醒腦靜注射液治療急性腦卒中伴意識障礙的臨床研究

趙婷婷，焦黛妍，吳兆華

急性腦卒中病人的腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)功能障礙或大腦半球廣泛性受損后，易出現(xiàn)意識障礙等癥狀[1]。急性腦卒中病人發(fā)生意識障礙后，常需要行機械通氣和吸痰，增加了呼吸道梗阻和呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥，病人的意識障礙狀態(tài)進一步加重，嚴重影響了疾病預后[2]。納洛酮可興奮呼吸中樞，改善通氣血流比例，保護腦神經(jīng)細胞，改善心腦血管的缺氧癥狀[3]。醒腦靜注射液具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功效，臨床上常用于中風昏迷、偏癱口喎等，發(fā)揮改善腦血流和促醒等作用[4]。本研究對急性腦卒中伴意識障礙病人在常規(guī)救治的基礎上加用醒腦靜注射液治療，觀察其對血管內(nèi)皮細胞功能和意識狀態(tài)的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2020年12月南通大學附屬海安醫(yī)院急診科收治的急性腦卒中伴意識障礙病人86例作為研究對象。采用抽簽法分為觀察組和對照組。觀察組45例，男27例，女18例；年齡46～70(63.27±5.39)歲；病程4～18(8.67±3.26)h；缺血性腦卒中34例，出血性腦卒中11例。對照組41例，男25例，女16例；年齡56～70(63.18±5.32)歲；病程4～17(8.58±3.24)h；缺血性腦卒中31例，出血性腦卒中10例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 具有急性神經(jīng)功能缺損癥狀和意識障礙表現(xiàn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查證實為腦出血或腦梗死，符合急性腦卒中的診斷標準[2]；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分6～10分。

1.2.2 納入標準 年齡<70歲，初次發(fā)?。粺o創(chuàng)呼吸機輔助呼吸；病人家屬簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 顱腦外傷，顱內(nèi)腫瘤；瀕死期；氣管插管或氣管切開，血氧飽和度(SaO2)<80%；既往患精神障礙性疾病，重要臟器功能嚴重不全者，嚴重糖尿病，妊娠期婦女；病歷資料不全或失訪者。

1.3 治療方法 給予控制血壓和顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、營養(yǎng)腦神經(jīng)組織、高壓氧、對癥和支持治療；疾病超早期行肢體功能康復訓練。對照組采用納洛酮注射液(康哲制藥生產(chǎn)，國藥準字：H20033437)治療，首次劑量為5.0 μg/kg，加入20 mL生理鹽水中稀釋后緩慢靜脈注射；再以每小時2.5 μg/kg的劑量，采用靜脈微泵持續(xù)泵入，連續(xù)使用5～7 d為1個療程。觀察組在對照組的基礎上加用醒腦靜注射液(山禾藥業(yè)生產(chǎn)；國藥準字：Z32020563)治療，醒腦靜注射液20 mL加入5%葡萄糖溶液或生理鹽水250 mL中靜脈輸注，每日1次。兩組治療時間均為2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血管內(nèi)皮功能指標 分別于治療前和治療2周后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，采用放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。

1.4.2 GCS、昏迷恢復量表修訂版(CRS-R)和中醫(yī)證候積分 分別于治療前和治療2周后對GCS、CRS-R和中醫(yī)證候積分等指標進行測評。GCS[5]包括睜眼、運動和語言功能3個維度，總分為3～15分，得分越高表示意識狀態(tài)越佳。CRS-R量表[6]主要有覺醒水平、視覺、聽覺、言語、交流和運動6個小項，共32個維度，總分為0～23分，得分越高表示意識狀態(tài)越佳。中醫(yī)證候積分根據(jù)中風病的中醫(yī)證候積分標準，包括意識昏蒙、言語不利、半身不遂、舌苔黃膩、口氣污穢、大便秘結和脈弦滑等氣滯血瘀型癥狀，總分0～30分，得分越低表示癥狀越輕[7]。

1.4.3 安全性指標 監(jiān)測治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應。

1.5 療效評定標準 治愈：意識和偏癱肢體肌力恢復正常，GCS評分提高>6分；顯效：意識和偏癱肢體肌力明顯恢復，GCS評分提高4～6分；有效：意識和偏癱肢體肌力改善，GCS評分提高2～3分；無效：意識、偏癱肢體肌力和GCS評分無改善甚至加重。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較 治療前，兩組血管內(nèi)皮功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組血清VEGF水平明顯高于對照組，sICAM-1和ET-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較(±s)

2.2 兩組治療前后GCS評分、CRS-R評分和中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組GCS評分、CRS-R評分和中醫(yī)證候積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組GCS和CRS-R評分明顯高于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后GCS評分、CRS-R評分和中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效比較(見表3)

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組治療過程中出現(xiàn)胃腸道不適、肝酶輕度升高和皮疹等輕微的不良反應，未出現(xiàn)藥物過敏和肝腎功能損害等嚴重不良反應。觀察組出現(xiàn)不良反應4例(8.89%)，對照組為3例(7.32%)，兩組不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.251，P=0.348)。

3 討 論

急性腦卒中屬于中醫(yī)學“中風”范疇，病機為因臟腑正氣虧虛和感受外來風邪導致氣滯血瘀、濕痰生熱、上蒙清竅、橫竄經(jīng)隧，可見意識昏蒙、言語不利、半身不遂、舌苔黃膩、口氣污穢、大便秘結和脈弦滑等證候，治療宜活血祛瘀、滌痰活絡、通腑醒神[8]。醒腦靜注射液中的麝香氣味芳香通諸竅，具有開竅辟穢、通絡散瘀之功效；郁金具有行氣解郁、活血止痛、清心涼血之功效，梔子具有清熱瀉火、涼血止痛之功效，冰片具有散熱去火、助麝香開竅通絡之功效[9]。諸藥合用，共奏醒腦開竅、活血祛瘀、通經(jīng)活絡、清熱解毒之功效。

相關研究表明，動脈內(nèi)皮細胞因炎癥過氧化反應和脂質浸潤，內(nèi)膜粥樣斑塊形成并逐漸出現(xiàn)鈣化、血栓和斑塊內(nèi)出血，明顯增加急性腦卒中等心血管事件的風險[10]。腦組織細胞變性壞死釋放出大量的趨化因子和細胞因子，激活神經(jīng)膠質細胞，誘導內(nèi)皮細胞和白細胞黏附分子的表達，促使氧自由基和趨化因子大量釋放，加重腦組織細胞的壞死和凋亡，破壞血腦屏障，導致急性腦卒中意識障礙的發(fā)生和加重病情的進展。sICAM-1具有啟動效應細胞的免疫反應和調(diào)節(jié)細胞間免疫黏附的作用，當內(nèi)皮細胞炎癥刺激和白細胞黏附增加時，血清含量明顯升高，促進血管內(nèi)皮細胞損傷的發(fā)生和發(fā)展，增加斑塊的不穩(wěn)定性和破裂[11]。VEGF能促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和新生血管形成，刺激軸突生長，促進內(nèi)源性神經(jīng)再生[12]。ET-1是內(nèi)皮細胞受損后合成釋放的內(nèi)源性血管收縮調(diào)節(jié)因子，具有縮血管作用，可誘發(fā)心肌和腦細胞能量代謝障礙。

本研究結果顯示，觀察組治療2周后VEGF水平高于對照組，sICAM-1和ET-1水平低于對照組(P<0.05)，明顯改善了內(nèi)皮細胞功能。醒腦靜注射液可直接通過血腦屏障，干預炎性介質的產(chǎn)生和表達，減少腦脊液中內(nèi)源性致熱源，拮抗并清除氧自由基，保護血管內(nèi)皮細胞功能[13]。麝香的主要藥效成分多肽蛋白類能抑制活性脂質的生成，減弱白細胞黏附、趨化作用，抑制血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應；郁金提取物能抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達，減輕氧自由基對血管內(nèi)膜的損傷；梔子提取物能刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，促進血管內(nèi)膜修復[14]。易繼龍等[15]對蛛網(wǎng)膜下隙出血病人采用醒腦靜靜脈輸注治療2周后，血清sICAM-1水平明顯下降，腦血流動力學和腦功能明顯改善。李震等[12]對腦出血病人加用醒腦靜注射液治療2周后，病人血清VEGF水平明顯升高，ET-1下降，腦血流明顯改善，炎癥反應遞質明顯降低，有效改善了機體的內(nèi)皮功能，促進了腦血流的恢復。

CRS-R量表可以評估腦干、皮質下和皮質相關分級安排的發(fā)射功能和認知功能，是評價腦血管疾病病人意識狀態(tài)最常見的工具[6]。醒腦靜注射液能降低腦血管的通透性，干預p53/p53誘導的自噬調(diào)節(jié)蛋白(DRAM)等信號通路，增加缺血半暗帶區(qū)和中心壞死區(qū)的血液灌注，減少神經(jīng)元細胞的壞死和凋亡；升高抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸和甘氨酸水平，降低興奮性神經(jīng)遞質天門冬氨酸水平，防止缺血缺氧受損的神經(jīng)元進一步損害，從而興奮呼吸中樞，激活機體覺醒系統(tǒng)，發(fā)揮促醒作用[16]。本研究中，觀察組治療2周后GCS和CRS-R評分較治療前明顯升高(P<0.05)，中醫(yī)證候積分較治療前降低(P<0.05)。高程等[6]對急診內(nèi)科的昏迷病人加用醒腦靜注射液治療后，炎癥細胞因子水平明顯下降，從而減輕病人機體的炎癥反應；GCS和CRS-R評分等神經(jīng)功能指標水平明顯提高，進而改善病人意識狀態(tài)及神經(jīng)功能。汪順貴[7]對缺血性腦卒中后癲癇痰火擾神型病人加用醒腦靜治療后，神經(jīng)功能評分和中醫(yī)證候積分明顯提高，血清炎性因子水平明顯降低，促進病人神經(jīng)功能的恢復，改善病人生活質量。

醒腦靜注射液是按照經(jīng)典古方安宮牛黃丸，經(jīng)過現(xiàn)代制藥科技提煉而成的水溶性靜脈注射劑型，吳婉玉等[16]對腦梗死病人在常規(guī)西藥治療的基礎上加用醒腦靜注射液治療，提示醒腦靜注射液可有效改善病人神經(jīng)功能和日常生活能力，提高治療效果，在治療期間未發(fā)生嚴重不良反應。高程等[6]采用醒腦靜聯(lián)合納洛酮治療昏迷病人，治療2周后，不良反應發(fā)生率為13.04%，略高于單用納洛酮的10.87%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究中，觀察組病人出現(xiàn)4例消化道不適、肝酶輕度升高和皮疹等輕微的不良反應，經(jīng)常規(guī)處理后好轉，未發(fā)生嚴重的不良反應，亦未影響臨床救治進程，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，醒腦靜聯(lián)合納洛酮注射液能有效改善急性腦卒中伴意識障礙病人的血管內(nèi)皮功能和意識狀態(tài)水平，促進疾病康復，且用藥安全性較好。