拉考沙胺添加治療兒童局灶性癲癇的臨床療效

佀慧聰 戴園園

癲癇是一種以腦神經(jīng)元異常放電引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以反復(fù)癇性發(fā)作為特征，是兒童和青少年時(shí)期最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)根據(jù)發(fā)作起始的臨床表現(xiàn)和腦電圖特征將癲癇分為局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作和起始不明的發(fā)作等類型，其中局灶性癲癇發(fā)作是最常見(jiàn)的發(fā)作類型，其大腦異常放電局限于一個(gè)半球的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，并且離散地分布或分布更廣泛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界大約有6000萬(wàn)人患有癲癇，而口服抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)是大部分癲癇患者的主要治療方法。盡管許多患者對(duì)他們的首次治療有反應(yīng)，但仍有很大一部分患者無(wú)法控制其癲癇發(fā)作，這些患者需要應(yīng)用其他AEDs進(jìn)行替代或添加治療以控制癲癇發(fā)作。因此，迫切需要更多新型AEDs提供新的治療手段。

拉考沙胺(lacosamide，LCM)作為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的第3代AEDs，于2019年8月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)用于4歲及以上癲癇患者局灶性發(fā)作的添加治療。關(guān)于LCM添加治療兒童局灶性癲癇發(fā)作的具體臨床療效，目前在我國(guó)應(yīng)用較少，本研究共納入54例應(yīng)用本藥的患兒，隨訪時(shí)間為1年左右，對(duì)LCM添加治療兒童局灶性癲癇的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：以2019年12月～2020年12月就診于筆者醫(yī)院兒科門診及病房并添加LCM治療的54例局灶性發(fā)作(伴或不伴有全面性發(fā)作)的癲癇患兒為研究對(duì)象。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒年齡4～16歲；②根據(jù)ILAE對(duì)癲癇的分類，患兒診斷為局灶性癲癇，伴或不伴有全面性癲癇發(fā)作；③患兒既往正規(guī)應(yīng)用其他AEDs治療抗癲癇療效欠佳(包括左乙拉西坦、丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪等)，用藥劑量根據(jù)患兒體重確定最佳治療劑量。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)LCM過(guò)敏者；②患有其他嚴(yán)重疾病如Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或嚴(yán)重肝腎功能不全等，影響對(duì)其療效及安全性的評(píng)估；③年齡<4歲或>16歲者；④排除具有明確手術(shù)適應(yīng)證及由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、占位性病變等明確病因引起的繼發(fā)性癲癇等。

4.病例資料收集：對(duì)所選患兒建立臨床資料登記表，包括患兒姓名、性別、發(fā)病年齡、家族史、智力發(fā)育情況、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、腦電圖報(bào)告、AEDs應(yīng)用情況、相關(guān)輔助檢查結(jié)果等，每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、生化，結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常；所有患兒每3個(gè)月進(jìn)行1次電話隨訪，若出現(xiàn)發(fā)作控制效果不好甚至加重的情況，需來(lái)筆者醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查，后續(xù)改為每1個(gè)月隨訪1次。腦電圖采用國(guó)際V64導(dǎo)聯(lián)，在添加LCM治療6個(gè)月及12個(gè)月后復(fù)查視頻腦電圖。該實(shí)驗(yàn)獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：XYFY2021-KL167-01)。

5.一般資料：在54例癲癇患兒中，男患兒25例，女患兒29例；年齡4～15歲，病程6個(gè)月～2年，其中39例為局灶性發(fā)作，15例為局灶繼發(fā)全面性發(fā)作。54例患兒中最常用的AEDs是左乙拉西坦(=41)、丙戊酸鈉(=30)和奧卡西平(=25)，其中6例患兒伴有智力障礙，1例患兒植入迷走神經(jīng)刺激器，13例患兒頭顱磁共振存在異常表現(xiàn)，4例患兒存在家族性遺傳病史。添加LCM治療前口服1種AEDs的患兒為19例，口服2種及以上AEDs的患兒為35例，每人平均失敗的AEDs數(shù)量(不包括LCM)為2，54例患兒從癲癇首次發(fā)作到納入本研究前均在筆者醫(yī)院兒科接受正規(guī)抗癲癇治療，共有48例患兒完成本次臨床試驗(yàn)研究。

6.治療方法：LCM(進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX2OllO253)作為添加治療，不改變患兒原先服用AEDs或代替其中一種AEDs。用藥之前向患兒監(jiān)護(hù)人詳細(xì)交代藥物療效及可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，征得監(jiān)護(hù)人同意后使用。添加劑量在FDA批準(zhǔn)LCM用于兒童及青少年的添加治療劑量之內(nèi)，根據(jù)患兒體重確定用藥劑量。添加LCM的平均起始劑量為2.45±0.58mg/(kg·d)，平均維持劑量為7.64±2.73mg/(kg·d)，其中最常見(jiàn)的劑量是200mg/d，最大劑量為400mg/d。在治療過(guò)程中，盡量從小劑量開(kāi)始，采用最低劑量以達(dá)到最佳治療效果。

7.臨床觀察指標(biāo)：(1)癲癇發(fā)作頻率：根據(jù)家長(zhǎng)日常生活中記錄患兒添加LCM治療前3個(gè)月癲癇發(fā)作次數(shù)、添加LCM 治療6個(gè)月及12個(gè)月后的癲癇發(fā)作次數(shù)。(2)觀察添加LCM治療6個(gè)月及12個(gè)月后患兒癲癇控制效果，可分為：①完全控制：患兒添加LCM治療后無(wú)癲癇發(fā)作；②顯著好轉(zhuǎn)：患兒癲癇發(fā)作頻率較前降低75%以上；③好轉(zhuǎn)：癲癇發(fā)作頻率較前降低50%以上；④無(wú)效：患兒添加LCM治療后藥物嘗試到最大劑量癲癇發(fā)作較前無(wú)明顯減少或加重。總有效率=控制率+顯著好轉(zhuǎn)率。(3)添加LCM治療6個(gè)月及12個(gè)月后藥物保留率。(4)治療期間記錄患兒發(fā)生頭暈、胃腸道反應(yīng)、視物模糊等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié) 果

1.服藥保留率情況：本研究開(kāi)始共納入54例患兒，共有6例未完成本次研究，發(fā)作類型均為局灶繼發(fā)全面性發(fā)作。添加LCM治療6個(gè)月后，堅(jiān)持服藥者52例，1例患兒因抗癲癇療效欠佳，服用LCM治療1個(gè)月后尚不能有效改善癲癇發(fā)作，1例患兒因不良反應(yīng)較重?zé)o法耐受(視物模糊)，未再服用LCM治療，半年藥物保留率為96.30%；添加LCM治療12個(gè)月后，堅(jiān)持服藥者48例，4例患兒中1例因不良反應(yīng)較重?zé)o法耐受(頭暈)，3例因癲癇控制療效未達(dá)到預(yù)期效果，經(jīng)與監(jiān)護(hù)人溝通后，選擇停藥或改為其他藥物治療，1年藥物保留率為92.31%。

2.添加LCM治療6個(gè)月后癲癇發(fā)作控制有效者33例，總有效率為63.46%，12個(gè)月后癲癇發(fā)作控制有效者40例，總有效率為83.33%。兩組癲癇發(fā)作頻率均較添加LCM前降低(<0.01，表1)。

3.不良反應(yīng)：治療過(guò)程中，共7例患兒出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，添加LCM治療6個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生率為9.92%(5例)，添加LCM治療12個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生率為4.12%(2例)；通過(guò)調(diào)整用藥劑量后或隨時(shí)間延長(zhǎng)5例患兒不良反應(yīng)逐漸消失；其余2例因患兒不良反應(yīng)較重?zé)o法耐受(分別為頭暈1例，視物模糊1例)，選擇停藥，后續(xù)隨訪患兒頭暈及視物模糊逐漸消失；尚未有患兒發(fā)生心臟、肝腎功能損害及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

討 論

新型AEDs具有新的抗癲癇作用機(jī)制，添加LCM治療目的在于能夠?qū)崿F(xiàn)癲癇發(fā)作的明顯減少甚至無(wú)發(fā)作。Stephen等研究證明LCM的作用機(jī)制與傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑有很大不同，它是一種新型功能性氨基酸，含有N-芐基-2-乙酰氨基丙酰胺核心結(jié)構(gòu)，可通過(guò)選擇性增強(qiáng)電壓門控鈉通道(VGSCs)的緩慢滅活而發(fā)揮作用，而不會(huì)影響快鈉通道。鑒于LCM對(duì)VGSCs緩慢失活的選擇性作用，它或許能夠終止癲癇放電過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間的高頻放電，而對(duì)較短的高頻放電(包括與正常大腦功能相關(guān)的高頻放電)幾乎沒(méi)有影響。因此，LCM能夠區(qū)分正常和病理活動(dòng)。同時(shí)，一項(xiàng)研究表明，LCM似乎與參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的崩塌反應(yīng)中介蛋白2(CRMP2)結(jié)合，據(jù)推測(cè)，這會(huì)產(chǎn)生一種神經(jīng)保護(hù)作用，防止大腦中異常神經(jīng)元的形成。

自2008年獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)和FDA的批準(zhǔn)以來(lái)，LCM在局灶性癲癇的輔助治療中的有效性和安全性已在3個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，該實(shí)驗(yàn)在1200多例患者中進(jìn)行。此外，一項(xiàng)正在進(jìn)行的長(zhǎng)期延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)招募更多患者，提供有關(guān)LCM在兒童癲癇患者中耐受性的更多臨床數(shù)據(jù)。國(guó)外開(kāi)展的一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，343例患者被隨機(jī)分為L(zhǎng)CM組和安慰劑組，從基線到維持，LCM組與安慰劑組比較，每28天局灶性癲癇發(fā)作頻率降低了31.7%(=0.0003)。在維持期間，每28天局灶性癲癇發(fā)作頻率減少的中位數(shù)百分比，LCM組為51.7%，安慰劑組為21.7%，從而得出結(jié)論，在局灶性發(fā)作患兒(4～16歲)中，LCM能有效減少癲癇發(fā)作次數(shù)，患者耐受性良好。這與本研究結(jié)果相一致，本研究通過(guò)自身空白對(duì)照，患兒添加LCM治療6個(gè)月及12個(gè)月后癲癇發(fā)作頻率均較治療前明顯降低，且添加LCM治療12個(gè)月后的癲癇發(fā)作頻率較添加LCM6個(gè)月后降低，可見(jiàn)LCM對(duì)局灶性癲癇發(fā)作具有較好的治療效果，且無(wú)明顯耐藥性。通過(guò)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，首選LCM添加治療的有效率及無(wú)發(fā)作率明顯高于服用兩種AEDs及以上患兒，說(shuō)明首選添加LCM療效更佳。在選擇某種AEDs時(shí)，藥物保留率是反映這種藥物長(zhǎng)期臨床療效的最好指標(biāo)。本研究中LCM添加治療6個(gè)月及12個(gè)月后藥物保留率分別為96.30%、92.31%，說(shuō)明患兒添加LCM治療后服從性好，有利于發(fā)揮最大抗癲癇效果。

國(guó)外開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽治療研究共納入118例患者，其中35例(29.7%)在治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)(A組為30.5%，B組為28.8%，=0.01)。該研究表明，LCM在抗癲癇治療中是安全有效的，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭暈、頭痛、嗜睡、消化不良、嘔吐、易怒和惡心，但大多為輕到中度，在調(diào)整用藥劑量后可消失。其他常見(jiàn)的與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)包括疲勞、共濟(jì)失調(diào)、視力異常、眩暈、復(fù)視、眼球震顫和協(xié)調(diào)性異常，皮疹、血液毒性和心臟損害、心理癥狀和自殺風(fēng)險(xiǎn)也得到了報(bào)道和強(qiáng)調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，口服LCM對(duì)心臟有不良影響，在添加LCM治療后可發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致PR間期延長(zhǎng)。在患有心臟疾病的患者中使用大劑量的LCM以及在已知可延長(zhǎng)PR間期的其他AEDs中添加LCM時(shí)需謹(jǐn)慎，應(yīng)定期進(jìn)行心臟檢查，總體發(fā)生率為0.7%～1.2%。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，54例患兒中添加LCM治療6個(gè)月后患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為9.92%(5例)，添加LCM治療12個(gè)月后患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為4.12%(=2)，共7例患兒發(fā)生頭暈、視物模糊、干嘔等不良反應(yīng)，尚未有患兒出現(xiàn)肝、腎功能及心臟系統(tǒng)的損害，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且程度較輕。

本研究表明，LCM作為一種新上市的第3代AEDs，在添加治療兒童局灶性癲癇發(fā)作的過(guò)程中，具有臨床療效好、保留率高、不良反應(yīng)發(fā)生率少的優(yōu)點(diǎn)，且作為首選添加療效更好。目前LCM的臨床數(shù)據(jù)尚不完全充分，仍需進(jìn)一步對(duì)其臨床應(yīng)用如最佳劑量、臨床療效、不良反應(yīng)、認(rèn)知功能等進(jìn)行評(píng)估，相信不久后，LCM或許可以成為兒童局灶性癲癇發(fā)作的一線藥物和首選用藥，為臨床治療癲癇提供新的思路。