關(guān)注胃腸道黏膜屏障，規(guī)范黏膜保護(hù)劑應(yīng)用
——《胃腸道黏膜保護(hù)臨床專家共識(2021年，福州)》解讀

李景南

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

E-mail：lijn2008@126.com

胃腸道黏膜屏障與保護(hù)是一個古老的話題,但近年來，臨床和基礎(chǔ)研究更集中于攻擊因子導(dǎo)致的免疫異常、腸道微生態(tài)等領(lǐng)域，對于黏膜屏障的防護(hù)機制重視程度不夠。胃腸道黏膜作為機體內(nèi)外環(huán)境的分水嶺，其完整性具有重要屏障作用。黏膜損傷幾乎與所有胃腸道疾病存在密切相關(guān)性，是疾病發(fā)生發(fā)展的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)[1]。臨床上不僅表現(xiàn)為黏膜糜爛、潰瘍，同時也可引起胃腸動力和消化吸收障礙，或腸道微生態(tài)失衡等。因此，在關(guān)注攻擊因子的同時，也應(yīng)更多關(guān)注自身黏膜的屏障功能。此外，近年來針對黏膜功能的研究主要聚焦于胃黏膜方面，隨著膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡的問世，腸道黏膜尤其是小腸黏膜的屏障功能和損傷機制也日益受到關(guān)注。

然而目前,針對黏膜屏障及其保護(hù)的研究非常匱乏。為提高對胃腸道黏膜屏障的認(rèn)識，規(guī)范臨床診治策略和黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸激素與黏膜屏障學(xué)組在國內(nèi)外相關(guān)共識/指南較少的情況下，查閱了大量文獻(xiàn)資料，在消化病學(xué)分會眾多專家教授的共同討論下，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則并參考國內(nèi)外共識制訂方法，撰寫了我國第一部聚焦全胃腸道黏膜保護(hù)的專家共識，于2021年12月發(fā)表于《中華消化雜志》[2]。

《胃腸道黏膜保護(hù)臨床專家共識(2021年，福州)》(下文簡稱“共識”)圍繞胃腸道黏膜屏障與防護(hù)、胃腸道黏膜損傷與相關(guān)疾病、黏膜保護(hù)劑的分類和合理應(yīng)用三大部分展開討論，并以25條陳述意見的形式呈現(xiàn)，為臨床胃腸道黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用作出了權(quán)威指導(dǎo)，對于規(guī)范我國胃腸道黏膜保護(hù)診療具有重要意義。

1 胃腸道黏膜屏障與防護(hù)

此部分內(nèi)容共9條陳述意見，對胃黏膜和腸道黏膜屏障分別進(jìn)行論述，既包含經(jīng)典內(nèi)容，又涵蓋了與臨床相關(guān)的最新研究進(jìn)展。

黏膜屏障是機體抵御病原體侵犯、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一線屏障，胃腸道黏膜屏障從黏膜表面、上皮細(xì)胞至黏膜下毛細(xì)血管、神經(jīng)遞質(zhì)，再到外周神經(jīng)連接的中樞系統(tǒng)，構(gòu)成立體網(wǎng)絡(luò)防護(hù)結(jié)構(gòu)，發(fā)揮其重要的保護(hù)功能。“黏液-碳酸氫鹽-磷脂”屏障構(gòu)成胃黏膜防御的第一道防線，在保護(hù)胃黏膜上皮組織免受酸反滲透，以及防止胃蛋白酶滲透導(dǎo)致的上皮水解中發(fā)揮重要作用。上皮細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接是胃黏膜防御的第二道屏障，上皮細(xì)胞的完整性和磷脂的疏水性是抵御酸性和水溶性有害物質(zhì)的重要因素，細(xì)胞間緊密連接形成的封閉結(jié)構(gòu)能夠阻止酸和蛋白酶的反滲。胃液所含有的胃酸、免疫球蛋白和乳鐵蛋白等成分，能夠減少定植在胃內(nèi)的細(xì)菌。分泌至胃黏膜表面的黏液既可作為潤滑劑，減少食物對胃的機械性損傷，也可有效降低細(xì)菌接近胃上皮細(xì)胞的能力[3]。

共識重點指出，腸道黏膜屏障的保護(hù)特點與胃黏膜不完全相同，黏液和腸上皮細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)是腸道黏膜屏障的主要特點。腸道黏膜不同的細(xì)胞類型在黏膜屏障中發(fā)揮不同的作用。由杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白作為主要成分的黏液層是腸道黏膜屏障的第一道防線，主要發(fā)揮阻隔病原微生物與腸道黏膜直接接觸的作用。小腸與結(jié)腸的黏液層構(gòu)成不同，小腸的黏液層較為緊密，分泌具有抗菌作用的保護(hù)性多肽，且相對無菌；而結(jié)腸具有結(jié)構(gòu)疏松的黏液層，是腸道微生態(tài)賴以生存的重要基礎(chǔ)。腸上皮細(xì)胞及其間的鏈接復(fù)合物在調(diào)節(jié)分子轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮主要作用。M細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成免疫屏障，而腸道黏膜中的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌膽囊收縮素、三葉肽等多種胃腸激素，通過調(diào)控黏膜血流、刺激細(xì)胞修復(fù)等多種機制維持黏膜屏障的完整性[4-5]。

近年來，隨著對腸道微生態(tài)認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群作為生物屏障，不僅能抵御外來微生物的定植，還可分泌黏液因子和相關(guān)代謝產(chǎn)物、激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子、促進(jìn)細(xì)胞間緊密連接和黏膜修復(fù)，參與胃腸道黏膜的生物、化學(xué)、免疫和機械屏障的維護(hù)。同時，作為人體最大的獨特免疫器官，胃腸道黏膜內(nèi)存在大量免疫細(xì)胞，嚴(yán)格調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)，阻止持續(xù)的炎癥狀態(tài)并維持屏障功能[5-6]。同時，共識還闡述了經(jīng)典的“缺血再灌注”對胃腸道黏膜損傷的相關(guān)機制，干細(xì)胞在消化道黏膜上皮細(xì)胞更新與修復(fù)中的作用等前沿內(nèi)容。

眾所周知，不同地域、不同人種的胃腸道黏膜存在較大差異。亞洲人群的酸最大分泌量低于西方人群，在酸相關(guān)的上消化道疾病發(fā)病機制中，黏膜防御和修復(fù)功能受損多為主要病因。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的問世和研發(fā)多源于歐美國家，而黏膜保護(hù)劑多來源于日本，也從另一個方面表明，亞洲人群胃腸道黏膜屏障功能的受損可能在胃部疾病的發(fā)生中發(fā)揮更為重要的作用[7]。

2 胃腸道黏膜損傷與相關(guān)疾病

胃腸道黏膜屏障功能受損的病因包括內(nèi)在和外在多種因素，且黏膜受損幾乎與所有胃腸道疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此部分內(nèi)容共7條陳述意見，聚焦具有代表性的疾病，結(jié)合臨床熱點問題，闡明黏膜損傷的病因及與相關(guān)疾病的關(guān)系。

胃腸道黏膜損傷的病因包括理化、感染、心理、應(yīng)激等多種因素，其中重點指出，消化系統(tǒng)易受情緒因素的影響，長期精神緊張、焦慮或情緒波動可通過上調(diào)糖皮質(zhì)激素相關(guān)信號通路，激活肥大細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子等炎癥因子，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷[8]。2019年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸激素與黏膜屏障學(xué)組在全國38家醫(yī)院針對胃鏡明確存在糜爛的4800例慢性胃炎患者展開調(diào)查顯示，心理因素(包括緊張、焦慮、抑郁等)與飲食因素(包括辛辣、刺激性食物)在病因方面的占比相近，分別為34%和32%，說明胃黏膜損傷并非完全由飲食因素主導(dǎo)，心理因素同樣可導(dǎo)致?lián)p傷發(fā)生[9]。目前認(rèn)為腦-腸互動異常導(dǎo)致的功能性胃腸病，其是否存在心理因素引起的胃腸道黏膜損傷而出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，值得進(jìn)一步深入研究。

隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快和心腦血管、代謝免疫性疾病的發(fā)生率不斷升高，藥物所致黏膜損傷的診治和預(yù)防日益引起關(guān)注。共識明確指出，藥物不僅可引起胃黏膜損傷，還可對小腸，甚至結(jié)腸黏膜造成損傷。部分藥物可對消化道黏膜產(chǎn)生直接損害作用，同時也可通過改變胃腸道血流分布，分泌釋放炎癥因子等多種途徑導(dǎo)致黏膜的進(jìn)一步損傷。研究表明，長期服用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)超過1年的患者中，22%～81%可發(fā)生小腸黏膜損傷[10]。因此，臨床上除關(guān)注胃黏膜外，還應(yīng)關(guān)注藥物相關(guān)全胃腸道黏膜損傷的診斷和防治。

在胃腸道黏膜損傷與相關(guān)疾病發(fā)生方面，共識重點闡述了長期禁食和腸外營養(yǎng)、多器官功能衰竭對腸道黏膜屏障功能的影響，以及黏膜屏障功能受損在急慢性胃炎、幽門螺桿菌感染、炎癥性腸病等疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。同時，胃腸道黏膜損傷可繼發(fā)于自身免疫性疾病、過敏性疾病等多種疾病。另一方面，消化道黏膜屏障的保護(hù)和維持，對于全身性疾病的治療大有裨益。

隨著腫瘤發(fā)病率的逐漸增高，腫瘤治療相關(guān)胃腸道黏膜損傷應(yīng)予以關(guān)注。腫瘤治療相關(guān)黏膜損傷決定其治療方法能否繼續(xù)實施，對患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。放療引起的黏膜損傷，如放射性直腸炎、放射性食管炎等，目前尚無有效的治療方法，其黏膜保護(hù)和修復(fù)應(yīng)該是關(guān)注的重點之一。此外，化療引起的胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐，以及目前廣泛應(yīng)用的免疫靶向治療導(dǎo)致的腹瀉等，均與化療直接或間接導(dǎo)致的胃腸道黏膜損傷有關(guān)[11-12]。目前，這些方面在臨床上尚缺乏普遍關(guān)注。因此，積極預(yù)防和有效治療胃腸道黏膜損傷是腫瘤患者更好地接受治療的保障，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

3 黏膜保護(hù)劑的分類和合理應(yīng)用

既然胃腸道黏膜損傷與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，合理規(guī)范應(yīng)用黏膜保護(hù)劑是臨床面臨的主要問題。此部分內(nèi)容共9條陳述意見，主要闡述黏膜保護(hù)劑的分類及規(guī)范應(yīng)用，為臨床醫(yī)生正確使用黏膜保護(hù)劑提供了參考依據(jù)。

目前，國際上尚未對黏膜保護(hù)劑的概念形成共識，但相關(guān)作用機制和臨床應(yīng)用已較為成熟。根據(jù)黏膜保護(hù)劑的特點和藥代動力學(xué)作用方式，可將其分為外源性和內(nèi)源性。外源性黏膜保護(hù)劑主要包括硫氫鍵類、鋁鎂劑、鉍劑類等，通過促進(jìn)黏液分泌在病變局部形成覆蓋膜，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用。外源性黏膜保護(hù)劑一般不被人體吸收，具有起效快、作用時間短、不宜長期使用的特點。內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑包括柱狀細(xì)胞穩(wěn)定劑、胃腸激素類等，主要通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、增加黏膜保護(hù)因子、增加黏膜血流、抗氧化等機制，作用于黏膜屏障的不同靶點發(fā)揮保護(hù)作用。內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑可被人體吸收，并促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素以及生長因子的合成釋放，進(jìn)而改變黏膜血供以起到保護(hù)和修復(fù)胃腸道黏膜的作用[13]。因此，內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑不僅可對局部黏膜發(fā)揮保護(hù)作用，亦可對小腸、結(jié)腸等消化道黏膜起到全方位保護(hù)作用。

雖然胃腸道黏膜保護(hù)劑種類很多，但現(xiàn)有研究主要集中于胃黏膜的防護(hù)方面。隨著對NSAID所致小腸黏膜損傷的認(rèn)識，黏膜保護(hù)劑在小腸黏膜損傷中的應(yīng)用也成為關(guān)注的熱點問題。目前，僅有替普瑞酮、伊索拉定等少數(shù)內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑的臨床研究表明其對藥物所致的小腸黏膜損傷具有預(yù)防和治療作用[14-15]。以小腸、結(jié)腸等部位的黏膜保護(hù)為靶點的藥物仍有待進(jìn)一步研究開發(fā)，內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑對小腸相關(guān)黏膜損傷的預(yù)防和治療是臨床研究的短板，需引起關(guān)注和重視，也是未來臨床研究的主要方向之一[16]。

我國屬于胃病高發(fā)國家，2019年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸激素與黏膜屏障學(xué)組在全國范圍內(nèi)開展的針對糜爛性胃炎的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，80%以上的患者使用PPI等抑酸劑治療，而黏膜保護(hù)劑的使用僅位居第二位[9]。在臨床療效方面，黏膜保護(hù)劑與PPI相當(dāng)，而在緩解腹脹、噯氣等癥狀方面，黏膜保護(hù)劑的療效優(yōu)于PPI。目前，我國普遍存在PPI等抑酸劑的不合理、過度應(yīng)用[9]?；趤喼奕巳旱难芯勘砻?，很多胃病的發(fā)生與黏膜屏障功能下降有關(guān)[7]。因此，在臨床實踐過程中，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者病因、黏膜損傷部位及嚴(yán)重程度選擇治療藥物，進(jìn)行個體化治療；關(guān)于黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用療程，則需結(jié)合患者黏膜損傷的病因及不同黏膜保護(hù)劑的作用機制決定。

4 小結(jié)

總之，胃腸道疾病的發(fā)生發(fā)展與黏膜屏障受損密切相關(guān)，而胃腸道疾病的最終結(jié)局均為黏膜受損，因此加強黏膜屏障功能的保護(hù)對于疾病的預(yù)防和治療至關(guān)重要。臨床研究在關(guān)注損傷因子的同時，也應(yīng)關(guān)注黏膜屏障的保護(hù)。該共識的發(fā)布對于提高醫(yī)務(wù)人員對胃腸道黏膜保護(hù)的認(rèn)識，明確黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用指征并規(guī)范其臨床應(yīng)用具有重要意義。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注人體最大的黏膜屏障器官，重視黏膜屏障的功能及完整性，全面了解疾病的發(fā)病機制，進(jìn)行規(guī)范診治，為患者提供更好的醫(yī)療服務(wù)。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突