2021年度我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域研究進(jìn)展

陳雯琳，王雅寧，邢 浩，梁庭毓，石易鑫，王 海，楊蕙鈺，劉千舒，李俊霖，郭曉鵬，王 裕，馬文斌

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為(3～6.4)/10萬(wàn)，約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的23.3%，約占惡性腫瘤的78.3%；其中世界衛(wèi)生組織(World Health Organiza-tion，WHO)4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)的年發(fā)病率最高，約為4.03/10 萬(wàn)，占原發(fā)性惡性腦腫瘤的48.6%[1]。膠質(zhì)瘤惡性程度高，綜合治療預(yù)后仍較差，最新研究顯示GBM已超過(guò)胰腺癌和肝癌成為第一難治腫瘤[2]。2002年之前，GBM患者確診后的中位總生存期(median overall survival，mOS)不足1年，5年生存率低于3%；隨著STUPP方案的應(yīng)用，GBM患者的mOS提升至16個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)為6.9個(gè)月[3]；自2016年起，應(yīng)用STUPP方案聯(lián)合腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating field，TTF)，患者的mOS可延長(zhǎng)至20.9個(gè)月[4]。

隨著研究的不斷深化，基于病理分型的深入探討、成像技術(shù)的不斷進(jìn)步、人工智能技術(shù)的調(diào)試優(yōu)化、納米藥物遞送等新技術(shù)的多方向應(yīng)用取得重大突破，腦膠質(zhì)瘤學(xué)科領(lǐng)域也迎來(lái)了長(zhǎng)足的發(fā)展和進(jìn)步。本文闡述2021年度我國(guó)腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域在腫瘤發(fā)生機(jī)制、分子病理分型、臨床綜合診療和新技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化等方面取得的重要成就，并展望未來(lái)學(xué)科發(fā)展方向。

1 新版WHO分類指南的發(fā)布推動(dòng)臨床診療

2021年2月，《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》第五版正式發(fā)布。新版指南肯定了組織學(xué)和免疫組化對(duì)腦膠質(zhì)瘤診斷的意義，強(qiáng)調(diào)并推動(dòng)了分子病理特征在腫瘤分類中的作用，進(jìn)一步規(guī)范了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名和分級(jí)，并強(qiáng)調(diào)了綜合診斷和分層報(bào)告的重要性[5]。

相關(guān)研究方面，吳浩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)基于新版WHO分類指南探索了4級(jí)星形細(xì)胞瘤的常見(jiàn)分子事件，并發(fā)現(xiàn)了G-CIMP高度甲基化和MGMT啟動(dòng)子甲基化是患者OS的獨(dú)立良好預(yù)后因素，而TP53基因突變是獨(dú)立不良預(yù)后因素[6]。吳勁松教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了由切片掃描儀和深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成的神經(jīng)病理診斷平臺(tái)，可有效獨(dú)立地對(duì)膠質(zhì)瘤的5個(gè)主要組織學(xué)亞型進(jìn)行分類，患者級(jí)準(zhǔn)確率為87.5%，成果發(fā)表于NeuroOncol[7]，該系統(tǒng)為膠質(zhì)瘤的綜合神經(jīng)病理診斷工作提供了新的幫助。指南的更新在膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制及臨床診療方面均具有重要意義，其中腫瘤分類的更新可使臨床醫(yī)生更好地了解特定腫瘤患者的預(yù)后和最佳治療方案，還可為推薦更多同質(zhì)化患者群體納入合適臨床試驗(yàn)提供依據(jù)，并進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)新型療法的評(píng)估及臨床應(yīng)用，為目前的臨床診療提供了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)[8]。

2 國(guó)內(nèi)外整合指南的發(fā)布推動(dòng)診療標(biāo)準(zhǔn)化

《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》第五版發(fā)布后，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)及美國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)于2021年12月發(fā)布了首個(gè)《成人彌漫性膠質(zhì)瘤診療指南》[9]，聚焦于成人彌漫性膠質(zhì)瘤，總結(jié)既往治療方案，并指出新分子分型下目前治療方案的意義和局限性。指南制訂專家組通過(guò)評(píng)估59項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)成人彌漫性膠質(zhì)瘤的術(shù)后治療方案給出了16條推薦意見(jiàn)，對(duì)于推動(dòng)指南的臨床實(shí)踐及膠質(zhì)瘤診療標(biāo)準(zhǔn)化具有重要意義。

此外，由北京市神經(jīng)外科研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院江濤教授牽頭、聯(lián)合國(guó)內(nèi)外31家單位的69位專家共同制定的《成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤臨床診療指南》[10]于2021年2月在CancerLett正式發(fā)表。該指南是繼國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科領(lǐng)域第一部英文版臨床實(shí)踐指南——《CGCG成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤臨床診療指南》2016年正式發(fā)布后首次更新再版，對(duì)于推動(dòng)我國(guó)腦膠質(zhì)瘤學(xué)科發(fā)展及提升國(guó)際學(xué)術(shù)影響力具有重要意義。

3 多模態(tài)影像組學(xué)及新型影像探針輔助診療

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有優(yōu)秀的軟組織成像能力，是腦膠質(zhì)瘤診療的常用技術(shù)，近年來(lái)研究者逐漸關(guān)注除T1、T2外的其他序列。程敬亮教授團(tuán)隊(duì)基于多種彌散成像的直方圖分析，對(duì)膠質(zhì)瘤分型最重要的兩種分子標(biāo)志——IDH突變和染色體1p/19q共缺失情況構(gòu)建預(yù)測(cè)模型[11]。李志成教授團(tuán)隊(duì)則將膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)影像特征與RNA測(cè)序結(jié)果進(jìn)行比對(duì)分析，進(jìn)一步探索膠質(zhì)瘤影像組學(xué)機(jī)制[12]。

經(jīng)典的顯像劑面臨使用及合成的局限性，為更好地了解膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性，龔啟勇教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用超順磁性氧化鐵納米粒子結(jié)合吲哚菁綠的方式作為術(shù)前MRI的增強(qiáng)劑和術(shù)中顯像劑，并在術(shù)中借助近紅外技術(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤顯像輔助精準(zhǔn)切除[13]。楊江教授團(tuán)隊(duì)則使用標(biāo)記89Zr的新型近紅外顯像劑進(jìn)行正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography，PET)/近紅外光譜(near-infrared spectrum，NIR)多模態(tài)膠質(zhì)瘤診斷，此種近紅外顯像劑具有更易合成且更加穩(wěn)定的特點(diǎn)[14]。

除多種顯像方法的整合外，診療一體化顯像劑也成為近年研究的熱點(diǎn)。帶有硼元素的18F-FBY氨基酸PET顯像劑既可提示膠質(zhì)瘤中L型氨基酸轉(zhuǎn)移載體的表達(dá)水平，也可作為硼中子捕獲療法的基礎(chǔ)[15]。倪石磊教授團(tuán)隊(duì)將顯像劑與藥物結(jié)合，應(yīng)用順磁性納米顆粒遞送多柔比星-鉑-沒(méi)食子酸，從而在輔助MRI成像的基礎(chǔ)上誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，并通過(guò)氧化還原失衡介導(dǎo)鐵死亡[16]。

結(jié)合上述研究，新顯像劑的研發(fā)和影像組學(xué)輔助手術(shù)治療可能是膠質(zhì)瘤影像學(xué)的未來(lái)研究方向。

4 膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制及相關(guān)研究

抑癌基因及原癌基因通路失調(diào)是膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素，涉及DNA非翻譯區(qū)(untranslated regions，UTR)和非編碼RNA。張弩教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)PTEN基因5’UTR 來(lái)源的微肽MP31可與線粒體內(nèi)乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)競(jìng)爭(zhēng)，打破氧化磷酸化循環(huán)，從而抑制膠質(zhì)瘤在動(dòng)物模型中的發(fā)生及進(jìn)展，該研究進(jìn)一步加深了對(duì)膠質(zhì)瘤乳酸代謝分子機(jī)制的理解[17]。此外，張弩教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA編碼的SMO-193a.a.蛋白可介導(dǎo)膠質(zhì)瘤Hedgehog信號(hào)通路的持續(xù)過(guò)度激活[18]。此兩項(xiàng)研究均為膠質(zhì)瘤靶向治療提供了新靶點(diǎn)。

因臨床上難以發(fā)現(xiàn)早期病變并獲取早期樣本，GBM發(fā)育的生物學(xué)機(jī)制一直是該研究領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。汪源教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)在小鼠腦部移植TP53/NF1/PTEN基因突變的人神經(jīng)干細(xì)胞(human neural stem cells，hNSCs)成功構(gòu)建了高級(jí)別膠質(zhì)瘤模型，并進(jìn)行了多組學(xué)時(shí)間序列分析，研究發(fā)現(xiàn)移植后2個(gè)月是hNSCs癌變的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，且腫瘤進(jìn)程中持續(xù)存在、保持增殖的一群神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞經(jīng)歷數(shù)次命運(yùn)轉(zhuǎn)變，分時(shí)、依序衍生了神經(jīng)元樣和膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞；此外，早期短程靶向成瘤過(guò)程中持續(xù)上調(diào)的活化蛋白-1(activator protein-1，AP-1)可有效抑制膠質(zhì)瘤發(fā)生，顯著延長(zhǎng)小鼠生存期[19]。該研究提示，對(duì)于GBM發(fā)生前期的細(xì)胞存在診療機(jī)會(huì)，而這一潛在的早期診療時(shí)間窗可能是目前GBM臨床治療方案突破的可能方向。

5 手術(shù)方案改善及新型指示劑的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的原則是最大范圍安全切除腫瘤，進(jìn)一步精細(xì)化膠質(zhì)瘤外科手術(shù)治療是神經(jīng)外科醫(yī)生關(guān)注的重中之重。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)及中國(guó)腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組共同制定了《成人丘腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療中國(guó)專家共識(shí)》[20]。同時(shí)，基于手術(shù)患者隊(duì)列建立了成人新診斷丘腦膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)測(cè)模型，并完成了在線預(yù)后評(píng)估工具的建立及應(yīng)用[21]。

膠質(zhì)瘤的切除邊界是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的最大難題。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤分子病理認(rèn)識(shí)的加深，研究人員發(fā)現(xiàn)在特定的分子亞型中廣泛切除腫瘤并不能改善患者預(yù)后。江濤教授團(tuán)隊(duì)基于CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的回顧性研究顯示，年齡>45歲、術(shù)前KPS>80分及IDH突變的星形細(xì)胞瘤患者可從腫瘤全切中獲益，但I(xiàn)DH野生型和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者未從腫瘤全切中得到生存獲益。這一結(jié)論可能改變膠質(zhì)瘤的手術(shù)理念：從“最大范圍的安全切除”至“有效的安全切除”[22]。此外，華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校、法國(guó)居伊·德·肖利亞克醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)國(guó)際多中心研究，對(duì)接受喚醒麻醉手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)中直接電刺激，觀察并記錄患者言語(yǔ)終止現(xiàn)象和命名障礙現(xiàn)象時(shí)的刺激位點(diǎn)，通過(guò)整合上述位點(diǎn)數(shù)據(jù)繪制了全球最大樣本量的術(shù)中電刺激語(yǔ)言皮質(zhì)功能圖譜，確定了人類最小共同語(yǔ)言皮層[23]。這一研究成果對(duì)于進(jìn)一步理解語(yǔ)言的組織和產(chǎn)生意義重大，同時(shí)為臨床神經(jīng)外科手術(shù)提供了語(yǔ)言定位和保護(hù)圖譜。

除影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)外，目前對(duì)術(shù)中熒光劑應(yīng)用的重視程度也逐漸提高。5-氨基酮戊酸作為術(shù)中熒光成像劑相繼在歐洲和美國(guó)獲批，但其在低級(jí)別膠質(zhì)瘤的顯像方面作用有限。因此，開(kāi)發(fā)高選擇性、低毒性、給藥方式簡(jiǎn)單的熒光探針成為未來(lái)可行的研究方向，可通過(guò)靶向腫瘤特異性配體提高選擇性，其中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)成為最有潛力的靶點(diǎn)[24]。

6 替莫唑胺耐藥機(jī)制的探索及治療研究

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作為高級(jí)別膠質(zhì)瘤唯一的一線化療藥物，其治療意義不言而喻。然而，多達(dá)95%的GBM患者接受其治療后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥。盡管針對(duì)TMZ耐藥機(jī)制及解決方法的研究層出不窮，但這一問(wèn)題始終未得到解決。2021年，我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)家在該領(lǐng)域進(jìn)行了諸多探索，取得了令人矚目的成果。

腫瘤干細(xì)胞是造成腫瘤異質(zhì)性的重要因素，其存在也使腫瘤更易出現(xiàn)化療耐藥。在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells，GSCs)對(duì)TMZ耐藥的影響方面，我國(guó)醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入探索。蔣曉帆教授團(tuán)隊(duì)深化了學(xué)界對(duì)GSCs形成的認(rèn)識(shí)[25]，提出了GSCs可能通過(guò)產(chǎn)生包含程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的外泌體影響TMZ耐藥[26]。為更好地實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，馬文斌教授團(tuán)隊(duì)提出了GSCs與TMZ耐藥之間的關(guān)系，并根據(jù)膠質(zhì)瘤患者的細(xì)胞干性高低與TMZ耐藥性，對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行了初步預(yù)測(cè)[27]。

2021年，腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞成分引起耐藥機(jī)制的研究也取得了發(fā)展，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)方向的研究提示，TAMs可能通過(guò)分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-11激活STAT3信號(hào)通路，從而影響TMZ耐藥[28]。蔣傳路教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TAMs向M2的極化可能通過(guò)影響補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，從而誘發(fā)TMZ耐藥[29]。除TAMs相關(guān)研究外，卞修武院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血管周細(xì)胞豐富的GBM患者對(duì)TMZ的反應(yīng)性更差、生存期更短，而敲除GSCs轉(zhuǎn)分化來(lái)的血管周細(xì)胞后，TMZ治療的敏感性增加，腫瘤體積顯著縮小[30]?；谏鲜鲅芯?，調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞組成，有望成為GBM患者新的治療方式。

此外，調(diào)節(jié)MGMT基因表達(dá)量的機(jī)制始終是TMZ耐藥研究的重點(diǎn)，江濤教授團(tuán)隊(duì)與合作單位聯(lián)合發(fā)表的最新研究顯示，MGMT基因融合突變可能對(duì)MGMT基因表達(dá)量產(chǎn)生影響[31]。表觀遺傳修飾在TMZ耐藥機(jī)制中的作用亦是研究熱點(diǎn)之一，包括組蛋白修飾、RNA的m6A修飾與TMZ耐藥的關(guān)系均有我國(guó)學(xué)者發(fā)聲[32-33]。由于膠質(zhì)瘤患者存在大量代謝相關(guān)改變，因此代謝相關(guān)因素被報(bào)道與TMZ治療的敏感性相關(guān)。劉艷輝教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，影響線粒體外膜蛋白MTCH2的表達(dá)可能改變膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ的敏感性[34]，而上調(diào)GIGYF2的表達(dá)水平可抑制膠質(zhì)瘤的遷移并提高TMZ的治療效果[35]。

上述研究的關(guān)注點(diǎn)主要集中于耐藥機(jī)制，雖然針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制進(jìn)行了治療層面的探索，但目前仍停留于臨床前階段，且主要是針對(duì)新型抑制劑開(kāi)展研究。目前大部分針對(duì)逆轉(zhuǎn)TMZ耐藥的策略研究亦停留于臨床前階段，且主要探索新型抑制劑。除新藥篩選外，新型給藥方式的研究在2021年同樣取得了進(jìn)展，主要是基于納米粒子的基因編輯技術(shù)[36]，以及納米粒子聯(lián)合聚焦超聲給藥[37]和納米粒子聯(lián)合光動(dòng)力療法給藥[38]，這些新型給藥方式的探索為T(mén)MZ耐藥的膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)了希望。

7 新靶點(diǎn)探索、新藥研發(fā)及靶向治療研究

目前，膠質(zhì)瘤的治療方案為包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療等在內(nèi)的綜合治療方式，但鮮有治療方式可顯著改善腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。因此，探索新的治療方案意義重大，而探究新的治療靶點(diǎn)及新的靶向治療藥物已成為研究關(guān)注的焦點(diǎn)。

MET基因融合突變可激活MAPK信號(hào)通路，破壞細(xì)胞周期調(diào)控，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。江濤教授帶領(lǐng)的腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診療創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)通過(guò)創(chuàng)建中國(guó)人群腦膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，識(shí)別膠質(zhì)瘤全新治療靶點(diǎn)PTPRZ1-MET融合基因，研發(fā)了單靶點(diǎn)小分子化合物伯瑞替尼。伯瑞替尼在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型中可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在患者層面探索了其在膠質(zhì)瘤靶向治療中的應(yīng)用，研究成果以亮點(diǎn)文章發(fā)表于Cell[39]。同年發(fā)表于LancetOncol的研究發(fā)現(xiàn)，靶向BRAF的達(dá)拉非尼與靶向MEK的曲美替尼的聯(lián)合靶向治療，在攜帶BRAFV600E突變的難治性/復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤以及低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中均具有臨床意義[40]。

抗血管靶向藥物可抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)和血管源性腦水腫。牟永告教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)回顧性研究指出，多靶點(diǎn)抗血管生成劑安羅替尼單獨(dú)應(yīng)用或與TMZ聯(lián)合應(yīng)用均對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者表現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的耐受性[41]。

隨著腦膠質(zhì)瘤分子病理分型的逐步推進(jìn)，新靶點(diǎn)的探索、新型靶向藥物的研發(fā)及臨床試驗(yàn)已成為研究焦點(diǎn)，如抗血管生成靶向藥物貝伐單抗、瑞戈非尼[42]及安羅替尼、作用于MET融合基因的伯瑞替尼及奧納妥珠單抗、作用于BRAFV600E突變的達(dá)拉非尼和維莫非尼等。目前，李文斌教授團(tuán)隊(duì)正開(kāi)展十余項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)瘤新藥的臨床試驗(yàn)，研究藥物包括綠原酸、和厚樸酚脂質(zhì)體、TJ107、靶向PI3K/AKT通路的ACT001及靶向CD95配體的靶向單抗藥物CAN008。上述藥物在機(jī)制方面均已有較為完善的研究，且綠原酸已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人期待。

此外，我國(guó)多家單位的多位專家參與了國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)“全球腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)證臨床創(chuàng)新試驗(yàn)體系”(glioblastoma adaptive global innovative learning environment，GBM AGILE)。GBM AGILE項(xiàng)目通過(guò)多組貝葉斯適應(yīng)性隨機(jī)平臺(tái)試驗(yàn)，在同一臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)多種治療方法的有效性。相較于傳統(tǒng)的單組新藥有效性臨床試驗(yàn)，該研究方法可更高效地進(jìn)行有效性驗(yàn)證，并靈活調(diào)整試驗(yàn)組，增加分配至有效治療組的病例數(shù)量。目前，試驗(yàn)組藥物已納入瑞戈非尼、Paxalisib及VAL-083，期待更多的潛力藥物加入GBM AGILE項(xiàng)目。

在2021年研究的基礎(chǔ)上，未來(lái)的研究方向還包括靶向治療的給藥方案及給藥方式。研究提示，新輔助治療可在一定程度上改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)治療效果，進(jìn)而改善患者預(yù)后。貝伐單抗等抗血管生成藥物可改善腫瘤血液灌注，促進(jìn)腫瘤血管正?；?，故針對(duì)靶向藥物的新輔助治療等給藥方案有望進(jìn)一步加強(qiáng)藥物治療的輸送并改善治療效果。同時(shí)，利用納米材料靶向藥物遞送，可提高靶向藥物至顱內(nèi)的遞送效率，并最小化其不良反應(yīng)，有望成為加強(qiáng)靶向藥物治療效果研究的新方向。

8 多模式新型免疫治療研究

由于GBM高度抑制性的免疫微環(huán)境，目前的免疫治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)均以失敗告終[43]，2021年多項(xiàng)國(guó)際研究通過(guò)應(yīng)用多模式新型免疫治療提高其治療效果。LancetOncol發(fā)表的研究顯示，在高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中應(yīng)用抗腫瘤活性增強(qiáng)的溶瘤腺病毒，并應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞作載體，患者具有良好的耐受性，mPFS為9.1個(gè)月，mOS為18.4個(gè)月，與歷史數(shù)據(jù)相比患者取得生存獲益[44]。嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)細(xì)胞治療方面，NatMed公布的中期結(jié)果顯示，改良的HER2特異性CAR-T治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者中無(wú)劑量限制毒性，并表現(xiàn)出局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活，包括腦脊液中檢測(cè)到高濃度的趣化因子CXCL10和CCL2[45]。

靶向EGFRvⅢ突變的膠質(zhì)瘤疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想，研究表明膠質(zhì)瘤胞內(nèi)段激酶區(qū)域突變極少而胞外段突變集中，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤對(duì)其不敏感。張弩教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的環(huán)狀RNA翻譯產(chǎn)物C-E-Cad可特異性結(jié)合 EGFR CRⅡ區(qū)域并激活 EGFRvⅢ，且在動(dòng)物模型中聯(lián)合應(yīng)用 C-E-Cad 抗體及酪氨酸激酶受體抑制劑可最大程度抑制膠質(zhì)瘤中的EGFR 信號(hào)通路激活[46]。

此外，探索更多免疫靶點(diǎn)及多免疫靶點(diǎn)聯(lián)合治療也是提高免疫治療效果的研究方向。目前，李文斌教授團(tuán)隊(duì)主持TJ107(新型長(zhǎng)效重組人IL-7)在新診斷同步放化療后淋巴細(xì)胞減少的GBM患者中的Ⅱ期多中心臨床研究提示，人IL-7可在腫瘤治療相關(guān)的外周血淋巴細(xì)胞水平降低中發(fā)揮作用。作為同時(shí)結(jié)合EGFRv Ⅲ、PD-L1、CD3、41BB靶點(diǎn)的特異性抗體，GNC-039在臨床前研究中展現(xiàn)出了有效性。

9 膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境形成機(jī)制及影響因素

膠質(zhì)瘤抑制性腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展及治療抵抗的重要原因。TME髓系細(xì)胞中的NHE1作為鈉/氫離子交換泵驅(qū)動(dòng)糖酵解，導(dǎo)致T細(xì)胞抗腫瘤能力減弱；而聯(lián)合應(yīng)用TMZ和NHE1抑制劑可促進(jìn)TME髓系細(xì)胞氧化磷酸化，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫[47]。在TME形成機(jī)制方面，詹仁雅教授/黃紅光教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，四肽膜蛋白EMP3在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中高TAMs和低T細(xì)胞浸潤(rùn)特征的塑造中貢獻(xiàn)明顯[48]。同時(shí)，江濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MET基因可通過(guò)調(diào)控STAT4-PD-L1通路和TAMs浸潤(rùn)促進(jìn)GBM抑制性免疫微環(huán)境的形成和免疫逃逸的發(fā)生[49]。在免疫抑制微環(huán)境調(diào)控方面，研究發(fā)現(xiàn)TME中Treg細(xì)胞的存在可能與抗PD-1治療抵抗相關(guān)，GBM微環(huán)境中Treg細(xì)胞表面高表達(dá)GITR，故進(jìn)一步利用GITR激活型抗體促進(jìn)Treg細(xì)胞向Th1效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可改善小鼠膠質(zhì)瘤免疫治療抵抗，顯著延長(zhǎng)其生存期[50]。

近年來(lái)，單獨(dú)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷(immune checkpoint blockade，ICB)的響應(yīng)率僅為 10%～30%。卞修武院士/田甘教授團(tuán)隊(duì)將具有巨噬細(xì)胞極化能力的Toll樣受體9(Toll-like receptor 9，TLR9)激動(dòng)劑 CpG 通過(guò)金-硫鍵修飾在具有放射增敏作用的納米金表面，獲得TLR 9 納米激動(dòng)劑 CpG@Au[51]。這一方法可有效遞送CpG并極化巨噬細(xì)胞，將具有免疫抑制作用的M2 TAMs“再教育”為具有免疫刺激作用的M1 TAMs，并通過(guò)巨噬細(xì)胞“再教育”介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)提高聯(lián)合治療效果。

目前，尋找能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)免疫治療效果的標(biāo)志物，更加科學(xué)、精準(zhǔn)地開(kāi)展免疫治療及其聯(lián)合治療是未來(lái)數(shù)年腦膠質(zhì)瘤免疫治療研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，有依賴于臨床研究與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究緊密結(jié)合。此外，進(jìn)一步研究腦膠質(zhì)瘤的內(nèi)在免疫逃逸機(jī)制、探索更多免疫靶點(diǎn)也是提高免疫治療效果的研究方向。

10 納米藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤診療

納米藥物遞送系統(tǒng)隨著技術(shù)的發(fā)展不斷更新。一方面，新的修飾方法不斷出現(xiàn)，提高了靶向遞送能力。宋仕永教授團(tuán)隊(duì)將膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜包覆藥物并進(jìn)行多肽修飾制成納米懸浮液，在利用同源靶向的同時(shí)降低了藥物的免疫原性，為納米材料的開(kāi)發(fā)提供了一種新的修飾策略[52]。肖海華教授團(tuán)隊(duì)利用TME的還原性發(fā)明的納米顆粒，在靶向送藥方面展現(xiàn)了巨大潛力[53]。另一方面，納米技術(shù)與免疫學(xué)的結(jié)合為研發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)提供了思路。宋信文教授團(tuán)隊(duì)采用含二硫鍵接頭的β-葡聚糖對(duì)TMZ進(jìn)行修飾，將口服的TMZ借助巨噬細(xì)胞運(yùn)載，從腸道定向運(yùn)送至大腦，并實(shí)現(xiàn)靶向給藥，減少藥物在其他器官的累積[54]。而王亞洲教授團(tuán)隊(duì)則關(guān)注到了中性粒細(xì)胞的炎癥趨化性和良好的血腦屏障穿越能力，進(jìn)一步構(gòu)建了中性粒細(xì)胞-外泌體靶向納米載體，以運(yùn)載化療藥物進(jìn)入大腦并實(shí)現(xiàn)抗膠質(zhì)瘤治療[55]。姜新義教授團(tuán)隊(duì)發(fā)明了術(shù)中腔內(nèi)注射的納米水凝膠，通過(guò)誘導(dǎo)歸巢免疫發(fā)揮免疫激活作用，減少了小鼠術(shù)后膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)[56]。這些納米藥物遞送系統(tǒng)為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了可能性。

目前納米藥物遞送系統(tǒng)仍處于臨床前研究階段，需進(jìn)一步加強(qiáng)靶向與載藥能力研發(fā)。王鶯教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞外囊泡研制的藥物呈遞系統(tǒng)可顯著提高多柔比星的載藥能力[57]。同時(shí)，通過(guò)修飾也可使以往療效有限的藥物重新應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療。顧寧教授/楊芳教授團(tuán)隊(duì)的研究成果顯示，修飾脂質(zhì)體介導(dǎo)的一氧化氮藥物遞送系統(tǒng)具有一定的臨床應(yīng)用前景[58]。

納米藥物遞送系統(tǒng)的精準(zhǔn)性和靶向性將改善膠質(zhì)瘤的治療效果。雖然納米藥物遞送系統(tǒng)在不斷發(fā)展，但潛在的毒理學(xué)問(wèn)題可能限制其臨床應(yīng)用。同時(shí)，在臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用方面，納米藥物遞送系統(tǒng)的質(zhì)量控制問(wèn)題也值得進(jìn)一步關(guān)注和研究。

11 小結(jié)

本文系統(tǒng)闡述了2021年度我國(guó)學(xué)者在腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展，具體包括膠質(zhì)瘤分類及治療指南更新、膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制及相關(guān)研究、膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境及代謝機(jī)制、腫瘤影像學(xué)及成像技術(shù)，以及手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療的臨床綜合診療和新技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化等方面取得的成果，并對(duì)未來(lái)可能的研究方向進(jìn)行展望?；赝?021年，我國(guó)醫(yī)學(xué)和科研工作者在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域開(kāi)展了大量研究工作，也在世界范圍內(nèi)發(fā)出了中國(guó)聲音，相信未來(lái)這些研究成果將成為改善腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后及生活質(zhì)量的有力證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：陳雯琳、王雅寧、邢浩、梁庭毓、石易鑫、王海、楊蕙鈺、劉千舒、李俊霖負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集和論文初稿撰寫(xiě)；陳雯琳、郭曉鵬負(fù)責(zé)論文修訂及整理；王裕、馬文斌負(fù)責(zé)論文構(gòu)思、寫(xiě)作指導(dǎo)及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突