子宮內(nèi)膜息肉觀察隨訪的安全性探討

王舒婷，陳偉莉，韓旭

近年來隨著宮腔鏡的發(fā)展，使沒有任何癥狀的子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EPs)患者，會在確診后立即切除。但在這些切除EPs的患者中，可能有部分患者在觀察隨訪的過程中EPs可自行消退，不需要立即切除，可避免麻醉和手術(shù)的風(fēng)險。本篇綜述結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討EPs患者的觀察隨訪，為有意愿進(jìn)行觀察隨訪的患者提供科學(xué)的指導(dǎo)依據(jù)。

1 子宮內(nèi)膜息肉的治療現(xiàn)狀

EPs是子宮局部內(nèi)膜過度生長所致，通常由子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)、血管和纖維組織構(gòu)成。其形態(tài)差別很大，有蒂連接或無蒂，尺寸從毫米到厘米不等，數(shù)量上有單個或多個，大部分EPs始于子宮底，向子宮頸內(nèi)口延伸，偶有EPs會脫出子宮頸外口，因此在陰道里可以觀察到[1-2]。EPs在臨床上十分常見，但在不同文獻(xiàn)中，其患病率差異很大，從7.8%到34.9%不等，這取決于EPs的定義、使用的診斷方法和研究的人群[2]。EPs的臨床癥狀包括異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)(為EPs最常見的癥狀，約68%的EPs患者會發(fā)生AUB)和不孕，但也有一部分患者沒有任何臨床癥狀[2]。絕大多數(shù)EPs是良性的，其與惡性腫瘤的相關(guān)性很低，在有癥狀的絕經(jīng)后婦女中惡變率為4.47%，與之相比，在無癥狀的絕經(jīng)后婦女中則更低，為0.10%～1.51%。

近年來婦科超聲檢查的廣泛應(yīng)用提高了無癥狀EPs的檢出率，同時隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，宮腔鏡EPs切除術(shù)逐漸成為治療癥狀性EPs的首要選擇。該手術(shù)不僅可以獲取標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)評估，還為子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)提供了相對安全且經(jīng)濟(jì)有效的二級預(yù)防[3]，但這也使沒有任何癥狀的EPs婦女，會在確診后立即切除EPs。在這些切除EPs的患者中，一部分患者其EPs在觀察隨訪的過程中可以自發(fā)消退，并不需要立即切除，可避免麻醉和手術(shù)的風(fēng)險，并減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，EPs的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且存在于不同年齡段，惡變類型多種多樣，所以學(xué)者們對于所有已確診的EPs是應(yīng)觀察隨訪還是應(yīng)系統(tǒng)切除尚未達(dá)成統(tǒng)一共識。

2 影響子宮內(nèi)膜息肉自發(fā)消退的因素

目前較少有文獻(xiàn)報道相關(guān)研究，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者在通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)EPs后，都會進(jìn)行手術(shù)切除。因此，人們對它們的自然病史知之甚少。在最近Yuksel S等[4]為期兩年的研究中，他們對123例未在1個月內(nèi)行手術(shù)治療的患者進(jìn)行了平均時間為62 d的隨訪，觀察到95例患者EPs持續(xù)存在，28例患者EPs自發(fā)消退(均為絕經(jīng)前患者)，自發(fā)消退率為23%。對比兩組患者，發(fā)現(xiàn)EPs的自發(fā)消退更常見于年齡<45歲(P<0.05)和伴有AUB(P=0.05)的絕經(jīng)前患者。而年齡>45歲(P<0.01)和息肉大小>2 cm(P=0.009)則與EPs的持續(xù)存在相關(guān)。同樣Wong M等[5]在平均隨訪時間為28個月的研究中，發(fā)現(xiàn)112例被納入研究的患者，其中7例患者未經(jīng)治療，其EPs自然消退，自發(fā)消退率為6.3%(95%CI1.8%-10.8%)。絕經(jīng)前(P=0.016)和伴有AUB(P=0.004)的患者的EPs更容易自發(fā)消退，且直徑較小的EPs相對直徑較大的EPs而言，更容易消退[5]，但他們的自發(fā)消退率比Yuksel S等得出的自發(fā)消退率低，可能是因為他們的研究人群中包含了更多的絕經(jīng)后女性。因此，年齡、是否絕經(jīng)、AUB及息肉大小可能是影響EPs自發(fā)消退的因素。

3 無危險因素患者的觀察隨訪

Sheng KK等[6]認(rèn)為無癥狀的患者，無論是否絕經(jīng)，都可以選擇觀察隨訪。同時，Lee SC等[7]通過Mata分析指出，絕經(jīng)前患者EPs惡變的比例與絕經(jīng)后患者相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(1.70% vs 5.42%，RR=3.86，95%CI2.92-5.11，P=0.25)。在EC中腫瘤抑制基因PTEN的突變和缺失是最常見的基因改變，Adomaitiene L等[3]的研究中共納入了146例患者，通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)PTEN陽性表達(dá)率在無癥狀絕經(jīng)后患者的良性EPs最高為96%(PTEN在正常子宮內(nèi)膜組織中陽性表達(dá)率為100%)，明顯高于萎縮子宮內(nèi)膜(81%，P<0.05)、絕經(jīng)前患者的良性EPs(72%，P<0.05)和EC(61%，P<0.05)，而他們給出的PTEN在不同子宮內(nèi)膜病變中組織化學(xué)評分(histochemistry score，H-SCORE)的平均值表明，惡性EPs(包括EPs與EC并存或EPs內(nèi)部有癌灶)的上皮中都顯示出了高度的腫瘤抑制(平均值分別為138.9±63.8，107.4±63.2)，而且與萎縮子宮內(nèi)膜(135.5±48.4，P=0.543)或絕經(jīng)前患者的良性息肉(100.7±54.5，P=0.089)的平均值相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，雖然顯著低于無癥狀絕經(jīng)后患者的良性EPs的平均值(193.8±62.2，P=0.0001)，但顯著高于EC的平均值(60.2±62.3，P=0.0001)。他們認(rèn)為該結(jié)果表明無癥狀的絕經(jīng)后EPs患者與EC相比腫瘤抑制水平較高，切除EPs不應(yīng)常規(guī)推薦。所以，無癥狀EPs患者，若無危險因素，無論是否絕經(jīng)，都可以選擇觀察隨訪。

Wong M等[5]在隨訪患者的過程中發(fā)現(xiàn)，在伴有AUB的EPs患者和不伴AUB的EPs患者之間，EPs的生長速度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.503)。但在Lee SC等[7]的Mata分析中，伴有AUB的患者EPs惡變的比例比不伴AUB的患者高(4.15% vs 2.16%，RR=1.97，95%CI1.24-3.14，P=0.006)，同時他們還特別評估了絕經(jīng)后的EPs患者，發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果更為顯著(4.47% vs 1.51%，RR=3.36，95%CI1.45-7.80，P=0.005)，且他們沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。另外Sheng KK等[6]也認(rèn)為，AUB是EPs惡變的主要危險因素，故推薦所有AUB的EPs患者都應(yīng)行超聲引導(dǎo)下宮腔鏡EPs切除術(shù)。因此，雖然伴有AUB的EPs患者，其EPs更容易自發(fā)消退，但卻不適合僅通過觀察隨訪保守治療。

Shor S等[8]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)EPs數(shù)量≥3個時，在行宮腔鏡檢查時會觀察到其血管增多，且惡變的風(fēng)險更大(OR=13.5，95%CI5.6-32.3，P<0.001)。因此，沒有危險因素的患者，在息肉數(shù)量≥3個時，不建議觀察隨訪。當(dāng)涉及到EPs大小時，由于測量單位不同，Lee SC等[7]認(rèn)為有關(guān)EPs大小和惡性風(fēng)險的數(shù)據(jù)不適合進(jìn)行薈萃分析，而且EPs的大小不能用于獨(dú)立預(yù)測其惡變的風(fēng)險，Sasaki LMP等[9]更是認(rèn)為EPs的大小與其癌前病變或惡性病變的發(fā)生無關(guān)。但Giordano MV等[10]以絕經(jīng)后婦女為研究對象，共納入了38例EPs患者，他們發(fā)現(xiàn)在直徑>2 cm的EPs中，Bcl2在其間質(zhì)中呈高表達(dá)(P=0.04)。作者認(rèn)為雖然Bcl2有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，但極其有限，且在EPs>2 cm時，該功能會被破環(huán)，Bcl2在EPs間質(zhì)中過度表達(dá)，會由于抗凋亡作用的優(yōu)勢而導(dǎo)致細(xì)胞無序增殖。由此他們認(rèn)為在絕經(jīng)后婦女中，應(yīng)切除所有>2 cm的EPs才足夠謹(jǐn)慎。所以EPs越小，越容易消退，尤其是<1 cm的EPs，適合觀察隨訪[6]。當(dāng)EPs>2 cm時，不容易自發(fā)消退，且惡變的風(fēng)險增加，不適合觀察隨訪。

4 合并危險因素患者的觀察隨訪

隨著人們對EPs的研究逐步加深，現(xiàn)已提出其他許多與EPs惡變相關(guān)的危險因素，包括肥胖、糖尿病、高血壓、他莫昔芬治療、激素替代治療，如若合并這些危險因素則需另行討論。

Giordano MV等[10]研究了絕經(jīng)后婦女EPs組織中MKI67(細(xì)胞增殖和腫瘤侵襲性的標(biāo)記物)表達(dá)及其與肥胖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與正常體重的患者(BMI<24.9 kg/m2)相比，MKI67在肥胖患者(BMI>30 kg/m2)的EPs腺體中呈高表達(dá)(P<0.02)。作者認(rèn)為這可能是由于芳香化酶的活性導(dǎo)致的，脂肪組織中雄激素在外周轉(zhuǎn)化為雌激素，這種轉(zhuǎn)化過程在肥胖女性中更強(qiáng)烈，尤其在絕經(jīng)以后，缺乏孕激素來抵消雌激素的活性，同時他們還認(rèn)為雌激素對MKI67的表達(dá)可能有協(xié)同作用，這是肥胖EPs患者惡變風(fēng)險增加的可能性之一。因此當(dāng)合并肥胖時，絕經(jīng)前患者比絕經(jīng)后患者相對適合觀察隨訪。

在Sasaki LMP等[9]的薈萃分析中，糖尿病和高血壓是EPs惡變的重要因素。Pergialiotis V等[11]在研究中也發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比，糖尿病患者EPs發(fā)生癌前病變或惡變概率顯著增高(OR=2.43,95%CI1.51-3.91)。同樣，與未患高血壓的患者相比，患有高血壓的患者EPs發(fā)生癌前病變或惡變的概率也更大(OR=2.36,95%CI1.16-4.81)。且Serhat E等[12]發(fā)現(xiàn)糖尿病雖不是EPs發(fā)病的獨(dú)立因素，但糖尿病的存在和EPs大小之間顯著相關(guān)(P<0.01)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的EPs通常更大(>2 cm)，而較大的息肉不易自發(fā)消退，臨床醫(yī)生應(yīng)告知合并糖尿病、高血壓的患者，與普通人群相比，他們罹患癌前病變或惡性EPs的相對風(fēng)險較高，不適合觀察隨訪。

關(guān)于他莫昔芬的使用以及激素替代治療，大部分學(xué)者認(rèn)為兩者在是否導(dǎo)致患者非典型EPs的風(fēng)險增加方面沒有統(tǒng)計學(xué)意義。如Garuti G等[13]在對1 436例EPs患者進(jìn)行危險因素分析后，得出的結(jié)論是他莫昔芬的使用(P=0.1879)與激素替代治療(P=0.09839)均與非典型EPs的風(fēng)險增加沒有顯著相關(guān)性。Wang JH等[14]的研究也得出了相同的結(jié)論(P值分別為0.091、0.353)。因此使用他莫昔芬或者激素替代治療的患者，可以考慮觀察隨訪，但應(yīng)提高其頻率。

5 小結(jié)

根據(jù)美國婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會2012年的EPs診斷和治療實(shí)踐指南[15]，對于有癥狀的絕經(jīng)后婦女，可以選擇切除EPs進(jìn)行組織學(xué)評估，但是也可以在與患者討論后，選擇觀察隨訪保守治療。如果沒有癥狀，尤其是對于微小的EPs，更適合選擇觀察隨訪，因為大多數(shù)EPs都是非惡性的。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況，結(jié)合患者意愿，判斷患者是否適合觀察隨訪，并充分告知患者隨訪觀察的風(fēng)險，從而避免不必要的麻醉及手術(shù)帶來的不良影響和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。