安羅替尼聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤療效分析

孫開國(guó) 姚元虎

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是全球發(fā)生率和病死率最高的惡性腫瘤，約50%的患者初診即為晚期，腦是晚期NSCLC常見轉(zhuǎn)移部位[1]。由于腦轉(zhuǎn)移瘤侵襲性強(qiáng)，患者預(yù)后差，自然生存期僅1～3個(gè)月[2]。放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療方法，可延長(zhǎng)患者的生存期至7～12個(gè)月，但55%的患者在治療后6個(gè)月內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)[3]。血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進(jìn)入腦脊液內(nèi)，因此NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的治療是臨床上的難題。近年來，隨著靶向治療研究的深入，靶向藥物的使用顯著改善了NSCLC患者的生存。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型低分子酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)多，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，且為口服型制劑，用藥方便，現(xiàn)已獲批用于晚期NSCLC的三線治療[4]。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合放療對(duì)比單獨(dú)放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.一般資料：本研究回顧性收集2018年7月～2020年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者(n=71)信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC患者；②KPS(karnofsky performance status)評(píng)分≥70分；③基因檢測(cè)陰性或既往接受靶向治療后進(jìn)展或不可耐受的陽性患者；④CT或MRI證實(shí)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②60天內(nèi)死亡；③病例資料不完整的患者。根據(jù)患者是否服用安羅替尼將其分為安羅替尼聯(lián)合放療組(聯(lián)合組)和單獨(dú)放療組(放療組)。為保證聯(lián)合組和放療組各混雜因素能夠均衡可比，將是否服用安羅替尼作為分組變量，性別、年齡、KPS評(píng)分、是否吸煙、病理類型、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、免疫治療史和放療類型作為協(xié)變量進(jìn)行1∶1傾向性匹配。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

2.治療方案：放療即全腦放療(WBRT)、立體定向放射治療(SRT)或WBRT聯(lián)合SRT。放療組患者在放療期間、放療前后均未使用安羅替尼和其他對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者療效有影響的藥物。聯(lián)合組患者在放療期間或放療前后使用安羅替尼輔助治療。安羅替尼：早餐前空腹服用安羅替尼，每次12mg，1次/天，連續(xù)口服2周停1周，每3周為1個(gè)周期。

3.隨訪及觀察指標(biāo)：隨訪截止時(shí)間為2021年12月1日。放療結(jié)束后第1、3、6個(gè)月隨訪，2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括腦部MRI或CT、胸部CT、上腹部CT或B超，同時(shí)收集患者臨床資料，生存時(shí)間通過電話隨訪等方式獲取。以患者開始放療時(shí)間定義為各生存期的起始時(shí)間，總生存期(overall survival，OS)為開始放療時(shí)間到患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為開始放療時(shí)間到疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間，顱內(nèi)無進(jìn)展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)為開始放療時(shí)間到顱內(nèi)疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。χ2檢驗(yàn)分析組間臨床因素的差異，Kaplan-Meier法對(duì)生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并繪制生存曲線，采用Log-rank法分析組間及各亞組的生存差異，多因素COX回歸模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R語言進(jìn)行1∶1傾向性匹配分析。

結(jié) 果

1.患者的基本特征：共納入患者71例，經(jīng)1∶1傾向性匹配后兩組患者各有26例，兩組患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、是否吸煙、病理類型、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、免疫治療史和放療類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。聯(lián)合組有16例患者在放療期間同步口服安羅替尼治療，3例患者在放療前口服，7例患者在放療后口服。

表1 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的一般臨床資料比較

2.生存分析：截至2021年12月1日，兩組患者均發(fā)生了顱內(nèi)疾病進(jìn)展，無失訪病例。聯(lián)合組患者中位iPFS為7.80(95%CI:6.80～8.80)個(gè)月，放療組患者中位iPFS為6.20(95%CI:5.20～7.20)個(gè)月，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，圖1A)；聯(lián)合組中位PFS為6.40(95%CI:5.90～6.90)個(gè)月，放療組中位PFS為4.50(95%CI:3.13～5.87)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031，圖1B)。聯(lián)合組有4例患者仍存活，其中2例患者繼續(xù)口服安羅替尼治療，另外2例患者接受最佳支持治療，放療組患者均死亡，兩組患者的中位OS分別為12.20(95%CI:8.91～15.49)個(gè)月和9.80(95%CI:7.93～11.67)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086，圖1C)。

圖1 安羅替尼聯(lián)合放療對(duì)比單獨(dú)放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤療效分析A.顱內(nèi)無進(jìn)展生存期；B.無進(jìn)展生存期；C.總生存期

3.預(yù)后因素分析：患者iPFS的單因素分析結(jié)果顯示，是否服用安羅替尼(P=0.003)、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)(P=0.010)、KPS評(píng)分(P=0.028)與患者iPFS相關(guān)；性別、年齡、吸煙、病理類型、顱外轉(zhuǎn)移、有無免疫治療史和放療類型均不是患者iPFS的影響因素(P>0.05)。將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(包括顱外轉(zhuǎn)移、有無免疫治療史)納入COX回歸模型，多因素分析結(jié)果顯示,是否服用安羅替尼(HR=2.00，95%CI:1.26～3.15，P=0.003)、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)(HR=2.71，95%CI:1.41～5.18，P=0.033)是患者iPFS的獨(dú)立影響因素，詳見表2。

表2 比較安羅替尼聯(lián)合放療與單獨(dú)放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤COX法多因素分析結(jié)果

討 論

近年來，隨著新型藥物的出現(xiàn)和治療模式的優(yōu)化，NSCLC患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也逐年升高[5]。靶向藥物的使用顯著改善了攜帶特定基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后，但大部分基因突變陰性的患者尚無有效的治療藥物，整體預(yù)后差。對(duì)于基因檢測(cè)陰性的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，目前可供選擇的方案包括手術(shù)、放療、化療和免疫治療等。由于血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進(jìn)入腦脊液內(nèi)，傳統(tǒng)化療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的治療效果較差，僅培美曲塞顯示出細(xì)微優(yōu)勢(shì)，顱內(nèi)病灶客觀緩解率為41.90%[6，7]。放療后血-腦脊液屏障通透性增高，在此基礎(chǔ)上使用替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至?xí)黾硬涣挤磻?yīng)發(fā)生率[8]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的良好療效激勵(lì)研究者探索其在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用，初步研究發(fā)現(xiàn)免疫單藥在腦轉(zhuǎn)移瘤中的治療療效欠佳，免疫聯(lián)合放療可提高顱內(nèi)控制率，但整體療效有待于進(jìn)一步提高[9, 10]。

腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可能與血管生成相關(guān)。血管生成是多種促血管生成因子作用的結(jié)果，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)最為關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中VEGF的表達(dá)水平與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[11]。安羅替尼主要通過抗VEGF途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。ALTER0303事后分析表明，安羅替尼可以延長(zhǎng)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的iPFS(HR=0.18，P<0.02)和PFS(HR=0.29，P<0.01)，OS也有延長(zhǎng)趨勢(shì)(HR=0.72，P=0.171)[21]。故有學(xué)者提出使用安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者。黃行志等[13]研究表明，安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的客觀緩解率和疾病控制率可達(dá)到60.00%和90.00%，而單純放療僅為35.55%和55.00%(P<0.05)。同時(shí)還有研究表明，安羅替尼聯(lián)合放療可通過時(shí)機(jī)的選擇進(jìn)一步改善患者的生存[14]。

本研究顯示，聯(lián)合組患者在iPFS(7.80個(gè)月vs 6.20個(gè)月，P=0.003)和PFS(6.40個(gè)月vs 4.50個(gè)月，P=0.031)方面均優(yōu)于放療組，OS方面也有獲益(12.20個(gè)月vs 9.80個(gè)月，P=0.086)。安羅替尼聯(lián)合放療帶來生存獲益的可能原因?yàn)椋孩匍L(zhǎng)程放療會(huì)增加VEGF表達(dá)，使腫瘤產(chǎn)生放療抵抗，安羅替尼可以下調(diào)VEGF核糖核酸及蛋白的表達(dá)，發(fā)揮放療增敏作用[15]；②放療后的腫瘤進(jìn)展依賴新生血管生成，而安羅替尼可以阻止血管生成，從而減少腫瘤中氧氣的含量，延緩腫瘤生長(zhǎng)。本研究多因素分析結(jié)果表明，是否服用安羅替尼和腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)為影響預(yù)后的主要因素(P<0.05)。Brown等[16]研究報(bào)道，腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)>3會(huì)明顯降低患者的生存率。

本研究進(jìn)一步說明與單獨(dú)放療比較，安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤療效更佳。但由于本研究納入樣本量有限，未能對(duì)給藥時(shí)機(jī)做出進(jìn)一步分析。Magnuson等[17]回顧性分析50例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其中17例先口服靶向藥物治療，33例先接受放療，結(jié)果表明，先行放療療效更好。多項(xiàng)回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在接受放療的同時(shí)口服靶向藥物治療可取得更好的顱內(nèi)病灶控制且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率[18, 19]。由此推斷安羅替尼同步放療可能是最佳的給藥時(shí)機(jī)。

腦轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的瘤周水腫影響患者的臨床療效和生活質(zhì)量[20]?；颊咴诜暖熎陂g瘤周水腫會(huì)加重，使用激素和滲透性脫水劑可獲得一定療效，但長(zhǎng)期使用會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。既往研究證實(shí)，瘤周水腫屬于血管源性水腫，VEGF表達(dá)增多是其產(chǎn)生的主要因素[21]。楊澤興等[22]研究表明，在放療期間聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗(高分子抗血管生成藥物，為靜脈用藥)可縮小瘤周水腫體積，改善患者的臨床癥狀。安羅替尼作為一種低分子抗血管生成藥物，作用靶點(diǎn)多，理論上也具有減輕瘤周水腫的作用。在Wang等[23]開展的研究中，50例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者在放療前1周開始口服安羅替尼，結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的瘤周水腫得到有效控制，且不良反應(yīng)基本可控。與貝伐單抗不同，安羅替尼為口服制劑，對(duì)于接受放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者來說，使用更加便捷。

本研究也存在以下不足：①本研究為回顧性研究，盡管使用1∶1傾向匹配方法，但基線特征的差異仍然無法忽視；②樣本量少，未能進(jìn)行亞組分析找出最佳的受益人群；③未能對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。綜上所述，對(duì)于基因檢測(cè)陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，安羅替尼聯(lián)合放療較單純放療能夠帶來更好的生存獲益。