研究發(fā)現(xiàn),PKC-θ-/-T細胞介導(dǎo)的和B細胞輔助的同種異體移植排斥依賴于CD28分子。B細胞輔助PKC-θ-/-T細胞通過Ⅱ類MHC分子引發(fā)急性同種異體移植排斥反應(yīng),PKC-θ在T細胞和B細胞中的雙重控制可為防止同種異體移植排斥提供新的治療方向。

    4 PKC-θ與免疫相關(guān)疾病的關(guān)系

    從免疫疾病的角度來看,PKC-θ表達的微調(diào)及其在免疫突觸中的定位與免疫缺陷病和自身免疫病等關(guān)系密切,PKC-θ已成為人們研究疾病治療的潛在靶點,其活性強弱與疾病發(fā)生發(fā)展程度也逐漸明晰。

    4.1PKC-θ與免疫缺陷病的關(guān)系膿毒癥,即由感染可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征,進一步發(fā)展會導(dǎo)致膿毒性休克以及多器官功能不全綜合征。莊 明 峰 等[32]發(fā) 現(xiàn),可 通 過 調(diào) 控 血 小 板PKC-θ/Muncl8a信號途徑進一步降低血小板α顆粒的釋放,減輕膿毒癥的損傷。Muncl8a是PKC-θ關(guān)鍵的下游信號分子,活化后的PKC-θ可磷酸化Muncl8a的S313來增強其活性,以促進血小板顆粒的釋放[33-34]。

    慢性肌肉發(fā)炎,是杜氏肌營養(yǎng)不良癥的關(guān)鍵特征。研究表明,營養(yǎng)不良壞死前的早期階段是基于T細胞干預(yù)的相關(guān)時限;PKC-θ作為效應(yīng)T細胞活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,是抑制營養(yǎng)不良性肌肉中T細胞活性的潛在靶標(biāo);缺乏PKC-θ時,浸潤性T細胞的頻率和數(shù)量下降,肌肉中先天免疫細胞浸潤的數(shù)量和質(zhì)量也隨之變化[35]。在疾病過程的早期用PKC-θ抑制劑可明顯減少炎癥細胞浸潤的大小,并減少肌肉的損傷。

    胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道最常見的間葉性腫瘤,占胃腸道腫瘤的1%~4%[36]。研究表明,PKC-θ可作為胃腸間質(zhì)瘤的診斷指標(biāo)之一[37]。PKC-θ過表達與腫瘤高度惡性、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頻率高、患者生存率低等臨床病理參數(shù)密切相關(guān),通過研究PKC-θ介導(dǎo)基因過表達,可為胃癌治療提供理論依據(jù)[38]。

    化療誘導(dǎo)淋巴樣細胞凋亡的早期,血影蛋白發(fā)生聚集,而在聚集體的形成中則涉及到PKC-θ或其他凋亡相關(guān)蛋白。MICHALCZYK等[39]通過測試在腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)誘導(dǎo)的凋亡過程中PKC-θ和Fas相關(guān)的死亡域蛋白(FADD)對細胞中血影蛋白聚集的影響,發(fā)現(xiàn)了PKC-θ負調(diào)控TRAIL誘導(dǎo)和FADD介導(dǎo)的細胞凋亡蛋白聚集過程。

    PHETSOUPHANH等[40]發(fā)現(xiàn)了PKC-θ在CD4+T細胞和HIV感染中的作用:到達細胞核并再次返回。因此,PKC-θ可能幫助增強HIV-1復(fù)制,而HIV-1誘導(dǎo)了受感染CD4+T細胞中PKC-θ的更高活化,從而形成了一個正向反饋環(huán)。使用抑制劑rottlerin抑制PKC-θ的活性,發(fā)現(xiàn)HIV-1的復(fù)制在CD4+T細胞中減少。因此,對PKC-θ的活性進行特異性抑制,可能會有助于控制HIV-1的復(fù)制[41]。

    4.2PKC-θ與自身免疫病的關(guān)系自身免疫性肝炎是由于免疫細胞錯誤地攻擊自己的肝細胞從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷。在小鼠中,伴刀豆球蛋白A處理可誘發(fā)急性肝炎,導(dǎo)致CD1d陽性自然殺傷(CD1d-positive natural killer,NK)T細胞迅速激活。這些被激活的NKT細胞會產(chǎn)生大量的細胞因子,如IFN-γ、IL-6和TNF-α,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷。此類細胞因子在PKC-θ-/-小鼠中顯著降低。PKC-θ-/-小鼠外周NKT細胞在胸腺發(fā)育早期存在發(fā)育缺陷,其頻率和數(shù)量明顯減少。由于PKC-θ是激活NKT細胞誘發(fā)肝炎所必需的基本分子,因此PKC-θ是預(yù)防自身免疫性肝炎的潛在藥物靶點[42]。

    在炎癥性自身免疫性疾病中,PKC-θ消融對T細胞功能的體內(nèi)影響尚未得到徹底檢查。TAN等[43]使用PKC-θ缺陷小鼠來研究PKC-θ在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(一種由T細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病模型)發(fā)展中的潛在參與。免疫的PKC-θ-/-小鼠的脾T淋巴細胞的離體刺激顯示,盡管IL-2水平相當(dāng),但Th1細胞因子IFN-γ以及T細胞效應(yīng)細胞因子IL-17的產(chǎn)量顯著降低。此外,在疾病過程中,與野生型小鼠相比,PKC-θ-/-小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IL-17表達顯著降低。以上結(jié)果強調(diào)了PKC-θ在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)展中所必需的多種T細胞功能的重要性。

    在干燥綜合征中,健康對照組小鼠的腺泡上皮細胞含有兩種傳統(tǒng)的PKC亞型α和β,腺泡和導(dǎo)管上皮細胞也含有非典型的PKC同工型λ,找不到PKC亞型γ、δ、ε和θ。炎癥小鼠含有相同的常規(guī)和非典型PKC亞型。結(jié)果表明,常規(guī)和非典型的PKC同工型都參與唾液上皮細胞生物學(xué)變化,并且表達中存在與小鼠品系相關(guān)和疾病狀態(tài)相關(guān)的變化,且在干燥癥群體中未發(fā)現(xiàn)干燥綜合征中缺乏的α和β亞型[44]。

    T細胞受體(TCR)依賴性調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)活性控制效應(yīng)T細胞(Teff)的功能,并被炎癥細胞因子TNF-α抑制。完全的Teff激活需要PKC-θ募集到IS。此外,PKC-θ阻斷增強了Treg功能,表明PKC-θ抑制了Treg介導(dǎo)的抑制作用。抑制PKC-θ可保護Treg免受TNF-α的滅活,恢復(fù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者缺陷Treg的活性,并增強小鼠免受炎癥結(jié)腸炎的保護[45]。

    在TCR信號傳導(dǎo)過程中,TCR信號通過誘導(dǎo)GLK與上游適配器的直接相互作用激活了GLK。GLK缺陷的小鼠免疫反應(yīng)受損,對實驗性自身免疫性腦脊髓炎有抵抗力。與此相一致的是,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的T細胞中GLK表達明顯增強,PKC-θ活化GLK在T細胞中的過表達發(fā)生頻率與疾病的嚴(yán)重程度直接相關(guān)[46]。

    5 PKC-θ與免疫抑制劑

    PKC-θ控制T細 胞 的基本過 程 整合了TCR和CD28信號,激活NF-κB、AP-1和NFAT等轉(zhuǎn)錄因子,這對T細胞的激活和分化至關(guān)重要。PKC-θ在體內(nèi)調(diào)節(jié)T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),因此選擇性PKC-θ抑制劑被認為在治療自身免疫和預(yù)防同種異體移植排斥方面具有潛在的臨床應(yīng)用[47]。

    免疫抑制劑是一類具有抑制機體免疫功能的生物制劑,可應(yīng)用于控制器官移植排斥反應(yīng)和治療自身免疫性疾病方面。目前PKC-θ抑制劑主要來源于人工合成和天然產(chǎn)物。人工合成的PKC-θ抑制劑有很多種,如AS2521780(5-腈基嘧啶類化合物)、2,4-二氨基-5-氟嘧啶衍生物、二氫喹唑啉類化合物、三環(huán)吡唑并吡啶類化合物等[48-51]。最新發(fā)現(xiàn)的2,6-二氨基-3-氨基甲酰基-5-氰基吡嗪衍生物2表現(xiàn)出中等的PKC-θ抑制活性。優(yōu)化確定的2,4-二氨基-5-氰基嘧啶衍生物16c表現(xiàn)出有效的PKC-θ抑制活性,并且對其他PKC同工酶表現(xiàn)出良好的選擇性。在體內(nèi)大鼠異位心臟移植模型中,其衍生物16c延長了移植物的存活[52]。此類抑制劑大多具有較好的選擇性,抑制PKC-θ激酶活性比其他PKC亞型高出幾十倍到幾百倍,在安全性、溶解性、滲透性、穩(wěn)定性、有效性上占據(jù)不同優(yōu)勢,在提高移植心臟存活率、結(jié)腸炎治療、抵抗移植物抗宿主反應(yīng)等方面體現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。天然產(chǎn)物來源的PKC-θ抑制劑也有很多種,如4-羥基-3-甲氧基肉桂醛、單紫杉烯、C21甾體化合物等[53-55]。此類抑制劑主要抑制PKC磷酸化以及下游NFAT、NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路的激活,對T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有較好的抑制作用。

    6 總結(jié)與展望

    綜上所述,PKC-θ可在TCR等信號通路中發(fā)揮作用,與免疫疾病關(guān)系密切。因此,研制與PKC-θ相關(guān)的免疫抑制劑來控制器官移植排斥反應(yīng)和治療自身免疫病,已成為當(dāng)前治療免疫疾病的主要控制方法和有效手段。PKC-θ在TCR通路及淋巴細胞中的作用機制仍有很多疑問,尚需深入研究PKC-θ的調(diào)控機制,探明PKC-θ在不同免疫疾病中的作用。這對于研究免疫疾病的防治,具有重要和深遠的意義。參考文獻:

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