普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療2型糖尿病合并腦梗死患者的效果分析＊

范麗萍 孫強(qiáng) 覃弘宇

2型糖尿?。═2DM）合并腦梗死（CI）患者神經(jīng)功能受損極其嚴(yán)重，有研究表明，該疾病主要因糖脂代謝異常、血管內(nèi)皮受損等加重了血管狹窄程度，而在腦缺血與高血糖的相互作用下可以形成一個惡性循環(huán)[1]。常規(guī)治療+AS治療法（阿司匹林、阿托伐他?。┦乾F(xiàn)階段較常見的治療方案，能產(chǎn)生良好的抗凝血、抗炎及改善血脂異常等作用，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該治療方案對維持脂質(zhì)過氧化作用的時間較短，而脂質(zhì)含量異常也是導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)減慢的常見原因，在王玉梅等[2]研究中表明，T2DM合并CI可能與機(jī)體脂肪因子的異常刺激有關(guān)。普羅布考主要通過降低膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，減輕脂肪因子異常對機(jī)體的刺激[3]。但將該藥物聯(lián)合用于T2DM合并CI對促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)效果并未明確，基于此，本研究將探討普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療T2DM合并CI患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院2020年3月-2021年8月192例T2DM合并CI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）45歲≤年齡＜80歲；（2）符合文獻(xiàn)[4]《內(nèi)科學(xué)》中T2DM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合文獻(xiàn)[5]腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）首次發(fā)??；（5）發(fā)病48 h內(nèi)入院治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肝、腎等內(nèi)臟器官出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙；（2）對本研究藥物出現(xiàn)過敏反應(yīng)；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、免疫性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=96）和觀察組（n=96）。對照組男54例，女42例；年齡51～72歲，平均（60.87±8.33）歲；發(fā)病部位：腦橋18例，小腦14例，腦葉23例，基底節(jié)區(qū)41例。觀察組男45例，女51例；年齡51～72歲，平均（59.96±7.63）歲；發(fā)病部位：腦橋15例，小腦10例，腦葉26例，基底節(jié)區(qū)45例。兩組上述資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。研究經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)治療。常規(guī)進(jìn)行降糖、吸氧、降顱壓、擴(kuò)血管、增強(qiáng)腦代謝、預(yù)防感染、調(diào)節(jié)血脂、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等對癥治療。

對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林、阿托伐他?。ˋS治療法）口服治療。阿司匹林腸溶片（廠家：Bayer AG，國藥準(zhǔn)字H20130339，規(guī)格：100 mg）1 次 /d，100 mg/次；阿托伐他汀鈣片（廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg）1 次 /d，20 mg/次。連續(xù)服藥 1 個月，告知患者用藥期間禁止吸煙、酗酒，保持規(guī)律飲食等。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上增加普羅布考（PAS治療法）治療。普羅布考片（廠家：頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960161，規(guī)格：0.25 g）口服治療，2次/d，250 mg/次，連續(xù)服藥1個月，告知患者用藥期間禁止吸煙、酗酒，保持規(guī)律飲食等。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療效果：治療前及治療1個月后，根據(jù)神經(jīng)功能缺損狀況評價為基本治愈（神經(jīng)功能缺損分值下降≥90%）、顯效（46%≤神經(jīng)功能缺損分值下降＜90%）、有效（18%≤神經(jīng)功能缺損分值下降＜46%）、無效（神經(jīng)功能缺損分值下降＜18%）[6]。總有效率=（基本治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

神經(jīng)功能與斑塊狀況：治療前及治療1個月后，采用神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評價患者神經(jīng)功能，量表總分為0～42分，神經(jīng)功能缺損程度與分值呈現(xiàn)正相關(guān)[7]。采用彩色多普勒超聲診斷儀[廠家：大為醫(yī)療（江蘇）有限公司；型號：DW-CF540]檢測斑塊面積與斑塊數(shù)量；采集所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血液，經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min，采用酶聯(lián)試劑法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。

血糖水平：治療前及治療1個月后，采集所有患者空腹靜脈血，并采用全自動生化分析儀（廠家：北京邁潤醫(yī)療醫(yī)療器械有限公司；型號：BS820M）檢測血液中糖化血紅蛋白（HbA1c）值及空腹血糖（FPG）值，采集患者進(jìn)食2 h后靜脈血液，采用前述同樣的方式檢測餐后 2 h血糖（2 h PG）值水平。

腦血管功能：治療前及治療1個月后，采集所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血液，經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min，采用酶聯(lián)試劑法檢測血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）水平，采用全自動生化分析儀檢測血清中同型半胱氨酸（Hcy）及視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）水平。

不良反應(yīng)：觀察兩組出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、頭暈及無力等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對比

觀察組總有效率為90.63%，高于對照組的79.17%（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組神經(jīng)功能與斑塊狀況對比

治療前，兩組NIHSS評分、斑塊面積、斑塊數(shù)量、MMP-9比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組NIHSS評分低于對照組，斑塊面積及MMP-9小于對照組，斑塊數(shù)量少于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組神經(jīng)功能與斑塊狀況對比（±s）

表2 兩組神經(jīng)功能與斑塊狀況對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 NIHSS（分） 斑塊面積（cm2） 斑塊數(shù)量（個）MMP-9（ng/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=96） 22.75±4.96 8.96±2.50* 20.59±3.71 16.37±2.54* 1.89±0.47 1.56±0.37* 162.61±25.81 65.49±20.11*對照組（n=96） 21.88±4.41 10.25±3.07* 20.55±3.78 17.90±2.27* 1.87±0.51 1.70±0.34* 162.58±25.84 72.44±22.65*t值 1.284 3.192 0.074 4.401 0.283 2.730 0.008 2.248 P值 0.201 0.002 0.941 ＜0.001 0.778 0.007 0.994 0.026

2.3 兩組血糖水平對比

治療前，兩組 HbA1c、FPG、2 h PG 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血糖水平對比（±s）

表3 兩組血糖水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 HbA1c（%）FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=96） 11.25±1.04 8.41±0.91* 8.28±0.22 5.93±0.84* 15.24±4.01 9.12±2.70*對照組（n=96） 11.17±0.91 9.02±0.54* 8.23±0.27 6.31±0.90* 15.22±4.11 10.10±3.04*t值 0.567 5.648 1.407 3.024 0.034 2.362 P值 0.571 ＜0.001 0.161 0.003 0.973 0.019

2.4 兩組腦血管功能對比

治療前，兩組VEGF、Ang-Ⅱ、RBP4、Hcy比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組VEGF水平高于對照組，Ang-Ⅱ、Hcy、RBP4均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腦血管功能對比（±s）

表4 兩組腦血管功能對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 VEGF（ng/L）Ang-Ⅱ（μg/L）RBP4（mg/L）Hcy（μmol/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后觀察組（n=96） 353.11±28.90 451.40±36.88* 96.79±18.47 56.44±17.79*71.22±11.07 49.44±7.70* 35.52±5.26 17.39±4.01*對照組（n=96） 354.17±30.71 419.88±38.09* 96.70±18.79 62.55±17.58*70.96±13.11 52.50±8.91* 35.89±5.83 19.44±3.54*t值 0.246 5.825 0.033 2.394 0.148 2.546 0.462 3.755 P值 0.806 ＜0.001 0.973 0.018 0.882 0.012 0.645 ＜0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)對比

兩組治療中的不良反應(yīng)均耐受，未予特殊處理，其中觀察組發(fā)生發(fā)熱、皮疹各2例，頭暈1例，全身無力3例，發(fā)生率為8.33%（8/96）；對照組發(fā)熱4例，皮疹、頭暈及無力各2例，發(fā)生率為10.42%（10/96），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.245，P=0.620）。

3 討論

T2DM合并CI發(fā)病率已呈逐年上升的趨勢，具有高致殘率及高發(fā)病率等特點(diǎn)，而在多數(shù)研究中已表明，該疾病發(fā)病機(jī)制主要與氧化、過度糖化、過度血小板聚集及內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)[8]。臨床常在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合AS治療法（阿司匹林、阿托伐他?。?，其中阿司匹林具有抗血小板的作用，阿托伐他汀可有效改善血脂水平，但研究發(fā)現(xiàn)，由于此治療方案難以產(chǎn)生長久脂質(zhì)過氧化作用，對改善血糖水平、腦血管功能的效果不夠顯著[9]。普羅布考具有抗氧化、調(diào)血脂等作用，并能產(chǎn)生長效的脂質(zhì)抗氧化功能。因此，若將其聯(lián)合用于T2DM合并CI患者，或許對改善血糖水平、腦血管功能的效果更佳。

本研究顯示，觀察組總有效率為90.63%，高于對照組的79.17%（P＜0.05），觀察組HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于對照組（P＜0.05），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.33%）與對照組（10.42%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療T2DM合并CI可顯著改善血糖水平，提高治療效果，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。分析原因可能是糖尿病的產(chǎn)生是造成腦梗死的獨(dú)立危險因素，且可能存在一定胰島素抵抗作用，而腦梗死發(fā)病最主要的原因?yàn)檠ㄐ纬伞用}粥樣硬化、炎癥損傷與血小板的激活。常規(guī)治療聯(lián)合PAS治療時，能有效增加肝臟中磷酸化水平，改善胰島素抵抗機(jī)制，降低血糖水平，并能抑制機(jī)體低密度脂蛋白的生成及其引起的一系列病變過程，降低血管內(nèi)皮的損傷，提高治療效果。由于該藥物主要通過胃腸吸收，且84%從糞便排出，1%～2%從尿中排出，因此不會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，這與方悅等[10]研究結(jié)果一致。

MMP-9可引起斑塊脫落與破裂，并能破壞血腦屏障；VEGF是體內(nèi)促使血管形成的內(nèi)源性因子，具有促進(jìn)缺血組織再灌注的作用；Ang-Ⅱ?qū)儆谑湛s血管的物質(zhì)之一，具有引起血管痙攣，加重腦缺血、缺氧的作用；Hcy可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；RBP4具有阻礙磷脂肽肌醇激酶活性的作用，與糖尿病、胰島素抵抗等密切相關(guān)。本研究中，觀察組NIHSS評分低于對照組，斑塊面積及MMP-9小于對照組，斑塊數(shù)量少于對照組（P＜0.05）；觀察組VEGF水平高于對照組，Ang-Ⅱ、Hcy、RBP4均低于對照組（P＜0.05），說明普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療T2DM合并CI可顯著改善患者神經(jīng)功能及腦血管功能，降低斑塊數(shù)量及面積。這可能是因?yàn)楫?dāng)動脈粥樣硬化、腦梗死后，腦組織梗死部位可因缺血缺氧而產(chǎn)生大量脂溶性自由基、氧自由基、炎性因子及促炎性因子，從而損傷神經(jīng)功能。普羅布考能產(chǎn)生抗氧化作用，同時具有直接阻礙低密度脂蛋白的生成的功能，抑制機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞向斑塊處的聚集與浸潤，降低基質(zhì)金屬蛋白及組織蛋白酶的降解，阻礙粥樣化進(jìn)程[11]。阿托伐他汀能增加肝細(xì)胞表明低密度脂蛋白的分解與攝取作用。阿司匹林可有效抑制花生四烯酸的代謝作用，同時增加環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制血小板黏附聚集、黏附作用，從而減少血栓形成[12]。而上述三種藥物聯(lián)合使用時，可產(chǎn)生協(xié)同作用，以此改善患者神經(jīng)功能及腦血管功能，減少斑塊數(shù)量及面積。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療T2DM合并CI可顯著改善患者神經(jīng)功能、血糖水平及腦血管功能，減少斑塊數(shù)量及面積，從而提高治療效果，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。