氯巴占治療難治性癲癇專家共識(2022)

北京協(xié)和醫(yī)院罕見病多學科協(xié)作組 中國罕見病聯(lián)盟

癲癇是一種病程長、以臨床反復發(fā)作為特點的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要特征為神經(jīng)元異常放電導致短暫的腦功能障礙。我國癲癇總體患病率為4‰～7‰[1]，估計約有600萬活動性癲癇患者。蘇格蘭一項研究表明，多數(shù)癲癇患者經(jīng)規(guī)范化藥物治療后病情可得到良好控制或緩解，但仍有30%～40%患者反復出現(xiàn)癲癇發(fā)作，稱為難治性癲癇[2]。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)[3]將難治性癲癇定義為：根據(jù)癲癇發(fā)作類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇發(fā)作藥物(anti-seizure medications，ASMs)單藥或聯(lián)合使用后，患者無發(fā)作持續(xù)時間未達到治療前最長發(fā)作間隔的3倍或者1年?；陔y治性癲癇分類，規(guī)范、合理的抗癲癇治療至關重要，而ASMs聯(lián)合應用是難治性癲癇的主要治療方案[4]。

1 共識制訂方法

本共識由北京協(xié)和醫(yī)院罕見病多學科協(xié)作組聯(lián)合中國罕見病聯(lián)盟發(fā)起，共識專家組由協(xié)作組成員及其推薦的相關領域?qū)＜夜餐M成。2021年12月啟動共識制訂工作，2022年7月定稿。專家組擬訂關鍵問題和共識提綱后，以“氯巴占”“Lennox-Gastaut綜合征”“Dravet綜合征”“肌陣攣-失張力癲癇”“難治性癲癇”“癲癇”“clobazam”“Lennox-Gastaut syndrome”“Dravet syndrome”“epilepsy with myoclonic-atonic seizures”“refractory epilepsy”“drug-resistant epilepsy”“epilepsy”為關鍵詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中相關中、英文文獻。檢索時間為建庫至2022年4月30日。經(jīng)專家2次公開討論、修改和投票，最終確定6個臨床問題、8條推薦意見(表1)。本共識證據(jù)等級和推薦強度參考2009年牛津循證醫(yī)學中心制定的證據(jù)等級和推薦意見強度分級標準(表2)[18]。專家投票等級：Ⅰ.完全贊成；Ⅱ.贊成，

表1 氯巴占治療難治性癲癇擬解決的臨床問題及推薦意見

表2 2009年牛津循證醫(yī)學中心制定的證據(jù)等級和推薦強度分級標準[18]

LGS：Lennox-Gastaut綜合征；DS：Dravet綜合征；EMAS：肌陣攣-失張力癲癇；ASMs：抗癲癇發(fā)作藥物；TDM：治療藥物監(jiān)測；SJS/TEN：史蒂文約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死松解癥

但稍有保留；Ⅲ.部分贊成，但有一定保留；Ⅳ.不贊成，有較大保留；Ⅴ.完全不贊成。根據(jù)投票結(jié)果，專家對推薦意見的一致性程度用共識度表示，共識度為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所得票數(shù)之和占所有回收有效票數(shù)的百分比。

2 氯巴占在難治性癲癇中的臨床應用

2.1 作用機制及藥代動力學特點

2.1.1 作用機制

氯巴占與典型BZD藥物的化學結(jié)構(gòu)基本相似，其結(jié)構(gòu)的獨特之處為其二氮雜環(huán)中的氮原子在第1和第5位上，屬于1,5-BZD藥物，而典型BZD藥物的氮原子在第1和第4位上，屬于1,4-BZD藥物。氯巴占的確切作用機制尚未完全明確，通常認為其與典型BZD藥物均是通過與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)A受體上的BZD位點相結(jié)合，增加了氯離子通道的開放頻率進而增強GABA能神經(jīng)元的抑制作用而發(fā)揮藥理作用。由于結(jié)構(gòu)差異，氯巴占對GABAA受體的α2亞基具有高度選擇性，而1,4-BZD藥物主要與α1亞基相結(jié)合(圖1)[7,19]。α1亞基介導鎮(zhèn)靜，而α2亞基介導抗焦慮，且二者均具有抗癲癇發(fā)作的作用，因此與1,4-BZD藥物相比，氯巴占表現(xiàn)出較強的抗焦慮和抗驚厥特性，而鎮(zhèn)靜副作用減少[7,20]，具有良好耐受性。

圖1 GABAA受體結(jié)構(gòu)及BZD藥物作用位點[ 19]

2.1.2 藥代動力學

氯巴占在10～80 mg 劑量范圍內(nèi)單劑量或多劑量給藥后，峰濃度和藥-時曲線下面積均與劑量呈正相關。群體藥動學研究數(shù)據(jù)表明，在5～160 mg/d劑量范圍內(nèi)，氯巴占的藥動學曲線呈線性分布。氯巴占在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為N-去甲氯巴占，該代謝產(chǎn)物的活性約為氯巴占的1/5。氯巴占與N-去甲氯巴占的消除半衰期分別為 36～42 h和 71～82 h[8]。

2.1.2.1 吸收

氯巴占口服給藥后吸收迅速且完全，單劑量或多劑量口服0.5～4 h達峰濃度。與口服溶液相比，片劑的相對生物利用度更高(約100%)。食物同服或壓碎服用均不影響其吸收[8]。

2.1.2.2 分布

氯巴占具有親脂性，吸收后很快分布全身。穩(wěn)態(tài)下的表觀分布體積約為100 L。氯巴占和N-去甲氯巴占的體外血漿蛋白結(jié)合率分別約為80%～90%和70%[8]。

2.1.2.3 代謝

氯巴占大部分經(jīng)肝臟代謝，主要部分在CYP3A4的作用下發(fā)生N-去甲基化，少部分經(jīng)CYP2C19和CYP2B6代謝。N-去甲氯巴占是存在于人體內(nèi)的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物，治療劑量下，其血漿濃度是氯巴占的3～5倍。動物實驗和體外受體結(jié)合數(shù)據(jù)表明，N-去甲氯巴占的相對效能約為氯巴占的1/5[8]。N-去甲氯巴占主要由CYP2C19代謝，對于CYP2C19慢代謝者，其血漿中N-去甲氯巴占水平比CYP2C19快代謝者高5倍，尿液中高2～3倍[8]。

2.1.2.4 排泄

氯巴占經(jīng)肝臟代謝后，約2%和1%的原型藥物分別由尿液和糞便排泄，主要以代謝物形式排出。其中N-去甲氯巴占及其代謝物約占尿液中該藥物相關總成分的94%[8]。

2.2 臨床應用

2.2.1 LGS

LGS是一種兒童期起病、罕見的癲癇性腦病，最常見于3～5歲兒童，且男孩多于女孩[21]。美國亞特蘭大的一項流行病學研究表明，LGS在該地區(qū)兒童中的發(fā)病率約為2/100 000[22]，而我國目前尚無該病的確切流行病學數(shù)據(jù)，由于臨床較少見，美國和歐盟已將其列為罕見病[23-24]。該病的主要臨床特征為多種類型癲癇發(fā)作、腦電圖廣泛性慢棘-慢復合波(1.5～2.5 Hz)及智力障礙/發(fā)育遲緩[21]，預后較差，超過90%的患兒發(fā)展為難治性癲癇[25-26]。

現(xiàn)階段LGS的主要治療策略包括藥物治療、生酮飲食及外科手術[21]。在藥物治療中，國內(nèi)外指南與共識多推薦丙戊酸(valproic acid)為一線治療藥物，一線治療無效時，可考慮拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、盧非酰胺(rufinamide，國內(nèi)未上市)、氯巴占和大麻二酚(cannabidiol，國內(nèi)未上市)等輔助治療藥物[4,9,27-28]，其中歐洲[26]和國內(nèi)[28]共識推薦丙戊酸一線治療無效時，添加拉莫三嗪為LGS的最佳治療方案之一。需要指出的是，LGS的病因復雜多樣，涉及遺傳、代謝等多方面因素，多數(shù)LGS患者無特效治療手段或藥物，實現(xiàn)癲癇無發(fā)作的難度極大。因此，應盡可能明確LGS病因，基于病因制訂治療策略，是減少LGS癲癇發(fā)作頻率的關鍵[28]。

氯巴占用于LGS的輔助治療已獲得多個國際指南與共識的推薦。2017年倫敦大學兒童健康研究所發(fā)表的一項LGS治療專家共識提出[26]，在叢集性癲癇發(fā)作(cluster seizures)、長時間失神發(fā)作(prolonged absences)和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(non-convulsive status epilepticus)等LGS“危機”時刻下，若丙戊酸治療無效，推薦起始間歇、短期使用氯巴占(3～5 d)；如果癲癇跌倒發(fā)作(drop seizures)治療困難時，可考慮規(guī)律使用氯巴占，但需警惕該藥的成癮性。2020年美國波士頓大學醫(yī)學院發(fā)表的一項成人LGS診治專家共識[11]及2022年我國LGS診治專家共識均推薦在LGS藥物治療策略中將氯巴占作為添加治療藥物[28]。2021年蘇格蘭學院間指南網(wǎng)絡(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)[9]制定的指南亦推薦氯巴占用于LGS的輔助治療。

氯巴占用于年齡≥2歲LGS患者癲癇發(fā)作輔助治療的證據(jù)主要基于以下2項臨床試驗及其長期隨訪研究[29-32]。此2項研究中受試者的臨床特征及合用的ASMs基本一致(包括丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯)。其中一項多中心、隨機對照、雙盲Ⅱ期臨床試驗(OV-1002,<80%受試者完成隨訪)[29]納入 68例年齡2～26歲的LGS患者，將其隨機分配至氯巴占低劑量組[0.25 mg/(kg·d)，每日最大劑量10 mg]和高劑量組[1 mg/(kg·d)，每日最大劑量40 mg]?；颊呓邮?周滴定期和4周維持期治療后結(jié)果顯示，接受氯巴占治療的患者每周跌倒發(fā)作次數(shù)較基線顯著減少(相較基線，高劑量組、低劑量組平均每周跌倒發(fā)作次數(shù)降低的百分比分別為85%、12%)，且高劑量組每周癲癇發(fā)作次數(shù)下降≥50%的患者比例亦高于低劑量組(83%比38%，P=0.0001)。另一項研究為納入238例年齡2～60歲LGS患者的Ⅲ期臨床試驗(OV-1012,<80%受試者完成隨訪)[30]，患者接受3周滴定期和12周維持期治療。結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，氯巴占低劑量組[0.25 mg/(kg·d)]、中劑量組[0.5 mg/(kg·d)]和高劑量組[1 mg/(kg·d)]平均每周跌倒發(fā)作的次數(shù)均明顯減少(4組每周發(fā)作次數(shù)減少的百分比依次為12.1%、41.2%、49.4%和68.3%)，且療效呈劑量依賴性，與上述Ⅱ期試驗(OV-1002)結(jié)果相一致。隨后，研究者對納入上述2項研究中的患者進行了長期隨訪[31-32]。結(jié)果顯示，在隨訪5年內(nèi)，氯巴占控制癲癇跌倒發(fā)作的療效非常穩(wěn)定，與基線比較，每年跌倒發(fā)作次數(shù)分別下降了85%、87%、92%、97%和91%；此外，氯巴占的應答率和用藥劑量也相對穩(wěn)定，80%患者用藥3年后癲癇發(fā)作改善明顯，平均標準劑量為(0.97±0.53)mg/(kg·d)，無明顯耐藥。

2013年一項納入5項隨機對照試驗(rando-mized controlled trial，RCT)的薈萃分析間接比較了氯巴占、非氨酯(國內(nèi)未上市)、拉莫三嗪(<80%受試者完成隨訪)、托吡酯和盧非酰胺用于LGS輔助治療的相對療效[33]。結(jié)果顯示，相較于其他4種ASMs，高劑量[1 mg/(kg·d)]和中等劑量[0.5 mg/(kg·d)]氯巴占在減少癲癇跌倒發(fā)作方面更具優(yōu)勢。2022年進行的另一項薈萃分析得到類似結(jié)論，該研究共納入15項RCT包括1263例年齡2～54歲的LGS患者，對6種ASMs(大麻二酚、氯巴占、非氨酯、拉莫三嗪、盧非酰胺、托吡酯)治療LGS的短期與長期療效及安全性進行了評價[34]。在短期療效評價中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑及其他5種ASMs比較，高劑量氯巴占[1 mg/(kg·d)]可顯著減少跌倒發(fā)作的頻率；長期隨訪結(jié)果表明，氯巴占組跌倒發(fā)作頻率減少≥ 50%患者所占的比例最高。2021年開展的一項系統(tǒng)評價納入8項RCT共1171例患者，亦對上述6種ASMs控制LGS患者跌倒發(fā)作的療效進行了比較[35]，卻未得到一致結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，雖然所有ASMs的治療反應率均高于安慰劑，但6種ASMs之間無明顯差異，研究者推測導致此結(jié)果的原因可能是納入分析的部分研究樣本量較小，導致系統(tǒng)評價結(jié)果偏倚較大。

推薦意見1

年齡≥2歲LGS患者應用丙戊酸、拉莫三嗪治療無效時，可添加氯巴占作為輔助治療，尤其適用于跌倒發(fā)作的治療[證據(jù)等級：2b；推薦強度：B]。(共識度：100%)

2.2.2 DS

DS是一種嬰幼兒期起病、罕見的遺傳性發(fā)育性癲癇性腦病[36]。來自英國和丹麥的研究表明，該病的總體發(fā)病率約為1/22 000～1/4000[37-38]，占3歲以下嬰幼兒癲癇的8%。我國尚缺乏該病的流行病學資料。DS具有發(fā)病年齡早(多見于1歲以內(nèi)兒童)、發(fā)作類型多樣、發(fā)作頻率高、認知損害重、熱敏感性和易發(fā)生癲癇(半側(cè)陣攣)持續(xù)狀態(tài)等特點[39-40]。大多數(shù)DS患者的癲癇發(fā)作難以控制，常需丙戊酸、托吡酯、氯巴占、司替戊醇(國內(nèi)未上市)和左乙拉西坦等多種ASMs聯(lián)合應用。其中丙戊酸為DS治療的一線藥物，若其未能有效控制病情，則需輔助添加其他ASMs[41]。

目前，DS相關的治療指南或共識均推薦在丙戊酸治療無效或患者不耐受時，可輔助添加氯巴占進行治療，包括2015年中國抗癲癇協(xié)會(China Association Against Epilepsy，CAAE)發(fā)布的《臨床診療指南：癲癇病分冊》[4]、2017年北美關于優(yōu)化DS診治的共識[42]、2019年歐洲一項關于嬰兒及成人DS的護理指南[43]以及2021年SIGN指南[9]。氯巴占輔助添加治療DS的證據(jù)主要來源于以下兩項研究。其中一項回顧性研究[12]發(fā)現(xiàn)，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占組可降低62.5% DS患者的癲癇發(fā)作頻率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸組(57.1%)和司替戊醇組(33.3%)，但低于司替戊醇+氯巴占組(80.0%)，推測原因：患者的基線數(shù)據(jù)差異較大，三藥聯(lián)合組患者開始抗癲癇治療的時間較晚且病情較重，以致其表現(xiàn)出的療效不如司替戊醇+氯巴占組，該研究提示氯巴占作為添加藥物治療DS是有效的。另一項研究為納入2項RCT的Cochrane系統(tǒng)評價[44]。結(jié)果表明，與丙戊酸+氯巴占+安慰劑組相比，丙戊酸+氯巴占+司替戊醇組可顯著降低年齡≥ 3歲DS患兒癲癇發(fā)作頻率(發(fā)作頻率降低≥50%患者所占比例：22/33比2/31，RR=10.40，95% CI:2.64～40.87)，雖然該研究僅比較了在丙戊酸與氯巴占聯(lián)合應用的基礎上，添加司替戊醇的療效，但該系統(tǒng)評價中的一項RCT研究則發(fā)現(xiàn)，丙戊酸+氯巴占+司替戊醇組不良反應發(fā)生率顯著高于丙戊酸+氯巴占+安慰劑組(100%比25%，RR=3.73，95% CI:1.81～7.67)，且丙戊酸+氯巴占+安慰劑組藥物相關不良事件均為輕型，無嚴重不良事件發(fā)生。因此，該結(jié)果亦表明在年齡≥ 3歲DS患兒中使用丙戊酸和氯巴占具有良好的耐受性。基于上述2項研究，2021年SIGN指南推薦氯巴占作為添加藥物用于丙戊酸控制不佳且年齡≥ 3歲DS患兒的治療。

推薦意見2

若丙戊酸治療無效，可輔助添加氯巴占用于年齡≥ 3歲DS患兒的治療[證據(jù)等級：4；推薦強度：C]。(共識度：100%)

2.2.3 EMAS

EMAS亦稱為Doose綜合征，是一種兒童早發(fā)、罕見的發(fā)育性癲癇性腦病，起病年齡為6月齡～6歲，其中2～4歲兒童高發(fā)[45-46]，男性患兒多于女性。美國的一項研究表明，EMAS發(fā)病率約占兒童癲癇的1%～2%[46]。其癲癇發(fā)作形式多樣，主要包括肌陣攣-失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、不典型失神發(fā)作和全面強直-陣攣發(fā)作。多數(shù)患兒在癲癇發(fā)作前智力、運動發(fā)育均正常。EMAS的病因可能與SCN1A、SCN1B、SCN2A、CHD2、SLC2A1、SLC6A1、SYNGAP1和STX1B等基因突變有關，多數(shù)為復雜遺傳[47]。目前該病尚無明確的推薦治療方案[48]，現(xiàn)有的治療手段包括ASMs、生酮飲食、類固醇類藥物及手術治療。由于EMAS易發(fā)展為耐藥性癲癇，常需多種ASMs聯(lián)合治療。2007年一項研究報告結(jié)果顯示[49]，平均每個EMAS患兒需使用5種ASMs治療，其中以丙戊酸使用頻率最高。若丙戊酸單藥療效不佳，可根據(jù)癲癇發(fā)作的類型添加其他ASMs，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、乙琥胺、托吡酯、氯巴占、盧非酰胺和非氨酯等[46,49-51]。研究表明，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療EMAS具有較好的療效[52]。

目前，氯巴占在EMAS治療中的地位尚存爭議。2015年版CAAE發(fā)布的《臨床診療指南：癲癇病分冊》[4]和2021年EMAS國際Delphi共識[10]均建議將丙戊酸、氯巴占作為EMAS治療的一線藥物，但2018年美國一項關于EMAS治療的調(diào)查研究顯示[53]，大多數(shù)癲癇專家僅推薦丙戊酸為一線治療藥物，生酮飲食、氯巴占和左乙拉西坦等僅作為輔助治療手段。2021年SIGN指南對EMAS的治療藥物未作推薦，而推薦生酮飲食用于耐藥EMAS的治療[9,27]。

國內(nèi)外尚無氯巴占治療EMAS的臨床試驗和系統(tǒng)評價，僅有相關病例報告。Trivisano等[14]報道了1例攜帶CHD2基因突變17歲男性EMAS患兒的治療經(jīng)過。該患兒在3歲5個月時起病，起始給予丙戊酸治療[20 mg/(kg·d)]，隨后添加拉莫三嗪[4 mg/(kg·d)]和氯巴占[0.5 mg/(kg·d)]輔助治療，治療4年癲癇得以控制，后逐漸停用ASMs。停藥6個月后出現(xiàn)強直-陣攣發(fā)作，隨后單獨服用丙戊酸長期治療后癲癇控制良好，但智力尚未恢復。Vlaskamp等[15]描述了1例攜帶STX1B基因突變的18歲男性EMAS患者的病情。患者1歲時出現(xiàn)全面性陣攣發(fā)作和局灶性運動發(fā)作，起始予以丙戊酸治療，癲癇發(fā)作逐漸得到控制。2歲時癲癇再次發(fā)作，并出現(xiàn)多種發(fā)作類型，給予丙戊酸、拉莫三嗪和氯巴占聯(lián)合用藥后癲癇發(fā)作消失，但6個月后再次出現(xiàn)失張力發(fā)作。在2.5～8歲期間，僅發(fā)熱時出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作，遂逐漸停用拉莫三嗪和氯巴占，僅采用丙戊酸單藥治療，癲癇控制良好。2021年發(fā)表的病例報道顯示[54]，1名10歲男童其7歲時頻繁出現(xiàn)耐藥性肌陣攣失神發(fā)作、偶有全面性強直陣攣發(fā)作，采用丙戊酸、左乙拉西坦、乙琥胺、氯巴占、唑尼沙胺、托吡酯、氯硝西泮和拉莫三嗪治療均未見明顯效果。

推薦意見3

對于年齡≥2歲EMAS患兒，若丙戊酸和拉莫三嗪治療無效，可嘗試添加氯巴占輔助治療[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]。(共識度：100%)

2.2.4 起始治療方案和劑量調(diào)整方案

由于病情及患者體質(zhì)量的不同，氯巴占給藥方案存在差異(表3)，但均從小劑量開始并逐漸增加劑量，最終的給藥劑量需根據(jù)患者的臨床反應和耐受情況個體化確定，需注意的是，給藥劑量超過5 mg/d時需分兩次口服。對于LGS，美國FDA說明書中推薦體質(zhì)量≤ 30 kg的患者，起始劑量為5 mg/d，若耐受性好可逐步增加至最大劑量(20 mg/d)；若體質(zhì)量>30 kg，推薦的起始劑量為10 mg/d，根據(jù)耐受情況逐步調(diào)整至最大劑量(40 mg/d)[8]。有研究報道[30]，給予LGS患者80 mg/d的氯巴占也是安全的，因此其最大劑量仍需進一步驗證。在DS治療中，推薦氯巴占起始劑量為0.2～0.3 mg/(kg·d)，并在2～3周后增加至初始目標劑量0.5～1.0 mg/(kg·d)，如癲癇發(fā)作仍持續(xù)，可進一步增加劑量，最高劑量可達1.5～2.0 mg/(kg·d)[55]。在EMAS治療中，目前尚缺乏推薦的氯巴占給藥劑量。有研究報道[56]，氯巴占治療難治性癲癇兒童的平均劑量為0.87 mg/(kg·d)[范圍：0.05～3.8 mg/(kg·d)]，成人的平均劑量為30 mg/d(范圍：2.5～150 mg/d)。

表3 氯巴占給藥方案

LGS、DS、EMAS：同表1；*最高劑量

由于給藥后5～9 d血液中氯巴占及N-去甲氯巴占可達穩(wěn)態(tài)，因此，氯巴占劑量調(diào)整時間間隔不應小于1周，建議每1～2周調(diào)整一次。若患者出現(xiàn)嗜睡、鎮(zhèn)靜等不良反應，則需減量或停用[8]，減量或停用的頻率亦為每1～2周或更長時間一次，每次以5～10 mg/d的幅度逐漸遞減，不可驟然停藥。

氯巴占在體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝為活性產(chǎn)物 N-去甲氯巴占，后者進一步由CYP2C19代謝為無活性產(chǎn)物[57]，因此，血液中氯巴占的有效濃度受CYP3A4和CYP2C19活性的影響。但群體藥代動力學分析結(jié)果表明[58]，與CYP3A4誘導劑(苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平)、CYP2C19誘導劑(丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平)和CYP2C19抑制劑(非氨酯和奧卡西平)等常用的ASMs合用時，氯巴占和N-去甲氯巴占穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學參數(shù)均無顯著改變，因此，本共識建議與其他ASMs聯(lián)合治療時，一般情況下無需調(diào)整氯巴占劑量。

推薦意見4

對于氯巴占的給藥方案，建議根據(jù)患者體質(zhì)量不同給予不同的劑量，并均從小劑量開始給藥[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]；建議根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及耐受性調(diào)整氯巴占劑量，調(diào)整時間間隔不應小于1周[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]；與其他常用的ASMs合用時，氯巴占給藥劑量無需常規(guī)調(diào)整[證據(jù)等級：2b；推薦強度：B]。(共識度：100%)

3 血藥濃度監(jiān)測

目前大多數(shù)文獻及指南推薦[59-61]，氯巴占及 N-去甲氯巴占的血藥濃度參考范圍分別為30～300 μg/L和 300～3000 μg/L。由于安全范圍較大，且與常用的ASMs合用時無需調(diào)整劑量[58]，因此，臨床應用氯巴占治療難治性癲癇時，無需常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)。但高濃度氯巴占或 N-去甲氯巴占可能與不良反應的發(fā)生密切相關。多項研究顯示[62-68]，CYP2C19慢代謝者(攜帶兩個非功能等位基因的個體，如CYP2C19*2/*2或CYP2C19*2/*3)[69]，同時使用依曲韋林(CYP3A4誘導劑和CYP2C19抑制劑)或其他神經(jīng)-精神類藥物，可能引起氯巴占或 N-去甲氯巴占血藥濃度升高，患者出現(xiàn)中毒癥狀，導致一系列嚴重不良反應甚至死亡(表4)。

表4 中毒癥狀患者的氯巴占及其代謝產(chǎn)物監(jiān)測

此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)氯巴占和 N-去甲氯巴占的藥代動力學呈中、高度變異[70]。Burns等[71]基于挪威國家癲癇中心的常規(guī)TDM數(shù)據(jù)對550例使用氯巴占治療患者的藥代動力學變異性進行了分析，發(fā)現(xiàn)同時服用苯妥英鈉、丙戊酸或卡馬西平等藥物可增加氯巴占濃度/劑量比值；兒童(2～9歲)患者的氯巴占濃度/劑量比值較成人降低36%，提示該藥品在兒童中具有更高的清除率；相較非CYP2C19慢代謝者，CYP2C19慢代謝者的 N-去甲氯巴占/氯巴占的血藥濃度比值明顯升高，表明氯巴占及N-去甲氯巴占的藥代動力學參數(shù)受藥物相互作用、年齡和遺傳學的影響。此外，CYP2C19慢代謝者在亞洲人中具有較高的突變率(約占13%～23%)，而在白種人中僅為

*毒理學報告排除了其他藥物的影響；NA：不適用

2%～5%[69]。因此，氯巴占及N-去甲氯巴占TDM在亞洲CYP2C19慢代謝患者管理中更具有臨床價值[71]。神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會TDM專家組制訂的2017版精神科治療藥物監(jiān)測共識中推薦[59]，對于有相關臨床問題需要解決的患者，有必要對氯巴占和 N-去甲氯巴占進行TDM(該共識中的推薦意見等級3)。因此，本共識建議應用氯巴占治療難治性癲癇時，無需常規(guī)進行TDM，但對于CYP2C19慢代謝者、因同服其他(不包括上述常用ASMs)CYP3A4誘導劑、CYP2C19抑制劑存在加重不良反應風險的患者，為避免潛在的安全隱患，有必要進行TDM。一般通過監(jiān)測氯巴占達穩(wěn)態(tài)水平后的谷濃度進行TDM(正?；颊咝?周以上，CYP2C19慢代謝者需數(shù)月)[72]。

推薦意見5

應用氯巴占治療難治性癲癇時，無需常規(guī)進行TDM[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]；一旦出現(xiàn)明顯不良反應，需對疑似CYP2C19慢代謝患者進行基因檢測，若確定為CYP2C19慢代謝者，則需進行TDM，并需考慮是否存在其他加重不良反應的危險因素；若非CYP2C19慢代謝者，則需重點考慮是否存在合用依曲韋林或其他加重不良反應的危險因素，并進行TDM，上述兩種情況均需根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整氯巴占用藥劑量[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]。(共識度：100%)

4 藥物相互作用

氯巴占及N-去甲氯巴占的體內(nèi)代謝過程主要由CYP3A4和CYP2C19介導，此外氯巴占對CYP2D6有抑制作用，同時以劑量依賴性方式增強CYP3A4的活性[73]，因此，氯巴占可能與這些酶的底物發(fā)生相互作用。本共識對與氯巴占存在重度及以上相互作用的藥物(國內(nèi)上市)進行了匯總，詳見表5。此外，酒精可使氯巴占在血漿中的暴露量增加50%[8]，因此，服用氯巴占治療期間，不建議飲酒。

表5 易與氯巴占發(fā)生相互作用的藥物及臨床管理方案

推薦意見6

與影響CYP3A4和CYP2C19活性或CYP2D6和CYP3A4底物的藥物合用時，應關注氯巴占相關藥物相互作用，監(jiān)測患者對合用藥物的反應；發(fā)生疑似不良反應時，應結(jié)合臨床癥狀和TDM結(jié)果，及時調(diào)整給藥方案[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]。(共識度：100%)

5 特殊人群用藥

5.1 CYP2C19慢代謝者

CYP2C19慢代謝者對N-去甲氯巴占的代謝速率顯著降低，相較于CYP2C19快代謝者，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度增高5倍，尿液濃度增高2～3倍，因此該類人群不良反應發(fā)生風險更高[8,57]。美國FDA批準的說明書中推薦CYP2C19慢代謝者的氯巴占起始劑量為5 mg/d，并根據(jù)氯巴占和 N-去甲氯巴占血藥濃度、臨床療效及耐受性進行劑量調(diào)整[8]。調(diào)整劑量時，應根據(jù)患者的體質(zhì)量逐漸加量，但每周劑量不應超過表3中正常劑量的50%。若患者可耐受，結(jié)合臨床決策需要，可在用藥第21天時給予說明書中推薦的最大劑量(表6)。

表6 CYP2C19慢代謝者氯巴占給藥方案

5.2 腎功能不全者

對于輕度或中度腎功能不全患者，單次或多次給藥后，氯巴占/N-去甲氯巴占血藥濃度或腎清除率變化無臨床意義，且無證據(jù)表明單次或多次給藥后腎功

TDM：同表1

能下降與氯巴占、N-去甲氯巴的藥代動力學參數(shù)具有相關性。因此，輕度或中度腎功能不全患者無需調(diào)整給藥劑量[8]。目前尚無氯巴占在重度腎功能不全或終末期腎病患者中的研究數(shù)據(jù)。

5.3 肝功能不全者

目前，肝功能損傷對氯巴占代謝影響的相關證據(jù)較少。一項小規(guī)模的藥代動力學研究比較了慢性肝病受試者(肝炎和肝硬化，15例)和健康對照者(6例)口服20 mg氯巴占的藥代動力學參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，二者的氯巴占血漿峰濃度、平均血漿清除率以及 N-去甲氯巴占血漿峰濃度均無顯著差異[76]。另一項群體藥代動力學研究亦表明[77]，肝功能損害并不影響氯巴占的總表觀清除率。上述研究初步提示肝損傷患者服用氯巴占時可能無需進行劑量調(diào)整，但證據(jù)級別較低。有關氯巴占的肝臟毒性，一項基于FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫[78]的分析提示，氯巴占可能引起藥物性肝損傷，報告比值比(reporting odds ratio，ROR)為1.61。鑒于目前氯巴占在肝功能損傷人群中的研究證據(jù)級別較低且存在矛盾，推薦該藥物在此類人群中的應用劑量參照說明書[8]：輕至中度肝損傷患者的起始劑量為常規(guī)劑量的一半(5 mg/d)，并根據(jù)臨床療效及耐受情況進行調(diào)整，劑量調(diào)整過程見表6；對于嚴重肝損傷患者，應嚴格評估其臨床受益與用藥的必要性，如確需服用，應根據(jù)個體情況小劑量起始并嚴密監(jiān)測。

5.4 妊娠期和哺乳期患者

目前尚缺乏妊娠期使用氯巴占的RCT研究。早期的流行病學研究表明妊娠期使用BZD藥物可能與唇腭裂等先天性疾病有關，但證據(jù)級別較低且研究結(jié)果存在矛盾[79]。韓國最新的一項大型全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)[80]，妊娠早期BZD藥物暴露與心臟缺陷及總體出生缺陷風險小幅增加有關，特別是在較高的日劑量下(勞拉西泮日均當量劑量>2.5 mg/d)。目前可獲得的信息不足以確定BZD藥物對母體的潛在益處是否大于其對胎兒的危害[79]。氯巴占可經(jīng)乳汁排泄[81]。上市后的經(jīng)驗表明，服用BZD藥物的患者進行母乳喂養(yǎng)時可導致嬰兒嗜睡和吸吮不良[8]。因此，妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占時，須權(quán)衡治療的必要性與綜合益處，將對胎兒和新生兒造成的影響降至最低。

5.5 老年人

兩項群體藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，相較于年輕男性(18～37歲)，老年男性(60～72歲)口服氯巴占具有較低的清除率，后者約為前者的60%[82-83]。因此，建議老年患者的起始劑量為5 mg/d，緩慢增加劑量至最大劑量的一半；若該劑量耐受時間>21 d，可按體質(zhì)量增加至最大劑量(表6)。

5.6 年齡<2歲兒童

目前，氯巴占在年齡<2歲兒童中的安全性和有效性尚不明確。一項群體藥代動力學研究共納入193例年齡6個月至45歲的LGS患者和健康受試者[84]，結(jié)果表明分別給予年齡16個月患兒1.5 mg/kg和2.0 mg/kg的氯巴占后，其體內(nèi)氯巴占和 N-去甲氯巴濃度均可達有效濃度；在年齡<2歲兒童中，由于該藥副作用(鎮(zhèn)靜)的發(fā)生率可能更高，故當劑量超過1.5 mg/kg時應密切監(jiān)測耐受性。另一項回顧性研究(n=177)[85]表明，在中位年齡為8.2個月的嬰兒痙攣癥患兒中給予中位劑量10.2 mg/d(四分位劑量范圍：7.5～12.5 mg/d)氯巴占的安全性數(shù)據(jù)與年齡≥2歲兒童的氯巴占臨床試驗安全性數(shù)據(jù)無明顯不同。但由于嬰兒時期肝藥酶表達尚不成熟，可能導致年齡<2歲兒童的藥物清除率降低。因此，建議該年齡段兒童謹慎使用氯巴占。

推薦意見7

CYP2C19慢代謝者、老年人及輕中度肝功能不全患者應從小劑量開始服用氯巴占，緩慢增加劑量并降低維持劑量。輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。目前尚缺少該藥在年齡<2歲患兒及重度肝、腎功能不全患者中的安全性數(shù)據(jù)，建議在個體化基礎上經(jīng)多學科討論后確定給藥方案。不建議妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]。(共識度：100%)

6 不良反應、超劑量用藥及中毒處置

目前尚缺乏氯巴占單藥在DS和EMAS患者臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的薈萃分析。一項薈萃分析結(jié)果表明[35]，LGS患者中氯巴占治療引起不良反應的風險低于拉莫三嗪、大麻二酚和非氨酯。兩項長達6年的隨訪研究結(jié)果表明，氯巴占在LGS長期治療中具有良好的安全性，常見不良反應包括上呼吸道感染、嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、流涎和共濟失調(diào)[30,32,86]。在LGS患者的Ⅲ期臨床試驗中，發(fā)生率>5%的不良反應為嗜睡或鎮(zhèn)靜(26%)、困倦(22%)、發(fā)熱(13%)、上呼吸道感染(12%)、嗜睡(10%)、流涎(9%)、攻擊(8%)、易怒(7%)、共濟失調(diào)(5%)與失眠(5%)等[8]。

與其他BZD藥物不同的是，氯巴占可引起罕見、嚴重的皮膚過敏反應。2013年12月，美國FDA對于氯巴占在常規(guī)治療劑量下引起史蒂文約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN)等嚴重皮膚反應發(fā)布黑框警告[87-90]。嚴重皮膚不良反應可發(fā)生在氯巴占治療的任何時間，其中以用藥前8周或再次用藥時風險相對更高。應告知患者密切關注其皮膚癥狀，出現(xiàn)皮疹、水泡、皮膚脫皮、咽喉痛、蕁麻疹或其他可疑過敏性癥狀時應立即就近就醫(yī)，且就醫(yī)前不可自行貿(mào)然停用氯巴占，以免誘發(fā)持續(xù)性癲癇發(fā)作、神經(jīng)過敏和幻覺等嚴重的停藥問題。如證實為氯巴占過敏，應在醫(yī)師指導及監(jiān)護下盡快停藥，如為SJS/TEN等嚴重過敏反應，需在住院監(jiān)護條件下立即停藥，并積極治療SJS/TEN[8]。

6.1 中樞抑制、成癮性和戒斷綜合征

氯巴占作為一種1,5-BZD藥物，有效劑量下最常見的不良反應為中樞抑制，表現(xiàn)為嗜睡或鎮(zhèn)靜(26%)，且具有劑量相關性，一般于治療的第1個月內(nèi)開始出現(xiàn)，隨治療時間延長，中樞抑制作用可能會呈減弱趨勢[8]。應盡量避免氯巴占與其他中樞抑制劑(阿片類藥物)合用，以防止深度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡等事件發(fā)生[8]。若必須同時服用，應使用最低有效劑量，密切監(jiān)測患者呼吸抑制和鎮(zhèn)靜的體征/癥狀，并盡早停止合并用藥。

此外，氯巴占具有成癮性，停藥時易發(fā)生戒斷綜合征，建議使用氯巴占治療前及治療過程中，評估患者的濫用、誤用和成癮情況。停藥或減量時應遵循逐漸減量的原則，如出現(xiàn)戒斷反應，可考慮暫停減量或?qū)┝吭黾又翜p量前的水平，隨后延緩減量速率[8]。

6.2 精神和行為異常

精神和行為異常是ASMs常見不良反應，包括焦慮、煩躁、抑郁、甚至產(chǎn)生自殺意念或行為，一般于治療1周內(nèi)出現(xiàn)并在治療期間持續(xù)存在。多項系統(tǒng)評價表明，不同藥理機制的ASMs均可引起自殺意念或行為，且其發(fā)生率受患者年齡的影響不大[8]。一項納入4085例患者的研究表明[91]，與左乙拉西坦、唑尼沙胺相比，氯巴占可能不增加甚至明顯降低精神和行為異常發(fā)生率(P<0.001)，但該研究的證據(jù)質(zhì)量不高，仍需關注氯巴占治療期間精神和行為異常發(fā)生風險。

6.3 超劑量用藥及中毒處置

回顧性研究表明，與標準劑量比較，在服用超出美國FDA說明書中推薦的氯巴占最大劑量40 mg/d[>1 mg/(kg·d)]時，癲癇發(fā)作控制率及不良反應發(fā)生率均無明顯提高[92-93]。2022年發(fā)表的一項薈萃分析顯示，氯巴占高劑量組[1 mg/(kg·d)]可明顯減少患者癲癇發(fā)作頻率，且與氯巴占低劑量組[0.25 mg/(kg·d)]癲癇發(fā)作頻率降低的程度相當，此外氯巴占高劑量組和低劑量組嚴重不良反應發(fā)生率也無明顯差異[34]，因此，目前尚未發(fā)現(xiàn)超劑量用藥的臨床意義，鑒于超量使用可增加中樞抑制和成癮風險，不推薦超劑量用藥[8]。若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嗜睡、意識混亂、共濟失調(diào)、呼吸抑制或低血壓等過量或中毒癥狀，可采取洗胃和/或使用活性炭、靜脈補液、早期氣道管理和一般支持措施[8]，BZD藥物拮抗劑氟馬西尼的療效不明確，且可能增加癲癇發(fā)作風險和嚴重戒斷癥狀，不建議使用[8,94]。

推薦意見8

氯巴占使用前及使用過程中，應評估患者成癮和中樞鎮(zhèn)靜的風險，尤其在合用中樞抑制類藥物的情況下，必要時從小劑量開始或減量觀察，不建議超劑量用藥。氯巴占立即停藥可誘發(fā)癲癇持續(xù)發(fā)作、神經(jīng)精神異常等戒斷癥狀。如果使用過程中發(fā)生皮膚過敏反應，可能存在出現(xiàn)SJS/TEN的風險，應盡快就近至醫(yī)療機構(gòu)診治，在醫(yī)療機構(gòu)指導/監(jiān)護下立即停藥，并積極對癥治療，同時避免再次使用。若出現(xiàn)過量或中毒癥狀，建議采取常規(guī)支持治療，不建議使用氟馬西尼進行解救[證據(jù)等級：5；推薦強度：D]。(共識度：100%)

7 氯巴占臨時進口定點醫(yī)療機構(gòu)相關管理要求

2022年6月29日，國家衛(wèi)生健康委和國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布了《氯巴占臨時進口工作方案》[17]，要求臨時進口的氯巴占僅在國家批準的定點醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用；定點醫(yī)療機構(gòu)應建立院內(nèi)藥品使用制度，制訂臨床技術規(guī)范、責任風險分擔和免責相關規(guī)定，建立完善的安全防范措施和風險監(jiān)控處置預案；依托《中國罕見病診療服務信息系統(tǒng)》和全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)加強定點醫(yī)療機構(gòu)氯巴占使用的科學化管理等。如明確氯巴占臨床診治用途、患者群體、使用科室、醫(yī)生資質(zhì)和名單；建立醫(yī)務管理、臨床和藥學等多學科團隊，按照第二類精神藥品和臨時進口藥品等相關要求，加強氯巴占院內(nèi)使用管理，記錄和保存氯巴占臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟性、依從性和不良反應等信息數(shù)據(jù)，按年度對臨時進口的氯巴占進行評估，并報告省級衛(wèi)生健康主管部門。用藥前，應告知患者用藥詳情、必要性、臨床獲益與風險以及其他注意事項，并取得其書面知情同意；若不能或不宜向患者陳述，應當向患者的近親屬說明，并取得其書面知情同意。若發(fā)生嚴重不良反應，應及時向醫(yī)療機構(gòu)所在省份的藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康主管部門、國內(nèi)藥品經(jīng)營企業(yè)通報。省級藥品監(jiān)督管理部門與省級衛(wèi)生健康主管部門共同研判臨床用藥風險，必要時采取停止使用等緊急控制措施，并分別報告上級主管部門。相關具體要求參見《氯巴占臨時進口工作方案》[17]。

8 小結(jié)

氯巴占已被美國、法國、日本等多個國家批準用于LGS的添加治療，臨床研究結(jié)果表明，氯巴占作為添加藥物在DS治療中亦有一定療效。此外，盡管國外有關指南和共識建議氯巴占可作為EMAS的一線治療藥物，但研究數(shù)據(jù)多為病例報告，缺乏臨床試驗、系統(tǒng)評價等直接有效的證據(jù)。由于該藥尚未在我國上市，僅通過臨時進口途徑引進，國內(nèi)使用經(jīng)驗有限，因此本共識建議嚴格把控氯巴占的使用人群和用藥指征，優(yōu)先考慮用于兒童患者。本專家共識結(jié)合了氯巴占國外治療癲癇的臨床研究結(jié)果及國內(nèi)相關領域?qū)＜覍W者的實踐經(jīng)驗，以循證醫(yī)學為依據(jù)，對氯巴占在難治性癲癇中的治療地位與治療方案、血藥濃度監(jiān)測、藥物相互作用、特殊人群用藥、不良反應、超劑量用藥及中毒處置等方面進行了總結(jié)，為保證患者合理、安全使用氯巴占提供了推薦意見，為我國臨床醫(yī)生正確認識和合理使用氯巴占提供了學術參考。

聲明：隨著用藥經(jīng)驗的積累及相關臨床研究的開展，本共識必然會表現(xiàn)出其在氯巴占臨床應用中的局限性。為此，專家組將與時俱進，繼續(xù)跟進相關研究證據(jù)，并及時更新。本共識僅供臨床醫(yī)生和醫(yī)療服務機構(gòu)參考，不作為法律依據(jù)及臨床診治準則，實際應用時應結(jié)合具體臨床情況和患者自身狀況。專家組不承擔應用共識產(chǎn)生不良后果的任何法律責任。

作者貢獻：本專家共識由北京協(xié)和醫(yī)院罕見病多學科協(xié)作組和中國罕見病聯(lián)盟共同發(fā)起，張抒揚組織建立了共識組和秘書組，并任命張波全權(quán)負責共識的制訂工作；許婷婷、劉鑫、孫卓、田欣、安鵬姣共同起草了共識初稿，在張抒揚、張波的組織協(xié)調(diào)下聯(lián)合其他專家對共識進行討論、凝練推薦意見；常青、陳孟莉、陳耀龍、封衛(wèi)毅、何艷玲、胡欣、季濤云、姜玉武、李大魁、李林康、李娜、李智平、廖建湘、劉韶、劉鑫、盧強、馬明圣、梅丹、潘慧、秦炯、邱峰、史錄文、宋紅梅、宋燕青、孫咸澤、王曉玲、王藝、吳晶、夏泉、許婷婷、尹飛、澤碧、張波、張丁丁、張抒揚、張文寶、張玉琴、張占杰、鄭佳音、周穎、朱以誠、鄒麗萍共同參與了推薦意見的商討與修訂工作；張抒揚、張波對共識全文進行了最終審校，所有參與者均對共識終稿表示認同。

利益沖突：所有參與本共識制訂的人員均聲明不存在利益沖突

志謝：感謝蘭州大學健康數(shù)據(jù)科學研究院陳耀龍教授團隊對本專家共識提供方法學指導。

專家組(按姓氏首字母排序)：

常青(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)務處)，陳孟莉(中國人民解放軍總醫(yī)院藥品供應保障中心)，陳耀龍(蘭州大學健康數(shù)據(jù)科學研究院)，封衛(wèi)毅(西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部)，何艷玲(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥劑科)，胡欣(北京醫(yī)院藥學部)，季濤云(北京大學第一醫(yī)院兒科)，姜玉武(北京大學第一醫(yī)院兒科)，李大魁(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，李林康(中國罕見病聯(lián)盟)，李娜(《協(xié)和醫(yī)學雜志》編輯部)，李智平(復旦大學附屬兒科醫(yī)院藥劑科)，廖建湘(深圳市兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)科和癲癇診療中心)，劉韶(中南大學湘雅醫(yī)院藥學部)，劉鑫(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，盧強(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科)，馬明圣(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，梅丹(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，潘慧(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，秦炯(北京大學人民醫(yī)院兒科)，邱峰(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部)，史錄文(北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心)，宋紅梅(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，宋燕青(吉林大學第一醫(yī)院藥學部)，孫咸澤(中國藥學會)，王曉玲(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院藥學部)，王藝(復旦大學附屬兒科醫(yī)院)，吳晶(天津大學衛(wèi)生事業(yè)與藥事管理專業(yè))，夏泉(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科)，許婷婷(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，尹飛(中南大學湘雅醫(yī)院兒科)，澤碧(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥學部)，張波(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，張丁丁(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學科學研究中心)，張抒揚(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院疑難重癥及罕見病國家重點實驗室)，張文寶(國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局醫(yī)療管理處)，張玉琴(天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，張占杰(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)務處)，鄭佳音(中國罕見病聯(lián)盟)，周穎(北京大學第一醫(yī)院藥學部)，朱以誠(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科)，鄒麗萍(中國人民解放軍總醫(yī)院兒童醫(yī)學中心)

秘書組：

許婷婷(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，劉鑫(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，孫卓(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所)，田欣(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，安鵬姣(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，屈靜晗(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，尚俊美(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)，于佳鑫(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科)

執(zhí)筆人：許婷婷，劉鑫，孫卓，田欣，安鵬姣