妊娠期脂代謝與妊娠并發(fā)癥相關(guān)性研究進(jìn)展

王紅彬，黃嘉琦，魏瑗*

脂肪是人體貯存的主要能源物質(zhì)，脂代謝作為三大基礎(chǔ)代謝之一，是主要供能來源，尤其在禁食、饑餓、應(yīng)激(包括妊娠)時(shí)是體內(nèi)的重要能量來源。孕期一定程度的血脂水平升高是母體及胎兒生長發(fā)育所必須的。然而高脂質(zhì)水平和過量游離脂肪酸引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷，可影響妊娠合并癥或并發(fā)癥(如子癇前期、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文對妊娠期脂代謝特點(diǎn)及其與妊娠并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期對妊娠期脂代謝生理特點(diǎn)及并發(fā)癥有更多了解，為并發(fā)癥的防治提供思路。

1 妊娠期血脂生理變化特點(diǎn)

妊娠期間血脂水平會(huì)隨著孕周增加出現(xiàn)相應(yīng)的變化，以血脂的生理性增加為主要特征，以維持母親的能量代謝并為胎兒提供營養(yǎng)，且與雌激素刺激作用和胰島素抵抗有關(guān)[1]。妊娠期血脂的代謝分為兩個(gè)階段[2]：第一階段，即妊娠早期和中期的合成階段，機(jī)體胰島素水平升高，脂肪組織合成增加；此時(shí)脂蛋白脂肪酶的活性也增加，將循環(huán)中的甘油三脂水解為游離脂肪酸和丙三醇，利于被周圍組織攝取。早孕期胰島素水平上升，且敏感性同時(shí)增加，增加了其抗脂溶的作用；胰島素還能增加脂肪組織從循環(huán)中攝取葡萄糖以及攝取和利用脂溶代謝產(chǎn)物的能力，以上多個(gè)方面導(dǎo)致了早孕期機(jī)體脂肪合成增加和脂肪的蓄積；第二階段，即妊娠晚期的分解代謝階段，在妊娠晚期，脂蛋白脂肪酶的活性降低，脂肪的儲(chǔ)備速度減慢。胎盤分泌的有脂溶作用的激素瘦素，在母體血漿中的含量增加，母體低血糖導(dǎo)致兒茶酚胺類分泌增多，以及胰島素抵抗的作用，導(dǎo)致母體脂肪儲(chǔ)備減少，血漿中游離脂肪酸和丙三醇這兩種脂肪分解產(chǎn)物增多，它們最終經(jīng)肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為甘油三脂并進(jìn)入循環(huán)。母體呈現(xiàn)出生理性的高脂血癥，甘油三脂的水平上升最明顯，膽固醇水平也有輕度的上升，以滿足妊娠后期胎兒生長發(fā)育的需要，并為分娩和產(chǎn)后哺乳做好必要的準(zhǔn)備[3]。妊娠期間脂肪代謝的這種雙向改變，與孕期體內(nèi)胰島素的水平和敏感性的變化一致，這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)[4]。這種雙向性的變化也契合胎兒在不同的生長過程對血脂的需求，早孕期膽固醇主要是母體來源，晚孕期胎兒生長加速，且自身合成膽固醇能力增加，母體循環(huán)中的血脂經(jīng)過胎盤代謝成為胎兒自身合成膽固醇的原料。由于除了游離脂肪酸以外，大部分脂肪在母體內(nèi)都是以與蛋白結(jié)合的形式存在的，而脂蛋白是不能通過胎盤的，胎盤中存在不同類型的脂蛋白結(jié)合受體和不同的脂蛋白酶，使母血中的脂肪能夠以必需脂肪酸和長鏈多不飽和脂肪酸的形式通過胎盤，胎兒甘油三脂的合成主要來源于肝臟和脂肪細(xì)胞中的糖酵解和脂肪生成的甘油和脂肪酸。妊娠晚期胎兒脂肪組織的脂肪酸組成以棕櫚酸為主，與母親不同。葡萄糖氧化是胎兒的主要能量來源，但線粒體脂肪酸氧化也有貢獻(xiàn)。間接證據(jù)表明胎兒脂肪組織中存在脂蛋白脂肪酶[5]。

2 妊娠期血脂代謝與妊娠期并發(fā)癥

近年來關(guān)于脂質(zhì)代謝的研究發(fā)現(xiàn)，母親脂質(zhì)的復(fù)雜代謝紊亂是參與不良妊娠結(jié)局病理過程的潛在重要因素。阿姆斯特丹出生兒童及其發(fā)展隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠早期甘油三脂濃度與妊娠誘導(dǎo)高血壓、子癇前期、誘導(dǎo)早產(chǎn)和大于孕齡兒的患病率呈線性相關(guān)[6]。一項(xiàng)針對中國人群的研究表明母親妊娠晚期高甘油三脂濃度與妊娠期糖尿病、子癇前期、巨大兒風(fēng)險(xiǎn)增加和小于孕齡兒的風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立顯著相關(guān)。此外，妊娠期間相對較低高密度脂蛋白水平與妊娠期糖尿病和巨大兒的發(fā)生顯著相關(guān)；而相對較高的高密度脂蛋白水平是兩者的保護(hù)因素。這些研究均表明母親的脂質(zhì)代謝在預(yù)防妊娠并發(fā)癥和不良出生結(jié)果方面的重要性。下面本文將分別闡述脂代謝與妊娠期并發(fā)癥的影響。

2.1 脂代謝與妊娠期糖尿病

妊娠期母體的血糖代謝發(fā)生生理性的變化，以適應(yīng)胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育需求；當(dāng)母體糖代謝發(fā)生異常時(shí)，診斷為糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病。目前妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但胰島素抵抗是其主要發(fā)病原因之一。母體糖代謝的紊亂將影響胎兒的生長發(fā)育，已經(jīng)被大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。糖代謝異常同時(shí)也加重了機(jī)體血脂代謝的異常。

在正常情況下，胎兒不能合成葡萄糖，因此胎兒完全依賴于胎盤轉(zhuǎn)移的葡萄糖供應(yīng)，這是非常有效的。在母體高血糖的條件下，胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)移增加，從而導(dǎo)致胎兒血糖的增加。由于胎兒體內(nèi)胰腺-細(xì)胞胰島素的分泌會(huì)對循環(huán)葡萄糖濃度[7]的變化做出反應(yīng)，因此當(dāng)胎兒葡萄糖升高時(shí)，血漿胰島素也會(huì)升高。胎兒的胰島素敏感性可能高于成人[8]，因此在這種高胰島素血癥條件下，脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用將增加，并促進(jìn)脂肪沉積。有研究認(rèn)為胰島素抵抗、胰島素分泌相對缺乏和氧化應(yīng)激是母親高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白濃度的主要原因，尤其是在妊娠期糖尿病妊娠中[9]。Ryckman KK等[10]2015年發(fā)表的關(guān)于孕婦血脂水平與妊娠期糖尿病之間關(guān)系的薈萃分析，表明妊娠期糖尿病孕婦與正常孕婦相比，總膽固醇水平在整個(gè)妊娠期均較高，高密度脂蛋白水平在妊娠中晚期較低，甘油三酯和低密度脂蛋白水平與正常孕婦比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。妊娠期孕婦糖脂代謝密切相關(guān)，因此有學(xué)者提出妊娠期糖尿病孕婦在孕中期行糖耐量檢查之前即表現(xiàn)為脂代謝異常，在14～20周進(jìn)行脂質(zhì)耐量作為空腹血脂檢查的補(bǔ)充，即于空腹和脂餐后(2、4 h)抽取靜脈血，分別檢測甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白，對妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有重要價(jià)值，可以提前發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病高危人群[11]。

糖尿病和非糖尿病孕婦相比，在血脂相當(dāng)?shù)那闆r下，糖尿病孕婦所生育胎兒臍血中游離脂肪酸的水平更高，提示在妊娠期糖尿病胎兒中，脂肪在胎盤間的轉(zhuǎn)運(yùn)更加容易，也更容易發(fā)生胎兒體內(nèi)的脂肪沉積[12]。糖尿病不影響胎盤蛋白表達(dá)或脂肪酸含量。高糖導(dǎo)致胎盤甘油三酯水平升高，表明糖尿病和肥胖女性的胎盤β氧化功能降低，胎盤脂質(zhì)代謝異常可能導(dǎo)致一些糖尿病妊娠的母胎脂質(zhì)轉(zhuǎn)移增加和胎兒過度生長。孕晚期母親甘油三脂和非飽和脂肪酸濃度與新生兒的出生體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和脂肪質(zhì)量呈正相關(guān)[13]。

崔金暉等[14]通過對比雙胎妊娠期糖尿病與雙胎血糖正常組的妊娠早期糖脂代謝情況，結(jié)果顯示雙胎妊娠期糖尿病組早孕期空腹血糖水平高于雙胎正常組，甘油三脂水平也高于雙胎正常組，雙胎妊娠期糖尿病組的總膽固醇、低密度脂蛋白高于雙胎正常組，高密度脂蛋白低于雙胎正常組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而曹輝等[15]通過比較47例妊娠期糖尿病雙胎和82例非妊娠期糖尿病雙胎，發(fā)現(xiàn)孕中期(24～28周)妊娠期糖尿病雙胎孕婦相較健康雙胎妊娠孕婦胰島素分泌量下降、胰島素抵抗和血脂水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對于雙胎妊娠期糖尿病血脂水平與非糖尿病孕婦相比，差異在孕中期明顯。

2.2 脂代謝與子癇前期

到目前為止，子癇前期的發(fā)病機(jī)制已被普遍認(rèn)為是螺旋動(dòng)脈重構(gòu)不足和母親血管內(nèi)皮功能障礙等，但具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。先前的研究發(fā)現(xiàn)，在子癇前期患者中，高甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平可以促進(jìn)胎盤和蛻膜螺旋動(dòng)脈中的脂質(zhì)沉積和急性動(dòng)脈粥樣硬化改變，并增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，并可能參與子癇前期的發(fā)展[16]。高脂質(zhì)水平和過量游離脂肪酸引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷。脂代謝和脂肪酸代謝異常在某些子癇前期的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[17]。脂質(zhì)代謝紊亂，特別是高甘油三脂和低密度脂蛋白升高，可通過血栓烷A2的更多釋放和較少的血栓素A2釋放來增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化作用，增加脂質(zhì)過氧化物和自由基，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成傷害，促進(jìn)血管痙攣并增加血壓。Khaire AA等[18]研究檢查了子癇前期婦女的胎盤和母體脂質(zhì)譜以及參與胎盤脂質(zhì)代謝的基因表達(dá)，患有子癇前期的女性表現(xiàn)出較高的脂質(zhì)水平，在子癇前期的患者中也觀察到參與胎盤脂肪酸氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)水平較低。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)母體甘油三脂水平升高可能在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起作用[19]。

當(dāng)前的大多數(shù)研究仍集中在單胎子癇前期患者上，對雙胎子癇前期的脂代謝異常研究比較少，Cajal J 等[20]發(fā)現(xiàn)與單胎孕婦血脂相比，雙胎妊娠孕婦甘油三脂增高，而高密度脂蛋白明顯下降。Jing W等[21]通過回顧性分析單胎子癇前期(702例)和雙胎子癇前期(198例)患者的臨床資料，探討了兩組患者血脂水平的差異。發(fā)現(xiàn)雙胎子癇前期的甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白均高于單胎子癇前期。此外，脂代謝紊亂的差異主要出現(xiàn)在晚期子癇前期患者中，而雙胎子癇前期的脂代謝紊亂與妊娠早期前期患者的單胎子癇前期相似。

2.3 脂代謝與早產(chǎn)

妊娠不滿37孕周的分娩為早產(chǎn)，但各國下限設(shè)置不盡相同，在多數(shù)發(fā)達(dá)國家采用妊娠滿20周、22周或者24周，而包括中國在內(nèi)的大多數(shù)發(fā)展中國家其下限值為妊娠滿28周或新生兒出生體重≥1 000 g[22]。早產(chǎn)的原因較多，目前公認(rèn)的一個(gè)非常重要的早產(chǎn)危險(xiǎn)因素是炎癥，脂代謝異?？赡苁窃绠a(chǎn)的一個(gè)重要的誘發(fā)因素，膽固醇是胎盤血管化所必需的，而高脂血癥是炎癥的誘因和氧化應(yīng)激?？偰懝檀己透视腿ニ?、高密度脂蛋白水平降低與早產(chǎn)相關(guān)。妊娠期間的高脂血癥可能是早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，與母親孕前BMI或體重?zé)o關(guān)[23]。Catov JM等[24]報(bào)道，妊娠早期膽固醇和甘油三脂的升高與自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期高甘油三脂水平與超重和肥胖女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且即便在正常體重孕婦中，孕早期的高甘油三脂水平早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[25-27]。其中一項(xiàng)對49 612例女性的回顧性研究，排除妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎盤早剝和前置胎盤等因素得出結(jié)論，高甘油三脂水平可能與女性自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。而另一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸水平與妊娠中期的自發(fā)性早產(chǎn)相關(guān)[28]。而Jing W等[21]分析中國孕產(chǎn)婦血脂異常與妊娠并發(fā)癥之間的關(guān)系，認(rèn)為無論妊娠早期還是晚期，母體甘油三酯水平與早產(chǎn)的發(fā)生之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)。未來還需要進(jìn)一步的平行研究來探索這種差異的潛在機(jī)制。

2.4 脂代謝與胎兒生長發(fā)育情況

母體的脂質(zhì)，即膽固醇，用于胎兒構(gòu)建細(xì)胞膜，并作為胎兒膽汁酸和類固醇激素的前體。它也是細(xì)胞增殖和生長發(fā)育所必需的。隨著妊娠的進(jìn)展，血清中甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白水平上升，以儲(chǔ)存維持妊娠、胎兒生長和哺乳所需的額外脂肪。胎盤滋養(yǎng)層和內(nèi)皮細(xì)胞可以在整個(gè)妊娠期間將母親的膽固醇短暫地轉(zhuǎn)移到胎兒身上，從而影響胎兒的生長和嬰兒的出生體重。

近年研究顯示母體的血脂濃度與胎兒體重呈現(xiàn)相關(guān)性，且這種相關(guān)性獨(dú)立于血糖水平，提示母體脂代謝參與了胎兒生長發(fā)育過程的調(diào)節(jié)。一項(xiàng)關(guān)于脂代謝與小于孕齡兒的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，排除妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等并發(fā)癥影響，妊娠晚期測量的母親高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平升高是小于孕齡兒的危險(xiǎn)因素，而妊娠晚期測量的高膽固醇水平與小于孕齡兒呈負(fù)相關(guān)[29]。妊娠晚期的高密度脂蛋白水平可被認(rèn)為是小于孕齡兒高危的指標(biāo)，無論妊娠期體重如何增加。甘油三脂水平升高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。小于孕齡兒通常與血管內(nèi)皮生長因子減少和胎盤凋亡有關(guān)。小于孕齡兒患者胎盤組織超微結(jié)構(gòu)的總體病理變化與其血脂過氧化物水平有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)孕早期的空腹血糖、甘油三脂和低密度脂蛋白水平分別與新生兒出生體重呈顯著正相關(guān)，而孕早期高密度脂蛋白則與新生兒出生體重?zé)o明顯關(guān)系[30-31]。甘油三脂/高密度脂蛋白已被確定為胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙的替代標(biāo)志物[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)非糖尿病孕婦中，排除母親年齡、母親身高、孕齡、孕期BMI、空腹血糖、新生兒性別等混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，發(fā)現(xiàn)妊娠晚期母親血清甘油三脂/高密度脂蛋白水平與巨大兒風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[33]。

3 總結(jié)

綜上所述，血脂是胎兒生長和發(fā)育必需的，母體為了適應(yīng)胎兒的生長需要，血脂代謝發(fā)生重要的生理性變化。而脂代謝紊亂又會(huì)引起妊娠期糖尿病、子癇前期、早產(chǎn)等相關(guān)并發(fā)癥，從而影響胎兒的生長發(fā)育。雙胎妊娠孕婦的血脂水平明顯高于單胎妊娠孕婦，脂代謝水平異常同單胎一樣引起妊娠期糖尿病、子癇前期及胎兒的生長。因此早期積極監(jiān)測孕婦的血脂水平并及時(shí)干預(yù)，有利于改善母嬰結(jié)局，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。