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    Treg調(diào)控ILC2參與炎癥性疾病的研究進(jìn)展①

    2022-10-02 11:24:18龔展德陳昱丞戴鐘玲劉欣袁碧晨羅英雷愛華
    中國免疫學(xué)雜志 2022年15期
    關(guān)鍵詞:炎癥性活化細(xì)胞因子

    龔展德 陳昱丞 戴鐘玲 劉欣 袁碧晨 羅英 雷愛華

    (南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所,衡陽 421001)

    二型固有淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cell,ILC2)由骨髓中的共同淋巴祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor cell,CLP)發(fā)育分化而來,是近年來發(fā)現(xiàn)的一類表面缺乏特異性抗原識別受體的固有淋巴細(xì)胞。ILC2表面不表達(dá)其他免疫細(xì)胞譜系的標(biāo)志分子,但高表達(dá)CD45、CD25、CD127及ST2等表面分子[1]。與Th2類似,ILC2的分化受核心轉(zhuǎn)錄因子GATA3調(diào)控,且通過分泌二型細(xì)胞因子發(fā)揮抗寄生蟲感染的作用[2-3]。ILC2主要存在于骨髓、肺、腸道及皮膚等器官和組織。在過敏原或感染等因素作用下,上皮細(xì)胞受損而產(chǎn)生IL-25、IL-33、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子與ILC2表面相應(yīng)細(xì)胞因子受體結(jié)合后,可導(dǎo)致ILC2活化而產(chǎn)生大量IL-5和IL-13,進(jìn)而參與包括哮喘在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)生[1,4-6]。

    除細(xì)胞因子外,ILC2的產(chǎn)生和活化還受多種物質(zhì)調(diào)控。其中,補(bǔ)體組分C3a、腫瘤壞死因子配體相關(guān)分子1A(TNF ligand-related molecule 1A,TL1A)、神經(jīng)肽(neuromedin U,NMU)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子等能夠促進(jìn)ILC2的增殖活化;而前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)、IFN-γ、雄激素、兒茶酚胺、丁酸鹽等則能夠抑制ILC2活化[7]。有趣的是,ILC2通過其表面分子可與其他免疫細(xì)胞相互作用,在炎癥性疾病的進(jìn)程中扮演重要角色[8]。例如,ILC2通過其表面表達(dá)的MHCⅡ分子可將抗原遞呈給T細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞活化[9-10]。ILC2細(xì)胞表面的NKP30受體能夠通過B7-H6配體直接與皮炎患者皮膚內(nèi)角化細(xì)胞結(jié)合活化ILC2細(xì)胞[11]。細(xì)胞間黏附分子ICAM-1在ILC2的發(fā)育與功能中至關(guān)重要[12]。值得注意的是,近年來,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)對ILC2的調(diào)控作用及其在炎癥性疾病中的作用備受關(guān)注。

    Treg是一類成熟的CD4+T細(xì)胞亞群,根據(jù)發(fā)育的位置不同分為自然Treg(natural Treg,nTreg)和誘導(dǎo)性Treg(inducible Treg,iTreg)。在發(fā)育過程中,nTreg需要強(qiáng)烈的CD28共刺激,而iTreg則可在較弱的CD28和CTLA4共刺激下成熟[13]。Treg主要通過細(xì)胞接觸依賴機(jī)制或分泌IL-10和TGF-β發(fā)揮免疫抑制作用,因而在炎癥性疾病過程中發(fā)揮重要作用。例如,在慢性鼻竇炎黏膜中,Treg可顯著降低炎癥細(xì)胞因子和嗜酸性趨化因子水平,并減弱嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,Eos)的募集,進(jìn)而緩解炎癥進(jìn)展[14]。Treg與Th17間的平衡在炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中非常重要[15-17]。研究發(fā)現(xiàn)在ILC2誘導(dǎo)或參與的炎癥性疾病中,Treg可通過調(diào)控ILC2反應(yīng)在疾病的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。下面重點介紹Treg調(diào)控ILC2在哮喘、特異性皮炎(atopic dermatitis,AD)及動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)中的作用及相關(guān)免疫學(xué)機(jī)制。

    1 Treg調(diào)控ILC2在哮喘中的作用

    哮喘是一種慢性氣道免疫性疾病,涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞因子,以氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流阻塞、嗜酸性炎癥及氣道黏膜炎癥為特征。目前認(rèn)為ILC2和Th2通過分泌二型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)在哮喘的發(fā)生中扮演重要角色。IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體,IL-5招募并激活Eos,而IL-13可促進(jìn)黏液產(chǎn)生。ILC2為固有免疫細(xì)胞,通常在過敏性疾病的早期發(fā)揮作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn),活化的ILC2可促進(jìn)Th2產(chǎn)生[19-21],因而其在哮喘中的作用備受關(guān)注。而Treg通過抑制樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和T細(xì)胞等細(xì)胞功能發(fā)揮緩解哮喘的作用[22]。

    近年研究發(fā)現(xiàn)Treg通過抑制ILC2的活化在緩解過敏性肺炎中發(fā)揮重要作用[23-24]。研究發(fā)現(xiàn),在過敏性肺炎小鼠的恢復(fù)期,小鼠肺臟中maresin 1含量升高,而外源性給予maresin 1可顯著促進(jìn)小鼠肺臟Treg的擴(kuò)增;Treg通過分泌TGF-β抑制ILC2的活化,從而緩解肺炎癥狀[25]。MAAZI等[26]發(fā)現(xiàn)人和小鼠的ILC2均表達(dá)重要表面分子誘導(dǎo)性共刺激分子(inducible costimulatory molecule,ICOS)和其配體ICOSL;ICOS結(jié)合ICOSL介導(dǎo) 了ILC2間 的 相互 作用,并誘導(dǎo)ILC2中STAT5和Bcl-2信號的激活,從而促進(jìn)ILC2的存活和活化,最終參與過敏性哮喘的發(fā)生。有趣的是,iTreg表面表達(dá)ICOS分子,亦可與ILC2表面的ICOSL結(jié)合[24]。ICOS-ICOSL信號促進(jìn)了Foxp3+Treg的擴(kuò)增及其分泌IL-10和TGF-β的能力,而IL-10和TGF-β可顯著抑制ILC2分泌IL-5和IL-13的能力,進(jìn)而緩解ILC2誘導(dǎo)過敏性肺炎的癥狀[24]。因此,iTreg對ILC2的活化具有較強(qiáng)的抑制作用,在治療ILC2誘發(fā)的哮喘中具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

    2 Treg調(diào)控ILC2在AD中的作用

    近年研究發(fā)現(xiàn)ILC2與AD的發(fā)生密切相關(guān)。在AD患者體內(nèi),ILC2細(xì)胞數(shù)量明顯增多,并可通過產(chǎn)生IL-5導(dǎo)致Eos聚集,進(jìn)而引發(fā)炎癥[27-28]。同時,皮膚中的肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞可分泌IL-4及PGD2作用于ILC2表面相應(yīng)受體進(jìn)而促進(jìn)ILC2活化,促進(jìn)炎癥的發(fā)生[28-29]。更為重要的是,皮炎中的ILC2亦受Treg的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),皮膚駐留RORα+Treg可抑制ILC2活化,進(jìn)而緩解過敏性皮炎[30]。RORα+Treg和ILC2表面均表達(dá)死亡受體3(death receptor 3,DR3)分子;其可與內(nèi)皮細(xì)胞或髓系細(xì)胞來源的TL1A結(jié)合,進(jìn)而增強(qiáng)Treg功能,與ILC2表 面DR3結(jié) 合 亦 可 激 活I(lǐng)LC2。因 此,RORα+Treg和ILC2對TL1A存在競爭關(guān)系。靶向敲除皮膚駐留Treg中RORα的小鼠在經(jīng)MC903誘導(dǎo)發(fā)生AD后,ILC2來源的IL-5含量明顯增加,Eos數(shù)量上升,二型免疫反應(yīng)增強(qiáng),AD癥狀加重。這是由RORα缺失的Treg表面DR3表達(dá)水平下降,無法與ILC2競爭TL1A所致[30]。此外,與人外周血中的Treg相比,人皮膚Treg表達(dá)更高水平的RORα[30],提示RORα+Treg在抑制由TL1A/ILC2誘導(dǎo)的AD中可能發(fā)揮重要作用。

    3 Treg調(diào)控ILC2在AS中的作用

    AS是一種由脂質(zhì)驅(qū)動的慢性血管炎癥,其發(fā)生始于低密度脂蛋白在血管壁的過度積累;隨后脂質(zhì)在血管上氧化堆積,致使內(nèi)皮受損,進(jìn)而導(dǎo)致血管免疫調(diào)節(jié)失衡。AS的發(fā)生涉及多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的相互作用。作為具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞,Treg在AS中的作用主要體現(xiàn)在以下兩方面:一方面,Treg能下調(diào)血清中的膽固醇等相關(guān)脂質(zhì)含量水平;另一方面,Treg能以細(xì)胞接觸的方式或通過分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β以減少相關(guān)炎癥細(xì)胞的浸潤與炎癥因子表達(dá)[31-33]。同時,研究發(fā)現(xiàn)ILC2在AS的發(fā)病過程中也發(fā)揮保護(hù)作用。活化的ILC2可通過分泌IL-5促進(jìn)B1細(xì)胞產(chǎn)生天然抗磷脂酰膽堿的IgM;其在AS的早期預(yù)防中發(fā)揮重要作用。此外,過繼轉(zhuǎn)移ILC2可提高M(jìn)2巨噬細(xì)胞水平,降低AS斑塊中的脂質(zhì)含量,減少斑塊形成。

    最新一項研究表明,Treg可通過促進(jìn)ILC2的活化共同對抗AS[34]。該研究的體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn),CD4+Foxp3+Treg可通過分泌TGF-β和IL-10與細(xì)胞接觸的方式促進(jìn)ILC2增殖及其分泌IL-13的能力。過繼轉(zhuǎn)移Treg增加主動脈旁淋巴結(jié)和脾臟中ILC2比例和數(shù)量,減少了主動脈斑塊產(chǎn)生及斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤,延緩了AS進(jìn)展[34]。ILC2經(jīng)Treg活化產(chǎn)生高水平的IL-13是否通過促巨噬細(xì)胞向M2極化進(jìn)而達(dá)到抗炎作用還需進(jìn)一步探究。但與哮喘中Treg對ILC2的抑制作用不同,AS中Treg促進(jìn)了ILC2的活化。此項研究提示,不同疾病不同組織中ILC2的生物學(xué)特性及功能不盡相同,而AS與哮喘小鼠肺臟中Treg-ILC2軸的調(diào)控分子機(jī)制差異尚待闡明。

    4 結(jié)語

    綜上所述,ILC2在炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Treg作為具有免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞,通過與ILC2的直接接觸或釋放TGF-β和IL-10在抑制ILC2功能及緩解ILC2誘導(dǎo)哮喘和特異性皮炎的過程中發(fā)揮重要作用;而在AS中,Treg可促進(jìn)ILC2的活化,減緩AS病程(圖1)。此外,研究發(fā)現(xiàn)在一些自身免疫病中,ILC2亦可通過調(diào)控Treg緩解疾病進(jìn)程。例如,在慢性關(guān)節(jié)炎中,ILC2通過分泌IL-9導(dǎo)致Treg活化,從而促進(jìn)炎癥的消退[35]。因此,ILC2與Treg間的相互作用較為復(fù)雜。在不同炎癥性疾病中,Treg與ILC2間的調(diào)控作用不盡相同。進(jìn)一步深入研究Treg與ILC2間的調(diào)控機(jī)制不僅有利于炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的闡明,還可為炎癥性疾病的治療提供新策略,具有重要的理論和臨床意義。

    圖1 Treg在不同炎癥性疾病中對ILC2的調(diào)控作用Fig.1 Modulation of ILC2 by Treg in different inflammatory diseases

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