HIFU聯(lián)合藥物治療不同類(lèi)型子宮腺肌病的臨床研究

蔣奕陽(yáng)，彭麗秀

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年2月至2019年4月在郴州市第一人民醫(yī)院就診且要求行HIFU治療保留子宮的子宮腺肌病患者136例，根據(jù)子宮腺肌病的影像學(xué)特點(diǎn)將患者分為彌漫型子宮腺肌病組(D組，97例)和局限型子宮腺肌病組(F組，39例)。根據(jù)患者子宮大小、生育要求并結(jié)合個(gè)人意愿采取不同的治療方案：① 宮腔深度≤9 cm，暫無(wú)生育要求的患者，采取HIFU聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)治療方案；② 宮腔深度>9 cm，有生育意愿的患者，HIFU聯(lián)合GnRH-a治療3個(gè)月；③ 妊娠宮腔深度>9 cm，暫無(wú)生育要求的患者，HIFU術(shù)后予以GnRH-a治療3～6療程后適宜放置LNG-IUS。將兩種類(lèi)型的子宮腺肌病患者再各分為4小組，分別為：D1/F1組：彌漫型/局限型單純HIFU治療組、D2/F2組：彌漫型/局限型HIFU+GnRH-a治療組、D3/F3組：彌漫型/局限型HIFU+LNG-IUS治療組、D4/F4組：彌漫型/局限型HIFU+GnRH-a+LNG-IUS治療組。收集患者治療后3、6、12個(gè)月的隨訪資料。

1.2 儀器與方法

1.2.1 單純HIFU治療(D1/F1組) 僅行HIFU消融治療。本研究使用重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司JC200D型高強(qiáng)聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，該設(shè)備的換能器可產(chǎn)生治療性聚焦超聲能量，并與超聲成像設(shè)備作為實(shí)時(shí)成像來(lái)指導(dǎo)HIFU治療程序。

1.2.2 HIFU聯(lián)合GnRH-a治療(D2/F2組) HIFU術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天注射GnRH-a(亮丙瑞林3.75 mg)，此后每28 d皮下注射1次，共3～6次。

1.2.3 HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療(D3/F3組) HIFU術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮時(shí)2～5 d置入LNG-IUS。

1.2.4 HIFU聯(lián)合GnRH-a及LNG-IUS治療(D4/F4組) HIFU術(shù)后完成3～6次GnRH-a注射后28 d復(fù)查彩超，宮腔深度小于9 cm者置入LNG-IUS。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 體積測(cè)量及消融評(píng)價(jià) 患者于HIFU術(shù)前1周統(tǒng)一行3.0T盆腔MRI平掃+增強(qiáng)掃描及術(shù)后1 d行MRI盆腔MRI增強(qiáng)掃描檢查。術(shù)前MRI有助于確定子宮腺肌病的類(lèi)型、體積以及子宮的位置，術(shù)后MRI用于測(cè)量無(wú)灌注區(qū)體積(non-perfused volume，NPV)；消融率(non-perfused volume ratio，NPVR)作為評(píng)價(jià)HIFU消融效果指標(biāo)。

1.3.2 痛經(jīng)評(píng)分 采用視覺(jué)模擬評(píng)分法 (visual analog scale,VAS)將疼痛程度進(jìn)行量化。

1.3.3 月經(jīng)量評(píng)分 采用Spies的五級(jí)評(píng)分法[7]評(píng)價(jià)月經(jīng)量：正常(1分),輕微增多(2分),中度增多(3分),重度增多(4分),極重度增多(5分)。

針對(duì)上述問(wèn)題，采取如下處理方法：① 發(fā)現(xiàn)濾布破損時(shí)，及時(shí)進(jìn)行更換，按要求與刮刀間隙保持2～4 mm；② 做好風(fēng)路維護(hù)工作，及時(shí)更換損壞的部件，消除跑風(fēng)現(xiàn)象；③ 針對(duì)儲(chǔ)漿槽液位存在的虛泡現(xiàn)象，在浮選入料池的上方敷設(shè)了兩排分散的噴水管，使得水流分散，由于落差高，噴水面積及水流力度有保證，消泡效果極佳；④ 調(diào)整入料濃度，及時(shí)處理系統(tǒng)中存在的跑粗現(xiàn)象，保證入料指標(biāo)滿足設(shè)備運(yùn)行要求。

1.3.4 療效判定

1.3.4.1 痛經(jīng)療效評(píng)估 癥狀改善[8]：VAS評(píng)分降幅>治療前的20%，持續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期以上；未緩解:VAS評(píng)分降幅≤治療前的20%；加重:VAS評(píng)分較治療前升高；痛經(jīng)復(fù)發(fā):治療后3個(gè)月隨訪時(shí)為有效的患者,VAS 評(píng)分在6個(gè)月或12個(gè)月隨訪時(shí)任一時(shí)點(diǎn)恢復(fù)到治療前80%以上水平。癥狀改善為臨床有效。未緩解或加重為無(wú)效。

1.3.4.2 經(jīng)量療效評(píng)價(jià) 臨床有效[9]：評(píng)分至少降低2分；無(wú)效：評(píng)分降低1分或者無(wú)變化；復(fù)發(fā):評(píng)分在治療后有降低，但又恢復(fù)至治療前分值。

1.3.5 隨訪 所有病例均以HIFU治療后第1天開(kāi)始計(jì)算時(shí)間，于第3、6及12個(gè)月進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括痛經(jīng)評(píng)分、月經(jīng)量評(píng)分情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

HIFU治療子宮腺肌病患者共納入136例，其中彌漫型子宮腺肌病組(D組)97例，局限型子宮腺肌病組(F組)39例。所有患者平均年齡為43±3.97歲(27～55歲)，BMI為22.99±2.18 kg/m2(17.69～32.04 kg/m2)，病程為5.27±4.12年(1～20年)，妊娠次數(shù)為4.20±1.92次(0～10次)，分娩次數(shù)為1±0.84次(0～5次)，子宮體積281.19±151.76 cm3(75.42～938.55 cm3)，病灶體積94.24±76.36 cm3(12.09～448.18 cm3)。兩組患者的年齡、BMI、孕產(chǎn)次、病程、疼痛評(píng)分及月經(jīng)量評(píng)分相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組子宮體積大于F組(t=2.425，P=0.017)，D組病灶體積大于F組(t=2.051，P=0.042)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組HIFU治療情況比較

136例患者均順利完成HIFU治療，D組與F組輻照時(shí)間、NPV差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但F組消融率大于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組HIFU治療情況比較

2.3 兩組隨訪癥狀緩解情況

2.3.1 兩組不同時(shí)間段痛經(jīng)療效評(píng)價(jià) D組與F組術(shù)后3、6個(gè)月痛經(jīng)改善有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后12個(gè)月時(shí)F組痛經(jīng)改善有效率高于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組不同時(shí)間段痛經(jīng)療效比較[例(%)]

2.3.2 兩組月經(jīng)量改善情況 D組與F組在術(shù)后3個(gè)時(shí)間段月經(jīng)量改善有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組月經(jīng)量改善情況比較[例(%)]

2.3.3 術(shù)后12個(gè)月接受同一治療方案的彌漫型及局限型子宮腺肌病療效評(píng)價(jià)

2.3.3.1 痛經(jīng)療效評(píng)價(jià) 術(shù)后12個(gè)月D2組與F2組、D3組與F3組、D4組與F4組在痛經(jīng)療效的組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但F1組在術(shù)后12個(gè)月時(shí)的痛經(jīng)緩解有效率高于D1組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 術(shù)后12個(gè)月接受同一治療方案的痛經(jīng)療效比較[例(%)]

2.3.3.2 月經(jīng)量療效評(píng)價(jià) 術(shù)后12個(gè)月接受同一治療的彌漫型組與局限型組月經(jīng)量療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 術(shù)后12個(gè)月接受同一治療方案的月經(jīng)量療效比較[例(%)]

3 討論

子宮腺肌病可分為彌漫型和局限型兩種類(lèi)型，有關(guān)該分類(lèi)特點(diǎn)的形成及疾病嚴(yán)重程度的病理生理基礎(chǔ)目前尚不明確，最近有研究顯示，與局限型相比，彌漫性子宮腺肌病對(duì)妊娠率的影響較大[10]。該分類(lèi)方式與臨床決策治療相關(guān)[11]，故一直沿用至今。

HIFU的原理[12]是通過(guò)超聲換能器，將體外的低強(qiáng)度超聲波精準(zhǔn)聚焦于體內(nèi)病灶處，聚焦點(diǎn)高強(qiáng)度超聲波使病灶組織產(chǎn)生微小氣泡并發(fā)生振蕩、破滅等動(dòng)力過(guò)程，使靶區(qū)溫度急劇升高發(fā)生凝固性壞死[13]，幾乎不損傷聚焦區(qū)域以外的正常組織[14]。有文獻(xiàn)認(rèn)為當(dāng)消融率大于60%時(shí)可視為HIFU治療有效[15]。本研究中局限型子宮腺肌病組消融率均數(shù)為83.68%，顯著高于彌漫型子宮腺肌病組的消融率均數(shù)71.71%。提示局限型和彌漫型子宮腺肌病均適合HIFU治療，其中局限型子宮腺肌病消融率更高。該結(jié)論與Feng Y等[16]的研究結(jié)果一致。分析可能由于子宮腺肌病病灶與周邊子宮肌層分界不清，在HIFU治療過(guò)程中通過(guò)超聲波將能量聚焦于病灶處，但腺肌癥病灶無(wú)假包膜，能量易擴(kuò)散，所以消融過(guò)程中需與子宮漿膜層及子宮內(nèi)膜均保持1～1.5 cm的安全距離。因此，對(duì)于腺肌病病灶需進(jìn)行減容治療，加之彌漫型病變范圍廣使其消融治療的限制更為苛刻，更加難以覆蓋所有的子宮腺肌病病灶，可能使殘留病灶范圍較大。由于這些因素可使得彌漫型子宮腺肌病組的HIFU消融率顯著低于局限型組，那么提示在臨床中局限型腺肌病的HIFU治療可能獲益更大。

進(jìn)行性痛經(jīng)是子宮腺肌病的主要癥狀之一。局限型腺肌病患者在術(shù)后12個(gè)月的痛經(jīng)緩解有效率為94.9%，顯著高于彌漫型痛經(jīng)緩解有效率79.4%。另外，接受單純HIFU治療的局限型子宮腺肌病患者痛經(jīng)緩解有效率為93.9%，顯著高于彌漫型患者痛經(jīng)緩解有效率62.9%，其余3種治療方案間的彌漫型及局限型患者痛經(jīng)改善有效率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明，在痛經(jīng)癥狀療效方面，單純HIFU治療可能更適用于局限型子宮腺肌病患者，該結(jié)論與Liu X等[17]研究結(jié)果一致，且HIFU聯(lián)合輔助治療可彌補(bǔ)單純HIFU治療彌漫型腺肌病患者的不足，提高痛經(jīng)緩解有效率。分析其原因，超聲消融使組織發(fā)生凝固性壞死，鏡下可見(jiàn)病灶組織出現(xiàn)細(xì)胞活性喪失的典型表現(xiàn)，子宮腺肌病痛經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度與病灶范圍大小有關(guān)[18]，病灶消融體積越大則癥狀緩解率越高且癥狀緩解持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)[19]，消融率越高再干預(yù)率越低[20]，而彌漫型較局限型病變范圍廣，消融難度大，導(dǎo)致消融率較局限型低，從而癥狀緩解療效低于局限型。進(jìn)一步比較不同治療方案的療效，結(jié)果顯示HIFU聯(lián)合GnRH-a及LNG-IUS治療的所有子宮腺肌病患者術(shù)后12個(gè)月的痛經(jīng)緩解有效率高于單純HIFU治療，該結(jié)論與既往研究結(jié)果一致[21-23]；其余各組間的痛經(jīng)緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，從HIFU聯(lián)合GnRH-a與單純HIFU治療的痛經(jīng)緩解率(85.3% vs 72%)以及HIFU聯(lián)合LNG-IUS與單純HIFU治療的痛經(jīng)緩解率(91.7% vs 72%)中可明顯看出聯(lián)合治療有效率高于單純HIFU治療，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能受于樣本量的限制。

月經(jīng)量增多也是子宮腺肌病主要癥狀之一。與痛經(jīng)緩解率不同的是，無(wú)論是單純HIFU治療還是HIFU聯(lián)合藥物治療，術(shù)后不同時(shí)間段的局限型與彌漫型月經(jīng)量緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HIFU和(或)聯(lián)合藥物治療彌漫型和局限型子宮腺肌病均可有效緩解月經(jīng)量增多癥狀，且兩種類(lèi)型療效相當(dāng)。痛經(jīng)及月經(jīng)量增多發(fā)生的病理生理機(jī)制不同，但通過(guò)組織病理學(xué)特征來(lái)評(píng)估該癥狀與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系可發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)程度主要與病灶浸潤(rùn)深度及異位內(nèi)膜小島數(shù)量有關(guān)，月經(jīng)量增多程度主要與病灶浸潤(rùn)深度有關(guān)[10]。因此單純HIFU消融對(duì)局限型及彌漫型的月經(jīng)量改善均能獲益，而痛經(jīng)緩解率可能與兩種類(lèi)型的異位內(nèi)膜小島數(shù)量不同而有所偏差，該結(jié)論需要進(jìn)一步研究明確。從不同治療方案結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合GnRH-a及LNG-IUS治療的所有子宮腺肌病患者術(shù)后12個(gè)月的月經(jīng)量改善有效率高于單純HIFU治療，該結(jié)論與既往研究結(jié)果一致[21-23]；其余各組間的月經(jīng)量改善率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步觀察治療效果發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合GnRH-a(85.3%)或聯(lián)合LNG-IUS(91.7%)均優(yōu)于與單純HIFU治療(70%)。子宮腺肌病具有雌激素依賴(lài)性，HIFU治療難以將消融覆蓋至整個(gè)病灶組織，且不會(huì)損傷卵巢功能，不影響體內(nèi)激素水平，這導(dǎo)致其效果存在一定缺陷，藥物治療則可通過(guò)降低體內(nèi)雌激素起到緩解癥狀的目的。在HIFU消融基礎(chǔ)上輔以藥物治療，通過(guò)消融病灶及抑制激素水平雙重作用提高子宮腺肌病療效。Abou-Setta AM等[24]報(bào)道保守手術(shù)后使用LNG-IUS可以減少子宮腺肌病的復(fù)發(fā)。Yang X等[25]研究表明HIFU聯(lián)合GnRH-a及LNG-IUS治療子宮腺肌病可降低子宮切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，并且局限型子宮腺肌病患者療效優(yōu)于彌漫型患者。以上均表明HIFU消融對(duì)子宮腺肌病的有效性，并可與其他藥物協(xié)同提高療效。本研究結(jié)論與其一致。

子宮腺肌病患者經(jīng)保守治療后癥狀未緩解及復(fù)發(fā)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的難題，目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，且有關(guān)影響HIFU治療子宮腺肌病療效的研究結(jié)論觀點(diǎn)也存在爭(zhēng)議。本研究總復(fù)發(fā)率為2.9%，3例為彌漫型，1例為局限型，兩種類(lèi)型復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4例復(fù)發(fā)患者來(lái)自聯(lián)合治療方案，其中HIFU聯(lián)合GnRH-a治療3例，HIFU聯(lián)合GnRH-a及LNG-IUS治療1例，對(duì)復(fù)發(fā)病例進(jìn)行分析，本研究中HIFU聯(lián)合GnRH-a治療組術(shù)前子宮體積大于其余3組，3組治療組間子宮體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合其他學(xué)者研究聯(lián)合治療組間術(shù)前子宮體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26-27]，與本研究結(jié)果基本一致。我中心建議將宮腔深度>9 cm者予以行HIFU聯(lián)合GnRH-a和(或)LNG-IUS治療，但治療方案的選擇存在患者意愿及有無(wú)生育要求等因素的干擾，且子宮腺肌病的病因、發(fā)病機(jī)制及流行病學(xué)均不明確，臨床上無(wú)統(tǒng)一治療指南，各中心治療方案的納入導(dǎo)向存在差異，可能對(duì)部分結(jié)果產(chǎn)生影響。另外，三聯(lián)治療復(fù)發(fā)1例術(shù)后出現(xiàn)環(huán)脫落，結(jié)合上述認(rèn)為子宮體積可能為影響本次聯(lián)合治療患者復(fù)發(fā)的因素之一。由于本研究對(duì)子宮腺肌病患者進(jìn)行分層處理，不同宮腔深度的子宮腺肌病患者結(jié)合不同的治療方法，使總復(fù)發(fā)率低于既往報(bào)道單純HIFU治療的復(fù)發(fā)率10.3%～27.5%[15,20]，提示需根據(jù)患者的個(gè)體情況、生育要求及子宮大小采取不同治療措施，可降低子宮腺肌病的復(fù)發(fā)率、該結(jié)論與Haiyan S等[22]報(bào)道一致。本研究表明HIFU治療子宮腺肌病患者是有效的，建議術(shù)后聯(lián)合治療以鞏固其療效，根據(jù)子宮大小選擇HIFU聯(lián)合GnRH-a和(或)LNG-IUS可提高HIFU治療子宮腺肌病的效果。